第十三章 神经、精神疾病的生物化学

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第十三章 神经、精神疾病的生物化学

第一节 概述

人类医学科学的迅速发展，神经科学已成为医学和生命科学的前沿，近10多年以来，神经生物学的进展很快，正在整体、离体细胞及分子水平上深入研究，以揭示脑的奥秘。人类神经系统为自然界最复杂的系统，大脑内的神经元总数估计为10¹⁰-10¹²个，胶质细胞数较此多出10-50倍，而mRNA的表达比其它器官高出3-5倍。在神经细胞内及细胞间持续进行的信息传递是脑行使其功能的基础，机制涉及多种具有特殊神经功能的蛋白质(如受体、离子通道、信使蛋白等)以及多种具有调控功能的化学物质(如中枢神经递质)。神经分子生物学的研究使人们对脑在各种疾病状态时的功能改变了更为深入的认识，成亿的神经元以神经化学物质传递的方式相互作用，维持中枢神经系统的功能。任何原因导致中枢神经系统功能和结构改变以及与其它系统相互关系的不平衡，都可表现出精神活动的异常，神经化学物质对维持人类正常精神活动起着极其重要的作用，其功能改变则与精神疾病的发生有关系。因此，神经生化的研究对探讨精神疾病的病因具有极其重要的作用。

一、神经系统的生物化学特点

中枢神经系统主要由神经元和神经胶质细胞构成。神经元是神经组织的结构单位。神经元之间的相互作用以化学物质(神经递质)传递的方式进行，前一个神经元在神经冲动时从末梢向突触间释放神经递质，后者与突触后膜上的受体发生作用，引起一系列生理反应。由于中枢神经系统功能十分独特，其代谢亦具特点。

㈠糖代谢

大脑含葡萄糖量为112±37mg/100g，人脑组织糖原含量仅为0.1%脑组织重。脑组织利用的葡萄糖主要靠血液提供，人脑对血糖浓度的波动极敏感，血糖浓度正常时，血脑屏障对葡萄糖的易化转运能力颇强，脑对葡萄糖的需要不受脑毛细血管转运的限制。据计算，人脑平均葡萄糖的利用率为31μmol/100g脑组织/分钟，其中26μmol用于氧化供能，其余用于合成脑内糖脂、糖蛋白的原料，或转变成其它脑组织有用之物。葡萄糖在中枢神经组织的氧化形式主要为有氧氧化和无氧酵解，占脑中葡萄糖分解率的90%-95%，其次是磷酸戊糖途径，占5%-10%，1克分子葡萄糖在脑细胞内彻底氧化供能可生成38克分子ATP，因葡萄糖氧化过程中形成的NADH+H⁺主要通过苹果酸-天冬氨酸穿梭进入线粒体内。脑龄不同，葡萄糖氧化方式不尽相同，胎脑组织葡萄糖酵解供能，出生不久逐渐以糖的有氧氧化来提供能量。正常情况下，人脑乳酸生成量很低，为2.7μmol/(100脑组织·min)，丙酮酸生成量0.6μmol(100g脑组织·min)。当脑供血及供氧不足时，丙酮酸、乳酸生成明显增加，可危害大脑功能。一旦氧供应恢复，脑内LDH₁催化乳酸生成丙酮酸，后者进入线粒体内转变成乙酰CoA参加三羧酸循环而彻底氧化。当血糖降至1.0mmol/L(20mg%)以下时，对大脑耗糖量会产生明显限制性影响，此时耗氧量减少20%，可出现严重低血糖症状。当血糖降至0.5mmol/L时，耗氧量仅为正常的58%，则产生低血糖昏迷，危害大脑功能。大量注射胰岛素，使血糖显著降低，引起脑内糖供应不足而产生低血糖休克，用以治疗躁狂型精神病人，对防止病人自伤或危及他人安全有一定效果，但低血糖可损害脑功能，不宜频繁使用。脑组织除利用葡萄糖外，还可利用甘露糖及半乳糖氧化供能。婴幼儿以乳汁为主要能源，因此婴幼儿脑内半乳糖的分解代谢显得比成人重要。

