系统性红斑狼疮
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疾病概述：系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)是一累及全身多个系统的自身免疫病，血清出现多种自身抗体，并有明显的免疫紊乱。SLE以年青女性多见、育龄妇女占病人的90%～95%，但也见于儿童和老人。男女之比为1：7～10。我国患病率高于西方国家，约为70/10万人口，海外华裔人群同样有较高患病率。美国黑人患病率比白人高3倍。 病因病理：病因不明，可能与遗传、性激素、环境等多种因素有关。一、遗传SLE患者的近亲发病率为5%～12%；据统计异卵挛生的发病率为2%～9%，同卵挛生则高达23%～69%，说明遗传和本病的发生有关。目前认为HLA—Ⅱ类分子(DR、DQ)与SLE的易感性和自身抗体的形成关联，HLA—DRz、HLA—DR：的频率在SLE患者中明显高于正常对照人群，HLA—DQ的某些亚型与SLE的各种自身抗体密切相关。DQ链的氨基酸序列结构可能是产生相应自身抗体的物质基础。同样，当HLA—Ⅲ类分子C2、C4，尤其是C4A缺乏时SLE的患病率亦增高。由此看出SLE的易感性是多基因性的。二、性激素大部分SLE是育龄妇女。对SLE动物模型NZB/NZWF1雄鼠在新生期予阉割后，其SLE发病率增高，与模型雌鼠的发病相似。给发病的小鼠使用雌激素可加重病情，而雄激素则可减少发病。在人类无论是男性或女性SLE，体内的雌酮羟基化产物皆增高，且妊娠可诱发本病。由此可见性激素和本病的发生有关。三、环境(一)感染NZB/NZWF1小鼠组织中可分离出C型RNA病毒并在肾小球沉积物中查到抗C型病毒抗体。在人类发病中尚未证实与任何病原体有直接关系。病原体可能只是一种多克隆B细胞刺激因素，促发了本病。(二)日光日光过敏见于40%的SLE患者。紫外线的照射使皮肤的DNA转化为胸腺嘧啶二聚体，提高了免疫原性，并使角质细胞产生白介素1，增强了免疫反应。(三)食物改变实验动物的饮食成分，如脂肪种类、牛白蛋白的含量、能量水平均能影响实验性结缔组织病的病情。猕猴饲以苜蓿可产生狼疮样症状。说明食物的变化也可能和本病的发生有关。(四)药物药物进入人体后可以改变其细胞而成为自身抗原。在服用某些药物如普鲁卡因酰胺、肼苯达嗪、氯丙嗪、甲基多巴、异烟肼等后或过程中，有人会出现狼疮样症状和血清ANA(十)，停药后均自动消失，即所谓药物性狼疮(drug—inducedlupus)。这些药物能否引起SLE则尚无确证。[发病机制]至今尚未清楚。在内在和外来的尚不明晾的因素的作用下，机体丧失了正常的免疫耐受性(immunetolerance)，以致淋巴细胞不能正确的识别其自身组织，而出现自身免疫反应。突出的表现为B淋巴细胞高度的活化而产生多种针对自身组织包括细胞核及各种核成分、细胞膜、细胞浆、各种组织成分的自身抗体，其中尤以抗核抗体(ANA)为重要。ANA对SLE的发病、诊断和病情都起了关键的作用。在正常情况下B细胞受到TJ(辅助/促进)和Ts(抑制/细胞毒)淋巴细胞的调节。许多实验资料都表明SLE周围血的TH和Ts的数值都不正常，并受到不同病期和病情的影响。说明SLE存在着T细胞的异常。T细胞的异常也反映在它所分泌的细胞因子，从活动期SLE患者的循环中可以测到大量可溶性IL—2受体也证明了上述论点。