类风湿关节炎
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疾病概述： 类风湿关节炎(rheumatoidarth小is)是主要表现为周围对称性的多关节慢性炎症性的疾病，可伴有关节外的系统性损害。其病理为关节的滑膜炎，当累及软骨和骨质时出现关节畸形。70%患者血清中出现类风湿因子。是一种自身免疫性病。 本病在我国人口的患病率为0.34%一0.32%，低于欧美国家白人的1%一2%。本病是造成我国人群丧失劳动力与致残的主要病因之一。 病因病理：[病因] 病因尚不明。可能与下述因素有关。 一、感染因子 如支原体、分支杆菌、肠道细菌、EB病毒、HTLV—I和其他逆转录病毒都曾被怀疑为引起本病的病原体，但均未找到确证。 二、易感性 本病的易感性是与遗传基础即Ⅱ类HLA有关。国内外的资料都显示具有HLA—DR4分子者发生类风湿关节炎的相对危险性是正常人群的3～4倍，提示DR4分子是本病易感的基础。这基础来源于DR4的B链的第三高变区第70一74位点的氨基酸序歼。除DR4的某些亚型(HLAβ1*0401、HLAβ1*0404、HLAβ1*0405、HLAβ1*0408有这段氨基酸序列外，DR1和DR6的某些亚型也有。这段氨基酸序列被称为共同表位(sharedepitope)并是类风湿关节炎易感性的遗传基础。[发病机制] 类风湿关节炎的发生及延绵不愈是病原体和遗传基因相互作用的结果。有以下假设可说明两者间的相互作用：①HLA可以作为某些病原体的受体；②病原体的抗原片段与HLA分子的氨基酸进行结合；③分子模拟作用，即与疾病相关的HLA分子和病原体具有相似结构的基因片段，如HLA—DR4某些亚型与它B病毒壳抗原间则有一段相同的氨基酸，使抗体对病原体的反应转为对其自身抗原的免疫反应。 当抗原进入人体后首先被巨噬细胞或巨噬样细胞所吞噬，经消化、浓缩后与其细胞膜的HLA——DR分子结合成复合物，若此复合物被其T细胞的受体所识别，则该T辅助淋巴细胞被活化，引起一系列的免疫反应，包括激活B淋巴细胞，使其分化为浆细胞，分泌大量免疫球蛋白，其中有类风湿因子(rheumatoidfactor)。 类风湿因子是免疫球蛋白IgGFc端的抗体，它与自身的IgG相结合，故又是一个自身抗体。类风湿因子和IgG形成的免疫复合物是造成关节局部和关节外病变的重要因素 细胞因子是细胞间相互作用的重要介质。它们由不同的但活化了的细胞所分泌，如被抗原—HLA复合物活化了的巨噬细胞能分泌IL—1、IL—61、TNF等，它们起了活化T淋巴细胞的辅助因子。活化了的淋巴细胞则分泌IL—2、IL—3、IL—4、γ干扰素等，γ干扰素又转而促进巨噬细胞的HLA—DR分子的表达，IL—2促使T淋巴细胞本身的增殖及巨噬细胞的活化。细胞因子一方面使巨噬细胞、淋巴细胞在疾病过程中持续被活化，造成类风湿关节炎慢性过程；另一方面它是许多临床表现的因素。如IL—1等促使花生四烯酸的代谢造成滑膜炎症，它也激活胶原酶和破骨细胞，致使关节软骨和骨破坏，促使肝合成急性期蛋白以致血沉、C反应蛋白升高。[病理] 类风湿关节炎的基本病理改变是滑膜炎。在急性期滑膜表现为渗出性和细胞浸润性，滑膜下层有小血管扩张，内皮细胞肿胀，细胞间隙的增大，间质有水肿和中性粒细胞浸润。当病变进入慢性时期，滑膜变得肥厚，形成许多绒毛样突起，突向关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质。这种绒毛在显微镜下呈现其滑膜细胞层由原来的1～3层增生到5～10层或更多，其中大部分为具有免疫活性的A型滑膜细胞，有巨噬细胞样功能。滑膜下层有大量淋巴细胞，呈弥散状分布或聚集成结节状，如同淋巴滤泡。其中大部分为CD4(十)T淋巴细胞，其次为B淋巴细胞和浆细胞。