脑组织糖代谢酶类的定位与分布亦有其特征，酸性磷酸酶主要分布于神经胶质细胞和髓鞘内，碱性磷酸酶活性主要见于神经元内，而醛缩酶主要存在于大脑灰质和小脑内，即使在同一神经元内，胞核与胞浆的糖代谢酶类布局也有不同。胞核中已糖激酶及6-磷酸葡萄糖脱氢酶活性高于胞浆，相反胞核内的磷酸果糖激酶活性低于胞浆。这种酶活性分布的差异，其意义还不清楚。对神经胶质细胞糖代谢酶活性的研究，发现糖代谢酶与年龄有关，则出生动物的6-磷酸葡萄糖脱氢酶及琥珀酸脱氢酶活性均较高，而随年龄增长活性呈下降趋势，这反映了髓鞘形成时期对能量需要大。此外，脑损伤的恢复期，6-磷酸葡萄糖脱氢酶活性旺盛，磷酸戊糖途径代谢活跃，生成的NADPH+H⁺可用于脑组织的修复。

㈡脂类代谢

脂类在脑内含量较丰富，且相当稳定，更新率缓慢。脑组织可利用葡萄糖分解产物乙酰CoA作原料合成脂酸，但能力不强。脑内生成的23碳、25碳长链奇数碳原子脂肪酸是构建脑组织类脂成分及合成某些脑活性物质的重要原料，α-羧脂酸是脑内脑苷脂和脑硫脂的重要组分。脑组织亦具有进行α-氧化的能力。先天性脂酸α-氧化代谢缺陷病人，不能使植烷酸进行α-氧化，而大量堆积于血浆或组织中，导致在髓鞘中堆积，植烷酸还可抑制其它脂酸正常代谢，如抑制软脂酸转变成软脂酰CoA，严重影响脑组织结构及功能，临床上称为Refsum综合征。

脑组织利用α-磷酸甘油和脂酰CoA合成溶血磷脂酸，再与一分子脂酰CoA作用生成磷脂酸、磷脂酸在磷酸酶作用下磷酸解生成甘油二酯，甘油二酯与CDP-胆碱反应合成卵磷脂，脑内不能直接利用脑磷脂与S-腺苷蛋氨酸反应生成卵磷脂。神经磷脂中脂酸碳链较长(C_18-26)为其特点之一。

脑内鞘脂分为鞘磷脂和鞘糖脂两类，均含鞘氨醇，不含甘油醇。脑组织鞘糖脂主要存在于脑灰质中，其脂酸通常为硬脂酸。脑内神经节苷脂的N-脂酰鞘氨醇部分有疏水性，糖基部分有亲水性。神经节苷脂中含数目不等的唾液酸分子，唾液酸可起屏蔽作用，抵御神经节苷脂被糖苷酶酶解，现已从脑组织中分离出30余种神经节苷脂，为神经元尤其是突触膜的重要成分。神经节苷脂的亲水性糖基与唾液酸构成神经元的膜激素受体及神经递质受体，参与神经细胞间的识别与信息交流，发挥其重要的功能。神经节苷脂在溶酶体内被β-半乳糖苷酶或已糖胺酶降解，若先天性缺乏这两种酶则发生GM_1-神经节苷脂沉淀病或GN₂-神经节苷脂贮积病(黑朦性痴呆)。神经髓鞘含16%半乳糖脑苷脂及4%脑硫脂，神经鞘磷脂占5%髓鞘干重。半乳糖脑苷脂与鞘形成有关，前者可被半乳糖基磷脂酰胺-β-半乳糖苷酶水解生成神经酰胺和半乳糖，缺乏此酶时，半乳糖苷脂沉积于组织中，可导致Krable球样细胞脑白质营养不良症。脑硫脂降解需硫酸脑苷脂酶催化脱去硫酸，缺乏此酶可致脑硫脂贮积，发生异染性脑白质营养不良。神经鞘磷脂可被溶酶体中的神经鞘磷脂酶降解，缺乏此酶引起神经鞘磷脂沉淀症，出现患儿痴呆，肝脾肿大，易夭折。