肿瘤坏死因子(TNF)a可呈低下或升高的多态性改变，而(TNF)a的低下很可能与狼疮肾炎的发病有关。许多自身抗体有明确的致病作用。ANA中的抗双链DNA抗体与肾小球的DNA相结合后形成免疫复合物，固定并活化补体，所释放的趋化因子吸引中性粒细胞，当后者脱粒时释放炎症性介质而导致肾小球肾炎。SLE肾组织中查到免疫球蛋白、补体成分、DNA沉积物以及肾病变组织洗脱液中查到抗DNA抗体都证明了这个论点。SLE患者的皮疹或非皮疹区的皮肤也可查到免疫复合物(1gG和抗IgG免疫复合物)。免疫复合物也可沉积在各个器官的血管壁，引起血管炎导致该器官的损伤。目前认为免疫复合物是引起SLE组织损伤的主要机制。除抗DNA外其他的自身抗体在SLE的发病中也起了——定作用。与某些自身抗原如红细胞、白细胞、血小板结合的自身抗体，常不需要补体的参与而被单核巨噬细胞系统吞噬清除或通过抗体依赖细胞毒细胞的杀伤作用而减少。另有些自身抗体如抗磷脂抗体当与组织中的磷脂结合后就影响到血液的凝固系统，促发了血管内栓塞，构成SLE的许多临床症状如狼疮脑病、脊髓炎、反复流产、血小板减少等症状。ANA中的不少自身抗原为酶或具有生物活性的亚细胞成分，它们参与了DNA、RNA的复制或转录的过程，因此相应的自身抗体能特异性的抑制细胞的这些功能。总之，SLE主要是由细胞和体液免疫紊乱而导致的组织炎症性的损伤。除免疫复合物外尚有其他机制参与，其中有的尚不了解，有待更多的研究。[病理]SLE的受损伤组织一般表现为炎症及炎症后病变，以血管炎或血管病变尤为突出。本病的特征性组织病理学改变是：①苏木紫小体，系由苏木紫染成蓝色的均匀球状物质所构成。在形态学与组织化学上与狼疮细胞的包涵体相似，几乎见于所有受损的炎症区。②“洋葱皮样”病变，系指脾中央动脉及其他动脉周围有显著向心性纤维增生。③疣状心内膜炎，一般在心瓣膜或腱索上形成的赘生物，有时仅能在显微镜下观察到。经免疫病理或电子显微镜检查，几乎所有SLE患者的肾都可发现异常，虽然肾组织在光镜检查下末见异常，尿常规也无改变，但在肾小球血管系膜上可见微量免疫球蛋白或致密沉积物。尿常规检查异常者，不论轻重，光镜下均可查到病变。世界卫生组织将狼疮性肾小球肾炎作以下分类：①正常肾小球；②单纯系膜性：细胞增多局限于血管系膜，毛细管无任何改变，预后佳；③局灶节段性：仅部分肾小球出现病变，表现为活动性坏死和(或)硬化，以前者多见；④弥漫增生性：几乎所有肾小球受侵犯，而且通常每个肾小球的大部分受累。有炎症细胞浸润。细胞增生可以在毛细血管内或毛细血管外，形成新月体。基底膜不规则增厚。可伴有肾小球硬化。⑤膜性：基底膜均匀性增厚，上皮侧有免疫球蛋白沉着，肾小球细胞增生不明显。⑥晚期硬化性。代表狼疮性肾病变活动性炎症的病理改变包括：细胞增生、坏死、核破碎、细胞性新月体、白细胞浸润、透明样血栓、间质性炎症，上述病变表示可有较佳治疗反应；慢性终末期病理改变包括：肾小球硬化、纤维性新月体、肾小管萎缩、肾间质纤维化，这些病变表示治疗难以奏效。狼疮性肾炎的病理改变不仅限于肾小球，间质性炎症，肾小管病变及血管炎都可以是其主要病变。 临床表现：SLE的临床表现无固定模式，病程迁延，反复发作，间有长短不等的缓解期。起病可为暴发性、急性或隐匿性，开始或仅有单一器官受累，也可多个系统同时受累。一般在老年发病，病情较轻，而儿童较重。