另外尚出现新生血管和大量被激活的纤维母样细胞以及随后形成的纤维组织。 绒毛具有很大的破坏性，它又名血管翳，是造成关节破坏、关节畸形、功能障碍的病理基础。 血管炎可发生在类风湿关节炎患者关节外的任何组织。它累及中、小动脉和(或)静脉，管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着，内膜有增生导致血管腔的狭窄或堵塞。类风湿结节是血管炎的一种表现，常见于关节伸侧受压部位的皮下组织，但也见于肺。结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，排列成环状，外被以肉芽组织。肉芽组织间含有大量的淋巴细胞和浆细胞。 临床表现：[临床表现] 本病发病年龄自20岁至60岁，以45岁左右为最常见。女性患者约2～3倍于男性。 大部分患者起病缓，在出现明显关节症状前有一段乏力、全身不适、发热、纳差等 一、关节表现 (一)晨僵 病变的关节在静止不动后出现较长时间(半至数小时)的僵硬，如胶粘着样的感觉。出现在95%以上的类风湿关节炎患者。晨僵持续时间和关节炎症的程度成正比，它常被作为观察本病活动性的指标之一。其他病因的关节炎也可出现晨僵，但不如本病明显。 (二)痛与压痛 关节痛往往是最早的关节症状，最常出现的部位为腕、掌指关节、近端指关节，其次是足趾、膝、踝、肘、筋等关节。多呈对称性、持续性但时轻时重。疼痛的关节往往伴有压痛。 (三)关节肿 多因关节腔内积液或关节周围软组织炎症引起。病程较长者可因滑膜慢性炎症后的肥厚而引起肿胀。凡受累的关节均可肿，常见的部位为腕、掌指、近指、膝关节，亦多对称性。 (四)关节畸形 多见于较晚期患者。因滑膜炎的绒毛破坏了软骨和软骨下的骨质造成关节纤维性或骨性强直的畸形，又因关节周围的肌腰、韧带受损使关节不能保持在正常位置，出现手指关节的半脱位如尺侧偏斜、天鹅颈样畸形等。关节周围肌肉的萎缩、痉挛则使畸形更为加重。 (五)关节功能障碍 关节痛肿和畸形造成了关节的活动障碍。美国风湿病学院将因本病而影响了生活能力的程度分为四级。 I级 能照常进行日常生活和各项工作。 Ⅱ级 可进行一般的日常生活和某种职业工作，但对参与其他项目的活动受限。 Ⅲ级 可进行一般的日常生活，但对参与某种职业工作或其他项活动受限。 IV级 日常生活的自理和参与工作的能力均受限。总之，本病的关节炎有以下特点：它是一个主要累及小关节尤其是手关节的对称性多关节炎。病情多呈慢性且反复发作，如不给予恰当治疗则逐渐加重。加重的程度和速度在个体间差异甚大。 二、关节外表现 (一)类风湿结节 是本病较特异的皮肤表现，出现在20%一30%患者，多位于关节隆突部及受压部位的皮下，如前臂伸面、肘鹰嘴突附近、枕、跟腱等处。其大小不一，结节直径由数毫米至数厘米、质硬、无压痛、对称性分布。它的存在表示本病的活动。 (二)类风湿血管炎 可出现在患者的任一系统。查体能观察到的有指甲下或指端出现的小血管炎，少数引起局部组织的缺血性坏死。在眼造成巩膜炎，严重者因巩膜软化而影响视力。 (三)肺 1.肺间质性变 是最常见的肺病变，见放约20%患者。虽有肺功能异常但临床常无症状，有时通过肺X线检查方能发现。只有少数发展为慢性纤维性肺泡炎。 2.结节样改变 肺内出现单个或多个结节，为肺内的类风湿结节的表现。结节有时可液化，咳出后形成空洞。 3.胸膜炎 见于约10%患者。为单侧或双侧性的少量胸水，偶为大量胸水。胸水呈渗出性，糖含量很低。 (四)心包炎 是最常见心脏受累的表现。通过超声心动图检查约30%出现小量心包积液，多不引起临床症状。 (五)胃肠道 患者可有上腹不适、胃痛、恶心、纳差、甚至黑便，但均与服用抗风湿药物所致。很少由类风湿关节炎本身引起。 (六)肾 本病的血管炎很少累及肾。若出现尿的异常则应考虑因抗风湿药物引起的肾损害。也可因长期的类风湿关节炎而并发淀粉样变。