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编号:61376
阵发性睡眠性血红蛋白尿
http://www.100md.com 中国中医药网
     中医病名

    虚劳,黄疸,血淋,赤浊。

    定义及释义

    阵发性睡眠性血红蛋白尿是一种获得性血细胞膜缺陷病。

    病 因

    中医病因

    本病多由素体亏虚,复感湿热外邪;或由脾胃虚损,湿浊内生,郁而化热,湿热相搏,伤及气血,而出现黄疸及气血两虚之证。

    西医病因

    PNH是一种原因不明的克隆性疾病。

    发病机理

    1.红细胞膜异常 血研所应用激光衍射技术对本病RBC的可变性、膜机械脆性作了观察,发现RBC的可变性降低,膜机械脆性明显高于正常RBC,且与溶血度相平行。对RBC膜总脂的测定表明,PNH的RBC膜总脂有不同程度缺失,平均缺失22%,总脂缺失量与溶血度呈良好的正相关。但反映脂膜组分间数量关系的参数Ch/Pl (胆固醇/磷脂)及磷脂组分均无明显改变,表明PNH的RBC膜有区域性块状脱落。
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    2.对补体敏感度增高 溶血的发生需要激活补体。补体的激活途径有两种:①经典途径,此途径需要抗体;②交替途径,此途径首先激活C3。正常及PNH的RBC均可被补体溶解,但正常RBC不能通过交替途径溶血。PNH的RBC由于对补体敏感性增高而通过交替途径溶血。

    3. 红细胞膜蛋白缺乏 PNH红细胞膜上还缺乏几种与补体活化有关的控制蛋白:①DAF(decay一accelarating factor, CD55)C3/C5转化酶衰变加速因子,是一种分子量70KD的糖蛋白,它抑制C3/C5转化酶在细胞膜上的集聚并促进其解体,从而阻断MAC形成过程。②MACIF (membrane attact com- plex inhibition factor,CD59)攻膜复合物抑制因子,分子量18KD,抑制C9结合到C5b-8上从而阻碍攻膜复合物(C5b一9)的形成。③HRF (homologous restriction facor)同种限制因子,又称C8结合蛋白(C8bP),分子量65KD,能和C8结合从而妨碍攻膜复合物(C5b-9)形成。 AchE、DAF、MACIF、HRF都是通过糖化肌醇磷酯(GPl)结合到细胞膜上并伸向细胞外表面的糖蛋白,GPI象锚一样将这些蛋白固定在细胞膜上。膜蛋白的缺乏可能主要是由于GPI不能生成或生成的GPI不能起锚样作用连结这些蛋白。
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    4.PNH的溶血机理PNH病人的红细胞对补体敏感在体外已经充分证实。但病人体内情况复杂,补体究竟如何激活.

    5.造血干细胞疾患 除红细胞外, PNH病人的粒细胞、单核细胞、血小板膜也有缺陷。

    病机探微

    1.素体亏虚,脾胃虚弱,运化失常,湿浊内生,日久化为湿热,或复感湿热外邪,湿热交蒸,伤及营血致血败。湿热败血阻于中焦,“土反侮木”伤及肝胆,肝不能疏泄,湿热败血随胆汁外溢发为黄疸,湿热败血下注膀胱而尿色深重。可见湿热内蕴是本病发病病机之一。

    2.肾藏精、主骨生髓,为先天之本;脾为后天之本,气血生化之源。血为精所化,若肾精不足,髓海空虚无以化血,必致血虚。脾失健运,则气血生化乏源;故脾肾两虚终至精气血俱虚。可见面色无华,四肢无力,腰酸腿软,便溏,夜尿频数,食纳不佳,畏冷等证。因此脾肾两虚在虚劳的发病中占重要地位。
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    3. 气为血帅,气虚则运血无力,血行迟涩而瘀滞。瘀血阻络,经脉不通,不通则痛,因之可见肢体疼痛。故气虚血瘀亦为本病发病病机之一。

    病理生理学

    PNH的病理改变主要由于溶血引起的高游离血红蛋白造成。大量血红蛋白经肾脏排出,肾小管上皮内可见大量含铁血黄素沉着。由于高游离血红蛋白和其它促凝物质释放,多数病例尸检有血栓形成,血栓常见于肝门静脉、脾静脉、骼总静脉、骼静脉,腘静脉等。由于骨髓造血代偿性增生,骨髓容量呈“远心性”扩大。

    诊 断

    中医诊断

    辨 证:

    ①气血两虚型:

    证候:面色晄白或萎黄,气短乏力,头晕心悸,神疲懒言,或巩膜轻度黄染,唇淡,舌体胖,舌质淡,苔白,脉细。
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    证候分析:气为血帅,气虚则运血无力,血为气母,血虚则气化无源。故有面色晄白或萎黄,气短乏力,头晕心悸,神疲懒言。病位在气血,其性属虚。面色晄白或萎黄,气短乏力是本证辨证要点。

    ②脾肾两虚型:

    证候:面色无华,四肢无力,腰酸腿软,便溏,夜尿频数,食纳不佳,畏冷,舌体胖,舌质淡,舌苔白,脉沉细。

    证候分析:肾藏精、主骨生髓,为先天之本;脾为后天之本,气血生化之源。血为精所化,若肾精不足,髓海空虚无以化血,必致血虚。脾失健运,则气血生化乏源;故脾肾两虚终至精气血俱虚。可见面色无华,四肢无力,腰酸腿软,便溏,夜尿频数,食纳不佳,畏冷等证。病位在脾肾,其性属虚。四肢无力,腰酸腿软,便溏,畏冷是本证辨证要点。

    ③湿热内蕴型

    证候:巩膜及皮肤黄染,尿呈茶色或酱油色,便干,倦怠乏力,食少恶心,或有发热,舌质淡,舌苔黄腻,脉滑数。
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    证候分析:素体亏虚,脾胃虚弱,运化失常,湿浊内生,日久化为湿热,或复感湿热外邪,湿热交蒸,伤及营血致血败。湿热败血阻于中焦,“土反侮木”伤及肝胆,肝不能疏泄,湿热败血随胆汁外溢发为黄疸,湿热败血下注膀胱而尿色深重。病位在脾胃,其性属实。巩膜及皮肤黄染,倦怠乏力,食少恶心,或有发热是本证辨证要点。

    辨证要点:本病是虚中夹实(湿热)之证,辨证时要注意标本缓急、虚实之转化。气血、脾肾两虚是本,间以湿热、血瘀等证,如目黄、尿赤、面色晦暗等。一般气血两虚型、脾肾两虚型多见于不发作组病人,有典型血红蛋白尿时多为湿热内蕴型,但证型间常可互相重叠和转化;辨证组方时须区别正虚与邪实之主次,把握邪正盛衰之转化。

    西医诊断

    诊断标准:

    西医分型 临床上常依据血红蛋白尿情况将PNH病人分为两型三组:
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    ①频发组:有典型血红蛋白尿发作,发作间隔<2个月,PNHⅢ型红细胞>50%。

    ②偶发组:有典型血红蛋白尿发作,发作间隔>2个月,PNHⅢ型红细胞<20%~50%,主要是PNHⅡ型红细胞。以上两组为有典型血红蛋白尿发作型。

    ③不发作组:长期无典型血红蛋白尿发作;此组为无典型血红蛋白尿发作型。

    (一)诊断标准

    1. 临床表现符合PNH。

    2.实验检查 Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、微量补体溶血敏感试验、Rous试验。

    符合下述任何一种即可诊断:1. 两项以上阳性;2.一项阳性,但须①两次以上阳性,或一次阳性,但即时重复,操作正规,有阴性对照,结果可靠。②有溶血的其它直接或间接证据,或有肯定的血红蛋白尿发作。③能除外其它溶血,特别是血红蛋白S病(Hbs)、温抗体型自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)缺乏、冷性血红蛋白尿等。
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    (二)分型(分期)分级标准

    鉴于PNH的临床表现、血液学改变和病情轻重的多样性,为了病例之间的比较、病情演变和疗效的判断,诊断PNH后按以下方式记录病情:

    1. PNH一血红蛋白尿(频发、偶发、不发),骨髓(增生极度活跃、明显活跃、活跃、多部位或一部位增生低下),(轻、中、重、极重度)贫血型。

    2.贫血分级:Hb≤30g/L为极重度,Hb31~60g/L为重度, Hb60~90g/L为中度,Hb≥90g/L为轻度。

    3.血红蛋白尿分级:≤2月发作一次为频发,>2月发作一次为偶发,观察两年无发作为不发。

    4.骨髓增生程度除按有核细胞划分四级外,尚需注意粒/红比例。低下者需注明单部位抑或多部位。
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    诊 断:①典型病例有贫血、血红蛋白尿、黄疸;②热溶血试验、糖水溶血试验、酸溶血试验(Ham test) (或蛇毒因子溶血试验、微量补体溶血敏感试验)阳性③骨髓增生程度为活跃以上,红系代偿性增生,巨核细胞不少(不发作组骨髓增生多低下,类似于再生障碍性贫血骨髓象)。

    症 状:有头晕、乏力、心悸、气短、耳鸣、眼花等,活动或劳累后加重。 症状由贫血和血红蛋白尿引起。

    体 征:

    1.血红蛋白尿表现多不同,尿色呈酱油或葡萄酒色,一天中可持续或仅一、两次尿色重;

    有的仅晨起尿呈茶红或茶黄色;有的尿始终呈淡黄色,但尿潜血阳性。由于尿中含有大量血

    红蛋白,可有排尿不适感,包括尿道刺痛、尿不净感、膀胱区刺痛等。
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    2. 溶血阵发性加重时,可伴有腰背和四肢关节酸痛,以及恶心、呕吐等。

    3.有血栓形成或栓塞者局部可有疼痛。

    4.有贫血体征,皮肤苍白或苍黄,贫血久者可有心界扩大、心前区收缩期杂音。

    5.巩膜和皮肤黄染,病程长者可有皮肤色素沉着。

    6.半数病人有肝大,1/4病人有脾大。

    7.有血栓形成或栓塞者可出现相应体征,如偏瘫、阻塞静脉远端肢体肿胀,浅静脉血栓

    常可扪及。

    实验室诊断:1.骨髓象 大多数骨髓增生程度为活跃以上,红系代偿性增生,巨核细胞不少;不发作组骨髓增生多低下,类似于再生障碍性贫血骨髓象;部分病例可伴有轻度病态造血。 2.热溶血试验 红细胞在自身血清(含补体)中37℃孵育后,由于葡萄糖分解产酸使血清酸化,如红细胞对补体敏感,则在酸性环境中发生溶血,热溶血试验阳性。除PNH外某些其他溶血性贫血亦可阳性。
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    3.糖水溶血试验 多糖类,包括双糖和多糖,如蔗糖、菊糖等,可增加红细胞对补体的敏感性,从而使有缺陷的红细胞溶血。本试验敏感性较高,但特异性差。

    4.酸溶血试验(Ham test)补体于微酸性环境中可通过交替途径被激活, PNH红细胞因对补体敏感而发生溶血。本试验特异性高,但敏感性较差。

    5.蛇毒因子溶血试验 蛇毒因子可激活补体而使PNH红细胞溶血。本试验为目前PNH的特异性诊断试验。

    6.微量补体溶血敏感试验本试验可测定PNH红细胞对补体的敏感度,并可根据红细胞对补体的敏感度将PNH红细胞分群:即PNHⅠ、Ⅱ、Ⅲ型红细胞。亦为目前PNH的特异

    性诊断试验。

    7.血细胞膜CD16、CD55、CD59测定 用流式细胞仪可测定红细胞、粒细胞和单核细胞的CD16、CD55、CD59,PNH病人较正常人明显减低。
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    有血红蛋白尿者,血清间接胆红素增高,血浆游离血红蛋白增加,血浆纤维结合蛋白减少,血浆调一抗胰蛋白酶减低。

    1.尿 有血红蛋白尿发作者,尿呈酱油色、浓茶色、葡萄酒色,尿血红蛋白阳性,尿含铁血黄素阳性。尿胆原增加。

    2.尿含铁血黄素试验(Rous试验)游离血红蛋白通过肾脏时部分可被重吸收,在肾小管上皮细胞内被分解为叶啉、铁和球蛋白,铁超出上皮细胞输送能力时即存于该细胞内转变为含铁血黄素,当肾小管上皮细胞脱落时随尿排出,成为含铁血黄素尿。本试验阳性仅表示有慢性溶血。

    鉴别诊断

    本病有典型血红蛋白尿发作者诊断不难。但要与阵发性寒冷性血红蛋白尿

    及行军性血红蛋白尿鉴别。对不发作组全血细胞减少、骨髓增生低下者注意与再生障碍性贫血鉴别。对有病态造血者与骨髓增生异常综合征(MDS)鉴别。
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    预 后

    本病是一种慢性病,发病20~30年后存活率仍>50%,有10%左右病人可获痊愈。死亡的主要原因是感染、贫血性心脏病、颅内出血。因此应加强对症和支持治疗,减少并发症死亡率,以期达到长期存活。

    并发症

    国内本病常见并发症为感染、贫血性心脏病、胆结石、慢性胆囊炎,少见并发症为溶血危象、血栓及栓塞,个别病人可并发DIC;欧美以血桂及栓塞、感染及骨髓功能衰竭常见。

    治 疗

    中医治疗

    治法与方药:

    ①气血两虚型: 治法:益气养血。

    方剂:八珍汤或补中益气汤加减。
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    黄芪20g、党参10g、白术10g、当归10g、熟地10g、茯苓10g、甘草10g。

    湿热未清,加茵陈10g、泽泻10g。

    方解:方中黄芪补气升血,配合党参、白术、茯苓、甘草益气健脾;熟地滋阴补血,当归补血活血;加菌陈清利湿热。

    ②脾肾两虚型:

    治法:补肾健脾。

    方剂:十四味建中汤加减。

    黄芪20g、党参10g、白术10g、当归10g、熟地10g、茯苓10g、甘草10g、白芍10g、附子10g、补骨脂10g、肉苁蓉10g。

    偏阴虚者,加何首乌10g、女贞子10g、玄参10g;偏阳虚者,加仙灵脾10g;黄疸未净者,加茵陈10g、泽泻10g。有血瘀者加赤芍10g、川芎、桃仁各10g、红花10g。
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    方解:本方基本为十全大补汤基础加补肾药物补骨脂、肉苁蓉等组成,四君子汤补中益气。健脾和胃,四物汤活血补血,补骨脂、肉苁蓉等补肾助阳温脾。

    ③湿热内蕴型

    治法:清利湿热为主,佐以益气养血。

    方剂:茵陈五苓散加减。

    茵陈20g、茯苓10g、猪苓10g、白术10g、泽泻10g、木通10g、栀子10g、夏枯草10g、桂枝10g、甘草10g。

    有气血两虚者,加党参15g、黄芪30g、当归10g、白芍10g。

    方解:方中二苓、泽泻、白术健脾利水,桂枝内通阳气,使气化宣行,小便通畅;加茵陈、栀子、夏枯草苦寒泻热,能使湿热之邪从下而解。
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    中药:

    “防溶灵”(民间验方):杨梅科植物杨梅的根皮提取物,每服0.5 ~1.5g,一日3~4次。

    西医治疗

    1.雄激素 雄激素可促进红细胞生成,对骨髓增生低下的PNH病人应用雄激素可减少输血,提高血红蛋白。国内一般应用大力补、康力隆或丙酸睾丸酮;大力补15~20mg/日口服,或康力隆6~12mg/日口服,或丙酸睾丸酮50~100mg/日,肌肉注射。应用中注意肝功能损害的副作用。

    2.输血 由于输全血同时输入血浆中ABO凝集素及补体等,以及病人多次接受HLA不同型血所产生的抗白细胞及抗血小板抗体,常易发生输血反应,甚至诱发血红蛋白尿。因此对PNH病人应输给洗涤红细胞。

    3.抗胸腺球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)已有少数病人应用获良效的报道。
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    4.6%右旋糖酐500~1000ml静脉点滴 部分病人有效。

    5.肾上腺皮质激素 少部分病人有效,强的松20~40mg/日。

    6.小剂量化疗 已有少部分病人应用,可减轻血红蛋白尿发作、血象进步的报道。

    7.铁剂 PNH病人由于大量血红蛋白随尿丢失,久之可缺铁,加重贫血。明确缺铁后应加用铁剂,临床上常观察到用铁剂后溶血加重,这与应用铁剂后生成更多的有缺陷的补体敏感红细胞有关,因此宜用小剂量口服铁剂。

    其他治疗

    对症治疗主要针对贫血及减少溶血发生,促进正常造血组织的功能,预防感染和其它并发症,提高生存质量。中医药治疗常可改善症状,减少溶血发生;应根据病人西医不同型期及中医证型安排合理治疗方案。
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    1.无血红蛋白尿发作,骨髓增生低下、有中重度血细胞减少的PNH病人:治疗原则应促进正常造血组织的功能。

    (1)雄激素:国内一般应用大力补、康力隆或丙酸睾丸酮;大力补15~20mg/日口服,或康力隆6~12mg/日口服,或丙酸睾丸酮50~100mg/日肌肉注射。应用中注意肝功能损害的副作用。

    (2)输血:对血色素低于50g/L的PNH病人应输给洗涤红细胞。

    (3)抗胸腺球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG):少数病人应用可获良效。

    (4)健脾补肾中药:黄芪、党参、白术、当归、熟地、茯苓、补骨脂、肉苁蓉、菟丝子、女贞子、首乌等随证加减。

    2.有典型血红蛋白尿发作,骨髓增生活跃。血红蛋白尿发作频繁的PNH病人:治疗原则应积极控制溶血发作:

    (1)6%右旋糖酐500~1000ml静脉点滴。

    (2)肾上腺皮质激素:强的松20~40mg/日。

    (3)小剂量化疗:少部分病人应用可减轻血红蛋白尿发作、血象进步。

    (4)铁剂,小剂量口服铁剂。

    (5)清利湿热中药有茵陈、茯苓、猪苓、白术、泽泻、木通、栀子、夏枯草、桂枝、甘草等,可随证加减。

    3.对溶血间歇期及不符合以上两种情况病人则以中医药综合治疗为主,中医辨证施治。, 百拇医药


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