脑组织能合成胆固醇，也能摄取血液胆固醇，用于构建其膜系统。幼年动物脑髓鞘化活跃期，HMGCoA还原酶活性较强，脑合成胆固醇旺盛；成年期比酶活性锐降，脑内胆固醇合成率明显降低。脑组织缺乏降解胆固醇酶系，因此，其更新十分缓慢。

脑内乙酰乙酸硫激酶(AAT)和琥珀酸单酰CoA转硫酶(SUT)活性高，因此，脑组织可利用肝脏脂酸β-氧化所形成的酮体作为能源，实验证明长期饥饿的动物脑，其25%-50%的能量来自酮体的氧化。

㈢氨基酸代谢

中枢神经系统存在两个氨基酸代谢池：一是神经胶质细胞内代谢池，其更新率较快；另一个是神经元代谢池，其更新率缓慢。脑组织可利用葡萄糖代谢的中间产物碳骨架经转氨基作用合成非必需氨基酸，又可从血液直接摄取氨基酸。已知血液中的氨基酸进入脑内需经血液屏障的转运系统，其转运系统转运氨基酸的能力随脑发育成熟而变化。正常情况下氨基酸净入脑率似乎不受血脑屏障的转运饱和度控制，而受脑中氨基酸代谢率的限制，因脑毛细血管对氨基酸转运到脑内的饱和度大大超过正常血浆中氨基酸的浓度。此外，还存在各种氨基酸入脑率相互竞争机制，例如：苯丙酮尿症病人，苯丙氨酸在脑内蓄积可抑制必需氨基酸(色氨酸)的入脑率，严重影响以色氨酸为前体的5-羟色胺神经递质的合成，使病人脑部神经、精神异常症状加重。脑组织中游离氨基酸约75%-80%是天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺，其中以谷氨酸浓度最高，为10mmol/L，此外，还有N-乙酰天冬氨酸、牛磺酸及γ-氨基丁酸。

代谢池内的氨基酸可用于合成脑特殊蛋白质，如合成与降解神经递质的酶蛋白；在轴突末梢可用于合成少量结构蛋白，如微管蛋白、神经微丝及膜蛋白，保证使脑细胞的蛋白成分处于不断的更新状况。幼年动物髓鞘形成期蛋白质合成旺盛，成年期缓慢更新。脑组织存在多种蛋白水解酶(以酸性和中性蛋白酶为主)，蛋白酶将脑内衰老变性的蛋白质水解成各种肽类，后者在内肽酶及外肽酶作用下，降解成氨基酸而进入脑氨基酸代谢池。

脑内谷氨酸脱氢酶活性虽仅次于肝和肾上腺皮质，但谷氨酸脱氢酶催化反应的平衡常数实际上有利于谷氨酸的生成。

脑细胞缺乏合成尿素的酶等，脑内生成的氨不能转变成尿素，而只能用于合成氨酰胺，再运送到肝或肾。

㈣核酸代谢

脑组织可利用甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO₂及一碳单位作原料，从头合成嘌呤核苷酸，又可从补救合成途径合成嘌呤核苷酸。但脑内缺乏合成嘧啶环的氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ，不能从头合成嘧啶核苷酸，只能从补救途径合成。脑内RNA含量最为丰富，其代谢速度的快慢与其神经系统所处功能状态有关，急性电休克可加速脑组织核苷酸代谢率，其中以GTP及UTP在脑内浓度增高和更新率加速最明显。DNA主要存在于神经细胞核内，成熟的神经元内DNA含量相当恒定。线粒体DNA含量少，更新缓慢。生长激素及神经生长因子能促进脑内核酸的合成与更新。不同脑区核酸更新率存在差别，大脑半球灰质的核酸更新不及白质的快，小脑、丘脑和脑干比大脑转换的更快。脑组织含有丰富的核酸与其蕴藏大量的遗传信息有关，通过合成大量的神经递质、神经肽类激素及各种激素释放因子和抑制因子协调全身代谢。