(七)神经系统 1.脊髓受压 都由颈椎骨突关节的类风湿病变而引起。表现为渐起的双手感觉异常和力量的减弱，腱反射多亢进，病理反射阶性。 2.周围神经因滑膜炎而受压，如正中神经在腕关节处受压而出现腕管综合征。多发性单神经炎则因小血管炎的缺血性病变所造成。 (八)血液系统 本病出现低血红蛋白小细胞性贫血。贫血因病本身所致或因服用非甾体抗炎药而造成胃肠道长期少量失血所致。Felty综合征是指类风湿关节炎者伴有脾大相中性粒细胞减少，有的甚至同时有贫血和血小板减少。 (九)干燥综合征 约30%一40%本病患者出现此综合征。口干、眼干的症状多不明显，必需通过各项检测方证实有干燥性角结膜炎和口干燥征。 检 查： 一、血象 有轻至中度贫血。活动期患者血小板增高。白细胞及分类多正常。 二、血沉 是一个观察滑膜炎症的活动性和严重性的指标。本身无特异性。 三、C反应蛋白 是炎症过程中出现的急性期蛋白。它的增高说明本病的活动性。 四、类风湿因子(RF) 是一种自身抗体，可分为IgM型RF、IgG型RF、IgA型RF。在常规[临床工作中以乳胶凝集法所测得的为IgM型RF，它见于约70%的患者血清，其滴度与本病的活动性和严重性成比例。但RF也出现在系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征、系统性硬化、亚急性细菌性心内膜炎、慢性肺结核、高球蛋白血症等其他疾病，甚至在5%的正常人也可出现低滴度的RF。因此RF阳性者必须结合临床表现，方得诊断本病。 五、免疫复合物和补体 70%患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF(十)患者。在急性期和活动期，患者血清补体均有升高，只有在少数合并有血管炎者出现低补体血症。 六、关节滑液 正常人的关节腔内的滑液不超过3.5ml。在关节有炎症时滑液就增多，滑液中的白细胞明显增多，达2000一75000/mm^2且中性粗细胞占优势。其粘度差。含糖量低(低于血糖)。 七、关节X线检查 本项检查对本病的诊断、对关节病变的分期、监察病情的演变均殊重要。以手指及腕关节的X线摄片最有价值。X线片中可以见到关节周软组织的肿胀阴影，关节端的骨质疏松(Ⅰ期)；关节间隙因软骨的破坏尚变得狭窄(Ⅱ期)；关节面出现凿样破坏性改变(Ⅲ期)；晚期则出现关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直。 八、类风湿结节的活检 其典型的病理改变有助于本病的诊断。 诊断和鉴别诊断： 为使类风湿关节炎的诊断标准得以一致，美国风湿病学院于1958年制定了本病的分类标准，并于1987年进行修正。现将1987年分类标准简述如下：①晨僵持续至少1小时(每天)，病程至少6周；②有三个或三个以上的关节肿，至少6 周；③腕、掌指、近指关节肿至少6周；④对称性关节肿至少6周；⑤有皮下结节；⑥手X线摄片改变(至少有骨质稀疏和关节间隙的狭窄)；⑦类风湿因子阳性(滴度＞1：20)。有上述七项中四项者即可诊为类风湿关节炎。 上述分类标准不仅适用于大规模的流行病学调查、药物验证等时病例的选择.，在临床医疗工作中也以此作为诊断标准。但容易遗漏一些早期或不典型的患者，对此临床医师需结合本病的特点为对称性、多发性的慢性小关节炎炎，症状可以相继出现而进行综合考虑。 类风湿关节炎需与以下疾病进行鉴别： 一、强直性脊柱炎 在70年代前本病多被误认为类风湿关节炎的一个亚型，现已明确无论在病因、病理、临床表现等方面都不相同，因此强直性脊柱炎是一个独立的风湿性疾病。强直性脊柱炎多见于男性青壮年、以非对称性的下肢大关节炎为主。骶髂关节炎具典型的X线改变。有家族史，90%以上患者HLA—B27(十)。血清RF都阴性。 二、骨性关节炎 本病多见于50岁以上的老年人。