中国新药杂志
size=2>1999年第8卷第9期
size=5>微生物来源的降胆固醇药物研究进展
马美荣 诸葛健
align=left> 摘要 介绍了近年来从微生物中发现的具有降胆固醇活性的药物，其中包括胆固醇合成酶抑制剂和胆固醇酯合成酶抑制剂。
关键词：微生物
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胆固醇 酶抑制剂
高脂血症是一种常见的心血管疾病，系人体脂质代谢失调所致，其与许多疾病尤其是动脉粥样硬化和冠心病有关。血清中胆固醇水平过高是引起动脉粥样硬化和冠心病的主要原因。人体胆固醇来源于食物和体内生化合成，后者占全部胆固醇来源的70%～80%，而其中50%以上在肝脏合成。因此抑制体内过多的胆固醇合成是防治心血管病的一种有效途径。胆固醇合成从乙酰辅酶A开始，大约经过20多个步骤最终合成胆固醇。图1中显示了胆固醇代谢途径、生物合成酶及近年来从微生物中发现的一部分酶抑制剂。
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图1 胆固醇代谢途径和相关靶酶及抑制剂
, 百拇医药
size=4>1 胆固醇合成关键酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的研究
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在胆固醇合成途径中，已经查明羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是控制合成速度的关键酶。因此抑制该酶的活性，就能有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，而达到防治高血脂病的目的。针对HMG-CoA还原酶而设计的定向筛选方法，从真菌中获得了一系列HMG-CoA还原酶抑制剂。产生菌主要有黄青霉、红色红曲霉、土曲霉等［1,2］。目前发现的的HMG-CoA还原酶抑制剂以Compactin类似物为主，约有10余种，详见表1。
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表1 Compactin类化合物的产生菌及其发现年份
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名 称 | 产生菌 | 发现年份 |
ML-236B,A,C | Penicillum citrinum | , 百拇医药 1976 |
compactina | Penicillum brevicompactum | 1976 |
monacolin Kb | Monascus ruber | , http://www.100md.com 1979 |
mevinolin | Aspergillus terreus | 1980 |
dihydrocompactin | Penicillum citrinum | , http://www.100md.com 1981 |
dihydromevinolin | Aspergillus terreus | 1981 |
monacolin J | Monascus ruber | , http://www.100md.com 1985 |
monacolin L | Monascus ruber | 1985 |
dihydromonacolin L | Monascus ruber | , http://www.100md.com 1985 |
monacolin X | Monascus ruber | 1985 |
monacolin M | Monascus ruber | , 百拇医药 198 |
a：又称ML-236B；b：又称Mevinolin，即洛伐他汀。
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近年来，我国在这方面的研究、应用也有相关的报道［3］。1988年，何壁梅等首次从MH-2688的变异株中提取出MH-2688B，后证明为洛伐他汀。韩梅等筛选出产抑制HMG-CoA还原酶的菌种红色红曲霉。王慧颖等通过诱变育种和大量动物试验，筛选到一株红曲No.4，其降血脂和甘油三酯均在20%以上，经热稳定试验，其降血清胆固醇率为42.5%。1993年，张茂良等发明降血脂红曲，首次提出用红曲单方作为治疗高血脂症药。
size=4>2 胆固醇生物合成其他非关键酶抑制剂的研究
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1989年，Greenspan报道从真菌代谢产物中发现了L-660631，其含有3个共轭3键的特殊结构部分，对乙酰辅酶A硫解酶有特异的抑制作用，对细胞的胆固醇生物合成也有特异的抑制活性，对脂肪酸的生成没有影响。
日本北里研究所分离得到了与抗真菌抗生素1233A相同的化合物，发现它有极强的选择性抑制HMG-CoA合成酶的活性。小鼠体内实验也显示在肝脏对胆固醇的生物合成有抑制作用。1990年Kuhnt报道了HMG-CoA合成酶抑制剂dihydroxerulin，但酶水平评价其抑制活性较低。