多数患者有乏力、发热、体重下降等全身症状，诱发因素包括阳光照射、感染、妊娠、分娩、药物、手术等。一、皮肤与粘膜80%患者有皮肤损害，常见于皮肤暴露部位，有对称性皮疹，典型者在双面颊和鼻梁部位呈蝶形红斑。这种皮损为不规则水肿性红斑，色鲜红或紫红，边缘清楚或模糊，表面光滑，有时可见鳞屑。病情缓解时，红斑可消退，留有棕黑色素沉着，较少出现萎缩现象。在SLE患者中也可见到盘状红斑的皮损，这与蝶形红斑略有不同，常呈不规则圆形，边缘略凸出，毛细血管扩张明显，红斑上粘有鳞屑，毛囊口扩大。晚期可出现皮肤萎缩，癌痕化或皮肤色素消失，以面、颌、臂部较多见。此外在手掌的大小鱼际、指端及指(趾)甲周也可出现红斑，有的在下肢出现网状青斑，这些都是血管炎的表现。活动期患者可有脱发、口腔溃疡。有部分患者有雷诺现象。二、关节与肌肉80%患者有关节受累，大多数患者表现为关节痛，其中部分尚伴有关节炎。受累的关节常是近端指间关节、腕、足部、膝、踝等关节，呈对称性分布，而肘及筋关节较少受累。不伴有骨质侵蚀、软骨破坏及关节畸形。长期用肾上腺糖皮质激素病人的5%～8%发生股骨头或肢骨头无菌性坏死。肌痛见于50%患者，有时出现肌炎。三、浆膜1/3患者有单侧或双侧胸膜炎，30%患者有心包炎，少数患者有腹膜炎。各部位的浆膜炎可伴有少量或中等量渗出液，偶有血性渗出液。四、肾约半数患者有临床狼疮性肾炎，表现为：①轻型肾炎：无有关症状，肾功能正常，仅有蛋白尿、管型尿、镜下血尿；②肾病综合征：有大量蛋白尿、低白蛋白血症、高度水肿，但血胆固醇有时不升高，病程进展缓慢；③慢性肾炎：患者呈不等程度的水肿，高血压、蛋白尿、变形红细胞尿及肾功能不全；④尿毒症：为狼疮性肾炎的结局，是患者死亡的最常见原因；⑤急性肾炎：有面部浮肿、尿少、一过性高血压、蛋白尿、明显血尿、红细胞管型尿、一过性氮质血症；⑥远端肾小管中毒：有尿浓缩及调节酸碱平衡的功能不全。五、心约10%累及心肌。心肌炎患者常因合并肾性高血压及肾功能不全而发生心力衰竭。临床上很难以确定心内膜炎的存在。六、肺约10%可有急性狼疮性肺炎，胸片示双侧弥散性肺泡浸润性病灶。慢性狼疮性肺炎主要表现为肺间质纤维化。七、消化道少数可发生各种急腹症，如急性腹膜炎、胰腺炎、胃肠炎等有关表现，肠壁或肠系膜的血管炎可造成胃肠道出血、坏死、穿孔或肠梗阻。肝肿大多见，但出现黄疸者少见。有黄疸者宜除外其他病因。八、神经系统约20%患者有神经系统损伤。大脑损害以精神障碍、癫痫发作、偏瘫及蛛网膜下出血等多见，也可出现脊髓炎。出现中枢神经损害表现者常预示病变活动、病情危重，预后不良。但如及时治疗，症状可以缓解。此外可出现脑神经与外周神经病变。大部分患者的脑脊液多可见蛋白增高、轻度细胞增多。严重头痛可以是SLE首发症状，此时诊断SLE需依靠血清学检查。九、淋巴结可出现无痛性、轻或中度淋巴结肿大，病理活检可显示坏死性淋巴结炎病变。十、血液系统6%～15%可有自身免疫性溶血性贫血，5%可有严重血小板减少性紫斑，约半数患者的血白细胞数在2～4.5×10^9/L。最常见的血液异常是正常色素细胞性贫血。 检 查：[免疫学检查]一、抗核抗体谱这是针对细胞核中不同成分的一组抗体，共有十余种，但临床上常用者有下列试验。1.抗核抗体是SLE的标准筛选试验但其特异性小，因它也出现在其他结缔组织病。SLE患者约95%阳性，抗体效价与病情活动进展不一定平行。