关节痛不如类风湿关节炎明显。以累及负重关节如膝、筋为主。手指则以远端指关节出现骨性增殖和结节为特点。血沉增快多不明显。血清RF都阴性。 三、系统性红斑狼疮 有部分患者因手指关节肿痛而被误诊为类风虚关节炎。然本病的关节病变较类风湿的关节炎症为轻且关节外的系统性症状如蝶形红斑、脱发、蛋白尿等较突出。血清抗核抗体，抗双链DNA抗体多阳性，补体则多低下。 四、风湿性关节炎 是风湿热的临床表现之一。多见于青少年。其关节炎的特点为四肢大关节游走性肿痛很少出现关节畸形。关节外症状包括发热、咽痛、心脏炎、皮下结节、环形红斑等。血清抗链球菌溶血素O滴度升高，类风湿因子则阴性。 并发症与预后： 影响类风湿关节炎预后的有以下因素：①疾病的自然病程规律在各个患者不一，有少数(约10%)在短期发作后可自行缓解，不留后遗症。另有少数(约15%)在极短的1～2年间就进入到关节骨的明显破坏。大多数患者则出现发作与缓解的交替过程并出现轻重不等的关节畸形和功能受损；②治疗的早晚和治疗方案的合理性；应尽早的在疾病早期得到充分而合理的治疗，因为该时关节炎尚有可逆性可能，待至关节软骨受到破坏则往往是不可逆的。对有持续多关节肿痛、RF(十)、早期X线出现骨破坏、有皮下结节等关节外症状、具HLA—DR4或DRl者应尽早、积极应用联合方案治疗。 造成本病死亡的原因中与本病有关的有：系统性血管炎、感染、淀粉样变等。 治疗与预防： 由于本病的病因不明，目前临床上尚缺乏根治本病的方案和预防本病的措施。治疗本病的目的是：①减轻或消除患者因关节炎引起的关节肿痛、压痛、晨僵或关节外的症状；②控制疾病的发展，防止和减少关节、骨的破坏，达到较长时间的临床缓解，尽可能的保持受累关节的功能；③促进已破坏的关节、骨的修复。为达到上述目的，早期诊断和尽早的进行合理治疗是极为重要的。 治疗措施包括：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗，其中以药物治疗最为重要。 一、一般性治疗 包括休息、关节制动(急佳期)、关节功能锻炼(恢复期)、物理疗法等。卧床休息只适宜于急性期、发热、内脏受累患者。 二、药物治疗 根据作用，抗类风湿关节炎的药物可分为：改善症状的抗风湿药和控制疾病的抗风湿药。后一类药物目前尚在探索和试验阶段，下面主要对前一类药物进行叙述。 改善症状的抗风湿药物分为非甾体类抗炎药、慢作用抗风湿药、肾上腺皮质激素等。 (一)非甾体抗炎药 通过抑制环氧化酶以减少花生四烯酸代谢为前列腺素、前列环素、血栓素等炎性介质，从而改善关节滑膜的充血、渗出等炎症现象，达到控制关节肿、痛的目的。是治疗本病不可缺少的、非特异性的对症治疗的药物。属于这类药的包括许多品种，结构不同，药代动力学亦不尽相同，剂量用法亦各相异，但有以下的共同特点：①均为口服药；②除个别外都属酸类化合物；③由于胃粘膜的前列腺的合成亦受到抑制，因此在服用后出现胃肠道不良反应如胃不适、胃痛、恶心、返酸、甚至胃粘膜出血；④久用这类药物后可出现肾间质性损害。以下例举国内常用的几种药物： 1.乙酰水杨酸(阿司匹林) 每日总量为4～6g，分3～4次服用。最大剂量达每日9g。本药不良反应较多，除胃肠道反应外，尚有耳鸣、头晕、肝损害等。目前已较少应用于本病。 2.吲哚美辛 对关节的肿痛有良效。日量为75～150mg，分3次服。胃肠道反应较多。.属同类结构的有舒林酸、阿西美辛，前者适用于老年患者及肾功能有损者。 3.布洛芬 疗效好，不良反应少，是常用于治疗关节肿痛的药物。每日剂量为1.2～3.2g，分3～4次服用。芬必得系其缓释剂，服法为300mg，日两次。 4.萘普生 每日剂量为0.8～1.0g，分2次服。不良反应少。 5，双氯酚酸 每日总量为75～150mg，分3次服用。除胃肠道不良反应外偶可出现一过性的转氨酶升高及皮疹。 6.