第八章 药物遗传学
药物遗传学(pharmacogenetics)是生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。
临床医生在使用某些药物时，必须遵循因人而异的用药原则。因为在群体中，不同个体对某一药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良副作用，这种现象称为个体对药物的特应性(idiosyncracy)。特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗传背景。
众所周知，药物在体内要经过吸收、分布、代谢和排泄，才能完成药物发挥药效的过程。在此过程中，许多环节都与酶和受体的作用密切相关。倘若决定这些酶或受体蛋白的基因出现变异或缺陷，必将导致药物代谢发生异常反应。因此，有必要深入了解遗传变异对药物反应的影响及其分子基础，并据此预测对药物异常反应的个体，从而进行有效的防治。对药物遗传学的研究，已揭示了许多药物异常反应的遗传基础和生化本质，这对于指导临床医生正确掌握用药的个体化原则，防止各种与遗传有关的药物反应都具有指导价值。
第一节 药物反应的遗传基础
一、琥珀酰胆碱敏感性
琥珀酰胆碱(succinylcholine, suxamethonium)是一种肌肉松弛剂，早期作为外科麻醉剂使用，它不仅可使一般骨骼肌松弛，而且可使呼吸肌短暂麻痹(2-3分钟)，但有极少数人(1/2000)在用药后呼吸停止可持续一小时以上，如不行人工呼吸，往往导致死亡。但若立即输血，呼吸可很快恢复。后来知道，琥珀酰胆碱在血中可被血浆中假胆碱酯酶(pseudocholinesterase,简称酯酶)水解而解毒，故作用短暂。琥珀酰胆碱敏感者，血浆酯酶活性缺乏或缺如，使琥珀酰胆碱作用时间延长，以致中毒。
现知琥珀酰胆碱敏感性是属常染色体隐性遗传，控制酯酶的基因为E1和E2。已发现的变异型有5种：E1a、E1a、Ef1、E1s、E+2及E2cynthiana。其中仅纯合子E1sE1s酯酶活性最低(酶活性0-5%)，较常见的E1aE1a型酶活性也低35%。
二、异烟肼慢灭活
异烟肼(isoniazid)是常用的抗结核药。在体内主要通过N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferase,简称乙酰化酶)。将异烟肼转变为乙酰化异烟肼而灭活(图8-1)。按对异烟肼灭活的快慢，人群中可分出两类：一类称为快灭活者(rapid inactivator)，血中异烟肼半减期为45-110分钟；另一类称为慢灭活者(slow inactivator)，半减期2-4.5小时。而慢灭活者是由于乙酰化酶的遗传缺乏故灭活较慢。此酶系由常染色体一对等位基因控制。快灭活者(RR)与慢灭活者(rr)均为纯合子，杂合子(Rr)则具有中等乙酰化速度，不同种族慢灭活者发生率不同：埃及人高达83%，白种人50%左右，黄种人10%-30%，爱斯基摩人仅为5%。由于异烟肼乙酰化+速度的个体差异对结核病疗效有一定影响。如每周服药1-2次则快灭活者疗效较差。但从毒性作用看，慢灭活者有80%发生多发性神经炎(polyneuritis)，而快灭活者仅20%有此副作用。这是由于异烟肼在体内可与维生素B6反应，使后者失活，从而导致B6缺乏性神经损害，故一般服异烟肼需同时服用B6可消除此种副作用。此外，服用异烟肼后有个别人可发生肝炎，甚至肝坏死。发生肝损害者中86%是快灭活者，其原因是，乙酰化异烟肼在肝中可水解为异烟酸和乙酰肼，后者对肝有毒性作用。
图8-1 异烟肼的灭活过程
通过N-乙酰基转移酶进行乙酰化灭活的药物尚有磺胺二甲嘧啶、苯乙肼、普鲁卡因酰胺、甲基硫氧嘧啶、肼苯达嗪、氨苯砜等。对这些药物快慢灭活的临床意义仅有一些零星材料，尚需进一步探讨。
三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)缺乏症是一种主要表现为溶血性贫血的遗传病，一般平时无症状，但在吃蚕豆或伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。