在以鲨烯合成酶为抑制剂靶酶的筛选研究中，几乎同时从真菌代谢物中发现了squalestatin和zaragozic
acid的类似化合物群［4］，对鲨烯合成酶有非常强的抑制作用。体内实验也有降胆固醇作用，这些物质的结构同鲨烯合成酶反应中间体的结构类似，因而具有特异抑制作用。今后鲨烯合成酶有望发展成为新类型的降胆固醇药物。
我国上海医药工业研究院针对胆固醇生物合成酶系，建立了胆固醇生物合成酶抑制剂的筛选方法，获得了数株具有产生抑制剂能力的菌株［5］。从菌株SIPI-8915得到的抗生素证实与compactin为同一物质。从菌株SIPI-8917筛得的活性物质SIPI-8917-Ⅲ，其结构明显不同于compactin等一类物质的基本结构，而与bisdethiobis(methylthio)gliotoxin相同。从菌株SIPI-8926得到了几种结构不同的胆固醇合成酶抑制剂。SIPI-8926-Ⅱ经光谱分析确定为异黄酮类，与大豆黄酮为同一化合物。SIPI-8926-Ⅲ的结构与N-乙酰酪胺一致，具有调节体内生理活动的作用，但其抑制活性较低，尚待进一步研究其抑制机理。SIPI-8926-Ⅳ对胆固醇合成酶系(体外)有一定的抑制活性，无抗菌活性，其完整的生物活性有待进一步研究。其结构与大豆黄醇B结构一致，属于三萜类化合物。
size=4>3 脂酰辅酶A : 胆固醇脂酰转移酶抑制剂的研究
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脂酰辅酶A :
胆固醇脂酰转移酶(ACAT)是催化胆固醇3位羟基，由长链脂酰CoA将脂酰基导入后，生成胆固醇酯的酶。在生物体内胆固醇代谢过程中起着重要的作用。食物中的胆固醇在肠道的吸收，从肝脏分泌到血中的脂蛋白的主要构成成分胆固醇酯的供给，以及胆固醇酯蓄积引起动脉硬化部位的巨噬细胞和平滑肌细胞泡沫化过程都和ACAT有关，因此，ACAT被认为是降低胆固醇和防治动脉硬化药物的一个好的靶酶。
从20世纪80年代后期，开始从微生物代谢产物中筛选ACAT抑制剂，其研究主要集中在日本。产生菌有青霉、烟曲霉、粘帚霉、镰孢霉等［6～8］。这些抑制剂中以pyripyropenes的活性最强，这是文献报道的微生物由来的活性最强的天然ACAT抑制剂。pyripyropenes是微生物来源的最有希望成为新的防治动脉硬化的药物，其今后的发展令人瞩目。目前发现的ACAT抑制剂详见表2。
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表2 ACAT抑制剂的产生菌及发现年份
名 称 | 产生菌 | 发现年份 |
, 百拇医药 purpactins A，B，C | Penicillium purpurogenum | 1991 |
glisoprenins A，B | Gliocladium sp. | 1992 |
, 百拇医药 beauvericin | Fusarium sp. | 1992 |
acaterin | Pseudomonas sp. | 1992 |
, 百拇医药 helminthosporol | Pseudomonas sp. | 1993 |
AS-183 | Scedosporium sp. | 1993 |
, 百拇医药 pyripyropenes A～R | Aspergillus fumigatus | 1993 |
terependoles A～L | Albophoma yamanashiensis | 1994 |
, http://www.100md.com AS-186a，b，c，d，g | Penicillium aspeosporum | 1994 |
isochromophilonesⅢ～Ⅷ | Penicillium multicolor | 1996 |
, http://www.100md.com epicochlioquinone A | Stachbotrys bisbyi | 1996 |
GERIBP002-A | Aspergillus fumigatus | 1996 |
size=4>4 小结
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冠心病已经成为常见病症，因此，寻找更有效的降血脂药物具有很强的现实意义。HMG-CoA还原酶抑制剂是当今研究的最为活跃、最为成功的降血脂药物，已有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等药物上市。近年来，随着酶抑制剂的应用和分子生物学的研究进展，酶抑制剂筛选开始向胆固醇生物合成的其他非关键酶和ACAT转移，有望开发出新类型的降血脂药物。现在ACAT抑制剂的研究相当活跃，可望不久有新的降血脂药物用于疾病治疗。
作者单位：无锡轻工大学生物工程学院，无锡 214036
参考文献
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