吡罗昔康 本药的特点是半衰期长，故每日只需服用一次，每次20mg。不良反应少。 上述各种药至少需服两周方能判断其疗效，效果不明显者可改用另一种非甾体抗炎药。由于本类药物间的协同作用不明显，因此不需要同时服用两种非甾体药物。 (二)慢作用抗风湿药 由于本类药物起效时间长于非甾体抗炎药故名。又因它们作用于类风湿关节炎病程中的不同免疫成分，并认为它们有控制病情进展的可能，故又名这类药物为改变病情药，其中部分属免疫抑制剂。在临床治疗时，多采用本类药物与非甾体抗炎药联合应用方案。本类药物中常用的药有： 1.甲氨蝶呤(MTx) 本药抑制细胞内二氢叶酸还原酶，同时具抗炎作用。每周剂量为7.5～20mg，以口服为主(一日内服完)亦可静注或肌注。4～6周后起效。疗程至少半年。不良反应有肝损害、胃肠道反应、骨髓受抑等。停药后多能恢复。 2.雷公藤 具抑制淋巴、单核细胞及抗炎作用。本药有不同制剂，以雷公藤多甙为例，每日剂量为60mg，分3次服用。病情稳定后可酌情减量。其主要不良反应为对性腺的毒性，出现月经减少、停经，精于活力及数目降低，皮肤色素沉着，指甲变薄软，肝损，胃肠道反应等。 3，金合剂 分为注射及口服两种剂型。常用的注射剂为硫代苹果酸金钠，每周肌注一次，由最小剂量开始，逐渐增至每次50mg，待有效后注射间隔可延长。口服片剂名金诺芬(auranofin)，每日剂量6mg，分两次口服。3个月后起效，不良反应少。适用于早期或轻型患者。 4.青霉胺 开始剂量为125mg，日2～3次，无不良反应者则每2～4周后加倍剂量，至每日量达500至750mg。待症状改善后减量维持。不良反应较多，包括胃肠道反应、骨髓受抑、皮疹、口异味、肝肾损害等。 5.柳氮磺胺吡啶 剂量为每日2g，分次服用，由小剂量开始。不良反应少，但对磺胺过敏者禁用。 6.硫唑嘌呤 抑制细胞的合成和功能。每日口服剂量为100mg，病情稳定后可改为50mg维持。服药期间需监测血象及肝肾功能。 7.环磷酰胺 抑制细胞生长。本药毒副反应较多，多用于难治性、持续活动性、系统症状较重的患者。静脉冲击疗法的用法为每平方米体表面积用药0.75～1.0g，每月一次，症状控制后延长其间歇期，或用200mg，静脉注射，隔日一次。口服法为：100mg，每日一次。不良反应包括骨髓、性腺受抑，胃肠道反应，肝损害，出血性膀胱炎。用药期间宜大量饮水以防膀胱并发症。 8.环抱霉素A 是近年来治疗本病的免疫调节剂。每日剂量为每公斤体重3～5mg，一次口服。其突出的不良反应为血肌酐和血压上升，宜服用期间严密监测。 (三)肾上腺皮质激素 本药有强大的抗炎作用，可使关节炎症状得到迅速而明显的改善，但由于它不能根本控制本病因此它和非甾体抗炎药一样，停药就症状复发。长期使用皮质激素造成停药困难的依赖性和许多不良反应的出现。本药适用于有关节外症状者或关节炎明显又不能为非甾体抗炎药所控制或慢作用药尚未起效时的患者。泼尼松(强的松)每日量为30一40mg，症状控制后递减，以每日10mg维持。逐渐以非甾体药物代替。 (四)实验性治疗 包括一些生物制剂如γ干扰素，抗TNFa抗体，抗T淋巴细胞及其受体的单抗等。有望能阻断类风湿关节炎发病环节以控制疾病，疗效有待观察。另一些治疗如血浆换置、去淋巴细胞引流、放射治疗都应用于一些难治的重症患者。 药物的选择和应用的方案要根据患者的病情活动性、严重性和进展而定。受累关节超过20个，起病2年内就出现关节骨破坏，RF滴度持续很高，有关节外症状者则应尽早采用联合治疗方案；包括一种以上的慢作用抗风湿药及非甾体抗炎药的联合应用。 三、外科手术治疗 包括关节置换和滑膜的切除手术。前者适用于较晚期有畸形并失去正常功能的关节。这种手术目前只适用于大的关节，而且手术不能改善类风湿关节炎本身的病情。滑膜切除术可以使病情得到一定的缓解，、但当滑膜再次增生时病情又趋复发。, 百拇医药