众所周知，红细胞中糖代谢主要是通过无氧糖酵解进行，但也有10%通过戊糖代谢旁路(图8-2)。G6PD活性正常是,可以生成足量NAKPH，从而保证了红细胞中GSH含量。GSH通过下列反应可消除机体在氧化还原过程中(特别是气体性药物作用下)生成的H2O2的毒性作用。
不难看出，若G6PD缺乏，NADPH生成不足，则红细胞GSH含量减少，H2O2可迅速将GSH破坏，过多的H2O2氧化Hbβ链表面半胱氨酸的SH基。表面SH氧化后，Hb的4条肽链接触面不稳定而散开，Hb内部的SH也被氧化，导致Hb变性。变性的珠蛋白附着于红细胞膜上，在显微镜下可观察到，即变性珠蛋白小体(Heinz小体)。此外，H2O2还可氧化红细胞膜上的SH基，故这种红细胞易在血中破坏。最近研究表明，NADPH的减少本身，也降低了红细胞对H2O2的抵抗作用。由于以上原因，红细胞变形性降低，不易通过脾(或肝)窦而遭阻留破坏，引起血管内和血管外溶血。
图8-2 红细胞的戊糖代谢旁路
基因突变所产生G6PD生化变异型已报告400种以上。中国人中已发现30多种。根据临床表现可分为二类：①酶活性严重缺乏(酶活性测不出)伴有非代偿性慢性溶血(属非球形溶血性贫血)；②酶活性严重缺乏(活性<10%)或中度缺乏(10%-60%)，仅在有诱因作用后才溶血，我国多为后一类。也有酶活性轻度降低、正常(60%-150%)或升高(>150%)的变异型，一般无溶血现象。
图8-3 G6PD缺乏症女性杂合子的外周血片示嵌合体，细箭头示正常红细胞；粗箭头示G6PD缺乏红细胞
G6PD基因定位于Xq28，由13个外显子组成，全长18kb，编码515个氨基酸。G6PD缺乏症呈X连锁不完全显性遗传，男性半合子呈显著缺乏，女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常亦可显著缺乏。根据Lyon假说，女性杂合子实际上应是含有G6PD缺乏红细胞和正常红细胞的嵌合体，这已从形态学上证实(图8-3)，两种细胞系的细胞嵌合数量不同直接影响女性(G6PD)缺乏杂合子的酶活性水平，故在临床上具有不同的表现度。
由于生化变异型已报告太多，靠酸蛋白的生化学特点(如电泳速率，热稳定性等)来区分出新的变异型已很困难。自1986年克隆了此基因，特别是1991年发表了此基因的DNA全顺序后，就已从DNA水平鉴定G6PD基因的突变类型。目前已知，G6PD基因的主要突变形式是点突变。国际上报告了50多种点突变和1种1个密码子缺失的缺失型突变，其中中国人已报告11种点突变(表8-1)。不同生化变异型可以具有相同的点突变；也有不同点突变具有同一生化异型。有的突变只产生多态性而与酶活性降低无关。
表8-1 中国G6PD缺乏者中的11种点突变
| 抗疟药：伯氨喹啉，扑疟母星，氯喹 |
| 磺胺药：磺胺，乙酰横胺，横胺吡啶，TMP-SMZ等 |
| 砜类药：氨苯砜，普洛明 |
| 止痛药：阿司匹林，非那西丁 |
| 杀虫药：β萘酚，锑波芬，来锐达唑(nitridazole) |
| 抗菌药：硝基呋喃类，氯霉素，对氨水杨酸 |
| 共它：蚕豆，丙横舒，BAL，大量维生素K等 |
四、血卟啉症
药物反应也可以在遗传病的基础上发生。血卟啉症(porphyrias)的急性发作就是一个典型的例证。血卟啉症是一组涉及血红素合成有关酶遗传性缺陷的疾病，除其中有些类型表现为对光敏感皮肤出现红斑、水疱、溃疡、感染等症状外，其余常见类型主要表现为急性腹痛、便秘、呕吐、周围神经运动障碍(如肌无力、麻痹)以及精神症状(幻觉、精神错乱、焦虑等)，尿中和粪中卟啉及卟啉前体物质增多。不同酶缺乏是形成各种类型的遗传基础。病人的缓解期可无症状，仅有尿和粪中卟啉类物质排泄增多。但多种药物，可诱导急性发作，如巴比妥、利眠宁、眠尔通、磺胺类药、苯妥英钠、灰黄霉素、雌激素等。药物诱发本病发作的机理未明。有人认为，这些药物可以加速δ氨基γ酮戊酸(ALA)合成酶的合成。ALA增多因而生成的胆色素原(尿和粪卟啉前体物)也增多。预防本病发作的有效方法就是避免使用上述药物及其他诱发因素(如饮酒、日晒等)。
其他具有遗传基础的药物反应及其表现列于8-3。
表8-3 其他具有遗传基础的药物反应
| 校对时间：00-09-07 17:31:1920 Mar 2001 21:14:54 +0800 付怡
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