㈤能量代谢

正常情况下，人脑呼吸商为1，清醒时流经脑的血流量为52±12ml/(100g脑组织·min)，脑的耗氧量为3.5ml/(100g脑组织·min)。明显高于机体其他组织的耗氧量。成人脑组织全脑代谢率按人脑平均1400g计算，相当于每分钟需耗氧46ml，需氧化76mg葡萄糖，流经脑组织的血液每分钟需有750-1000ml。人脑按重量只占体重的2%左右，其需氧量几乎占全身的20%-25%，血流量占心输出量的15%，证明脑组织耗氧量大，是体内能量代谢十分活跃的器官之一。生长发育期脑需氧比例更大，四岁前幼童脑耗氧量占全身的50%以上。脑对缺氧耐受力极差，3-5分钟严重缺氧对大脑产生明显的功能损害，处于完全缺氧状态5分钟后，神经元功能难以恢复，缺氧30分钟后造成永久的不可逆的神经损害，尤其是脑皮层及皮层下视觉通路神经元最不耐受缺氧。脑对缺氧耐受性差与脑内ATP高稳定水平有关，即脑ATP迅速生成及迅速利用。1/2的ATP在3秒钟内即可变成ADP，有的脑区甚至不需3秒钟。在基础状况下，ATP/ADP比值为10-20，低于此比值，脑内腺苷激酶催化2克分子ADP生成1克分子ATP和1克分子AMP，增加可利用的ATP，以应付急需。AMP可促进ATP生成，为正调节剂，并具有放大效应。脑内ATP丰富时，肌酸激酶活跃，可生成磷酸肌酸而贮存能量，脑内肌酸激酶为BB型同工酶。

二、神经递质的生物化学基础

神经递质的研究是始于外周神经，从1869年Schmiedeberg等首先发现毒蕈碱对心脏的抑制作用与刺激迷走神经的效果很相似的研究开始，到目前为止已发现的神经递质有人估计可能达200种。由于它们直接作为递质参与神经调节，或调制传统神经递质的活动，从而使人们对神经调节的传统概念重新加以修改和补充，提出神经递质(neuro-transmitter)和神经调质(neuromodulator)的概念。

神经递质是神经系统进行信息传递过程的媒介物，是化学传递的物质基础。其主要特征为：①在神经细胞内合成，存在(贮存)于突触前神经末梢，在中枢呈不均一分布。②在神经受刺激时释放，作用于突触后膜上的特异性受体。③在效应细胞引起特定的功能改变或电位变化后，一段时间内迅速失活。④直接外加于突触可引起与刺激神经同样效应，并可被特异性拮抗剂所阻断。

神经调质与神经递质不同，在于前者不直接触发所支配细胞的功能效应，只是调制传统递质的作用。其特征：①可为神经细胞、胶质细胞或其它分化细胞所释放，对主递质起调制作用。本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变。②间接调制主递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平。③影响突触后效应细胞对递质的反应性，对递质的效应起调制作用。

目前将单胺、乙酰胆碱和氨基酸三类一般认为是神经递质，而神经肽则多认为神经调质。一些材料说明，脑内的一些神经肽与传递递质共存，但由于中枢神经细胞密集，结构复杂，当前还很难用实验方法确定传统神经递质和神经肽在末梢共同释放，更难以确切证明它们所引起的生理效应并用药理学方法加以验证，有的就统称神经递质。

⒈神经递质的分类(表13-1)

表13-1 神经递质的分类