由于意义相同，此试验已代替方法繁琐而阳性率低的狼疮(LE)细胞检查。2.抗双链DNA抗体对SLE特异性高，阳性率约60%，抗体效价一般随病情缓解而下降。3.抗Sm抗体特异性高，SLE病人的阳性率是20%～30%。本抗体与SLE活动性无关。4.其他自身抗体抗RNP、抗SS—A(Ro)，抗SS—B(La)，抗组蛋白等抗体均可出现在SLE。二、抗磷脂抗体包括抗心脂抗体、狼疮抗凝物、生物学假阳性反应物(即假阳性的梅毒试验)，均针对基本上相同的磷脂抗原。抗体在试管内抑制血凝，但有此抗体的患者不但无出血倾向，反而容易发生动脉与静脉的血栓形成。此外也常发生习惯性流产与血小板减少症。以上诸症状及抗磷脂抗体共同构成抗磷脂综合征。三、其他自身抗体针对红细胞膜抗原的抗体引起抗人球蛋白试验阳性，还有抗血小板糖蛋白。GP—Ⅲ抗体，抗粒细胞、淋巴细胞抗体，针对高尔基体、核糖体的抗体，针对细胞骨架成分、微纤维等抗体。大约1/3患者类风湿因子阳性。四、补体血补体总溶血能力(CH50)，C3含量降低可间接反映循环免疫复合物含量增加，与病情活动有关，补体分解物C3a，C5a增加也代表病情活动。检测循环免疫复合物的方法甚多，但无一令人满意。五、其他病情活动时血沉常增快，可溶性白介素2受体量增高。[免疫病理检验]一、肾穿刺活组织检查本方法所提供的病理诊断对治疗狼疮性肾炎和估计预后有价值。至少应包括光镜、荧光镜检查，必要时用电镜检查。用免疫组化方法可鉴定淋巴细胞的亚型及沉积物的成分。二、皮肤狼疮带试验用免疫荧光方法观察患者皮肤的表皮与真皮连接处有无免疫球蛋白的沉着，如有则为阳性。SLE阳性率为50%～70%。IgG沉着较IgM沉着更具有诊断意义。如从病损部位取材，则多种皮肤病均为阳性，故应自暴露部位正常皮肤取材，以提高本试验的特异性。表：1982年美国风湿病学会修订的系统性红斑狼疮分类标准标准定义1.颧部红斑 遍及颧部的扁平或高出皮肤固定性红斑，常不累及鼻唇沟部位2.盘状红斑 隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞，旧病灶可有皮肤萎缩性短痕3.光敏感日光照射引起皮肤过敏4.口腔溃疡 口腔或鼻咽部无痛性溃疡5.关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或2个以上的周围关节，特征为关节的肿、痛或渗液6.浆膜炎 ①胸膜炎：胸痛、胸膜摩擦音或胸膜渗液；或②心包炎：心电图异常，心包摩擦音或心包渗液7.肾脏病变 ①蛋白尿＞0.5g/dl或＞+++；或②细胞管型：可为红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合性管型8.神经系统异常①抽搐：非药物或代谢紊乱，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱所致；或②精神病：非药物或代谢紊乱，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱所致9.血液学异常①溶血性贫血伴网织红细胞增多；或②白细胞减少＜4×10^9/L，至少2次；或②淋巴细胞减少＜1.5×10^9/L，至少2次；④血小板减少＜100×10^9/L(除外药物影响)10.免疫学异常①狼疮细胞阳性；或②抗双链DNA抗体阳性；或②抗Sm抗体阳性；或④梅毒血清试验假阳性11.抗核抗体免疫荧光抗核抗体滴度异常或相当于该法的其他试验滴度异常，排除药物性狼疮*在11项标准中，符合4项或4项以上者即可诊断为SLE。在验证美国上述标准基础上，我国风湿病学学会建议亦可采用以下标准，13项中符合4项者即可确诊。13项为：①蝶形红斑或盘形红斑；②光过敏；③口腔溃疡；④非畸形性关节炎或关节痛；⑤浆膜炎(胸膜炎或心包炎)；⑥肾炎(蛋白尿或管型尿或血尿)；⑦神经系统损伤(抽搐或精神症状)；⑧血象异常(白细胞＜4×10^/L或血小板＜80×10^9/L或溶血性贫血；⑨狼疮细胞或抗双链DNA抗体阳性；⑩抗Sm抗体阳性；○11抗核抗体阳性；○12狼疮带试验阳性；○13补体低于正常。 诊断和鉴别诊断：美国风湿病学会于1982年曾制定SLE分类标准见上表，其主要用途是有效地区分SLE与类风湿关节炎、皮肤炎、多发性肌炎、系统性硬化症、结节性多动脉炎等病，标准的敏感性和特异性均在90%以上。由于列举出SLE最常见的症状及最重要的检查，所以对诊断SLE有很大的价值，为国际上所普遍接受。我国风湿病学会在美国标准的基础上增加了狼疮带及补体检测两个有意义的检查作为诊断本病的参考项目。诊断SLE应注意：育龄妇女是高发病人群，随着病情发展一般有多系统损害，但起病初期可以仅有单系统损害，因此血清中出现的自身抗体，特别是出现高效价抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体对本病早期诊断极有帮助。本病应与以下几类疾病鉴别：①其他自身免疫疾病，特别是单器官损害的自身免疫疾病；②其他结缔组织病；③有多系统损害的疾病，如感染、中毒、癌症、变态反应等；④药物性狼疮，本病有服药史，常见症状有发热、肌关节痛，很少出现系统性损害，肾及神经系统多不累及。血清ANA100%(十)，抗组蛋白抗体90%(十)，抗单链DNA抗体70%～80%(十)，但抗双链DNA抗体及抗Sm抗体均(一)，补体水平正常。 并发症与预后：SLE患者如早期诊断和有效治疗，预后可大为改观，不少单位报告5年及10年生存率分别可达到，94%及80%～90%。少数患者可长期无症状，也无免疫学检查的异常，处于完全缓解状态。目前，SLE死因中感染、肾功能衰竭、中枢神经系统病各占1/3。我国病人因长期服用激素，发生结核扩散者不在少数。 治疗与预防：应依据病情轻重、疾病活动度、受损器官而制定治疗方案。一、一般原则①急性活动期病人应以卧床休息为主，慢性病或病情稳定的患者可以适当参加社会活动或工作，并注意劳逸结合；②有感染时应积极治疗。手术及创由性检查前宜用抗生素预防感染。疫苗注射并不诱发SLE病情活动；③无论有无光过敏，应避免暴露于强阳光下，如夏天戴帽子及穿长袖衣服；④治疗并发症的重要意义不亚于治疗SLE病本身。二、疾病活动度的判断是指导治疗的指征及估计疗效的依据。判断应根据：①临床上有无活动性炎症损伤，如皮疹、浆膜炎或其他进行性免疫损伤如溶血性贫血、血小板减少性紫瘤。狼疮性肾炎经治疗而持续有尿异常者，应作肾活检以确定炎症活动度；②有无全身症状，如发热、无力、疲倦、体重下降；③化验如见抗双链DNA抗体效价升高，CHso、C：水平下降，一般说明病情恶化，相反则表示好转。此外可观察血沉，C3a及可溶性白介素2受体水平。总之，需连续动态观察指标变化才能正确判断患者SLE的活动度。三、药物治疗(一)非甾体抗炎药主要用于发热、关节肌肉酸痛、关节炎、浆膜炎，而无明显内脏或血液病变的轻症患者。对有肾炎者应慎用，因能使肾功能恶化。(二)抗疟药对于控制皮疹、光敏感及关节症状有一定效果，是治疗盘状狼疮的主药。可用磷酸氯喹每日250～500mg，或羟基氯喹每日200～400mg。氯喹衍生物排泄缓慢，长期应用可在体内蓄积，引起视网膜退行性病变。为预防眼部病变，宜定期检查眼。(三)肾上腺糖皮质激素尽管肾上腺糖皮质激素长期应用有不少副作用，但仍是目前治疗SLE的主要药物，适用于急性暴发性狼疮，脏器受累包括肾、中枢神经系统、心、肺等，急性溶血性贫血，血小板减少性紫斑等。通常采用泼尼松，剂量为每日1mg/kg。病情严重者剂量可加倍，病情轻者可按每日0.5mg/kg给药。一般治疗4—6周，病情明显好转后开始减量，如起初泼尼松剂量为60mg/kg·d，则可较快地减至40mg/kg·d，然后每1～2周减5mg。很多病人需要长期用小剂量泼尼松，如10～15mg/d，以维持病情稳定。病情活动时，一日量宜分次给药，待病情稳定后，一日量宜晨一次服用或隔日服一次药，以减少泼尼松的副作用。对患有病情突然恶化的狼疮性肾炎和严重中枢神经系统病变者，可用甲基泼尼松龙，1g/d静脉滴注，共3天。由于用药剂量很大，应特别注意引起感染及高血压，心律失常，高血糖及药物性肌炎等副作用。狼疮的皮肤病可用糖皮质激素局部治疗。(四)免疫抑制剂对；些重型如中枢神经狼疮、狼疮性肾炎、心肌受损者，宜加用免疫抑制剂。对一些病情易于复发而又因严重副作用不能用激素者，亦应考虑免疫抑制剂的应用：环磷酰胺每次0.5—1.0g/m^2体表面积，静脉滴入，3—4周重复一次，或1—2mg/kg·d，口服；硫哩嘌呤l～2mg/kg·d，口服；MTx7.5mg～25mg每周一次口服或注射；长春新碱1—2mg，用生理盐水稀释后静注，每周一次。本类药物的毒性反应主要为胃肠道不适、头晕、头痛、脱发、口腔溃疡、肝病、骨髓抑制、性腺萎缩、神经炎、致畸胎、致癌。在应用过程中应定期查血象及肝肾功能。(五)其他雷公藤对狼疮肾炎有一定效果，但也有毒性反应。环孢霉素A对上述免疫抑制剂无效的肾炎患者有效，可起减少激素用量的作用，剂量是每日3～5mg/kg。主要副作用是肾功能减退、高血压、多毛症。血浆置换疗法对肾炎无肯定疗效，只用于急性危重患者的抢救。四、妊娠SLE好发于育龄女性，因此常需考虑其妊娠的问题。含雌激素避孕药可使疾病复发，故不宜使用，理论上可以使用只含孕酮的避孕药，.但常因副作用而难以耐受，多被迫停用。病情稳定而且心肾功能正常者可允许怀孕，但应嘱咐在妊娠前3个月停用除激素似外的免疫抑制剂，在妊娠过程中需密切监测病情变化和实验室指标。病情的恶化都发生在妊娠期特别是在产后。妊娠期用药以肾上腺糖皮质激素对胎儿最安全，故宜停用其他药物，按病情需要给予肾上腺糖皮质激素，并于围生期增加其剂量；SLE患者有较高的流产、早产、死亡率。由于母亲的IgG型自身抗体可进入胎儿循环，可出现新生儿狼疮，表现为皮疹、完全性房室传导阻滞以及免疫性血小板减少症。哺乳期勿用大量激素；弱酸性非甾体抗炎药在乳汁中浓度很低。可以用半衰期短，在体内不能转化为葡萄糖苷酸者如布洛芬、双氯芬酸。, 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