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第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性
http://www.100md.com 《动脉粥样硬化与生物化学检验》

第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性

脂蛋白是一类复合物,由各种脂质和蛋白质组成,其主要功能是运转外源和内源和内源性的脂类物质到血液中。脂蛋白代谢过程中包括五种脂蛋白,即:乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。其中HDL又分为两个亚类即HDL2和HDL3。若一种或几种脂蛋白的结构和代谢发生异常,则可能引起AS。

控制脂蛋白代谢和转运的主要有①载脂蛋白(Apo),包括AⅠ、AⅡ、AⅣ、B100、CⅠ、CⅡ、CⅢ、D、E和Apo(a);②脂蛋白酶类,包括脂蛋白脂肪酶(LPL)、肝脂酶(HL)、胆固醇转移蛋白(CETP)或称脂质转运蛋白(LTP)、卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT);③脂蛋白受体,包括LDL受体(LDL-R)、乳糜微粒残粒(CM Rmnant)受体、清道夫(scavenger)受体。编码这些蛋白质的基因和cDNA均已分离出,并被测序及标出其在人类染色体上的位置。这些基因在人体内部是单拷贝的,通过研究证明这些基因的结构或表达异常与AS易感性有密切关系。根据现有的研究资料,可以把群体中经常发生的脂蛋白代谢紊乱分为以下几种类型:

一、LDL-C水平升高

ApoB、ApoE和LDL-R基因变异可导致LDL-C水平增加。ApoB100主要存在于LDL中,VLDL、IDL和Lp(a)中也有ApoB100。ApoB100可识别LDL受体,介导LDL的摄取。ApoB基因全长43Kb,含有29个外显子和28个内含子,编码ApoB100多肽链,其中包含27个氨基酸的信号肽和4536个氨基酸的成熟肽,人肝脏主要合成B100,小肠合成B48,与LDL-R的结合区域位于该蛋白的羧基未端。ApoA基因最普遍的变异是单个碱基替换和小片段的缺失,导致形成不完整的肽段。ApoB基因突变可导致血浆ApoB和LDL水平升高伴早发冠心病。目前已发现有20余种不同ApoB基因突变引起低β或Beta脂蛋白血症。ApoB基因变异也可引起高胆固醇血症。ApoB基因第26个外显子中第10708位的G为A取代,使第3500位的谷氨酰胺变为精氨酸,这个氨基酸残基的取代大大减弱了ApoB100与LDL-R的亲合力,导致临床上出现高胆固醇血症。

ApoE是中等分子量的载脂蛋白,主要存在于VLDL、CM、CM Remnant和某些HDL亚型中,作为脂蛋白和配体发挥作用,通过受体介导途径参与机体脂质代谢调节。人ApoE基因全长3597bp,包括4个外显子和3个内含子,相对应的mRNA由1163个核苷酸组成。ApoE基因变异是影响LDL-C水平的另一遗传因素。ApoE具有明显遗传多态性,同一位点的三个共显性等位基因ε2、ε3、ε4分别编码三种主要ApoE异构体E2、E3、E4。ApoE2与受体的结合活性只相当于E4和E3的1%~2%,使含ApoE及富含胆固醇的脂蛋白代谢胺受阻,CM Remnant及VLDL残粒在血浆中堆积,并早发AS。群体研究表明,具有E4/3表型的个体LDL-C水平比具有E3/3表型的个体高0.26~0.52mmol/L,而具有E3/2表型的个体则低于E3/3表型个体约0.26~0.52mmol/L。

LDL-R主要在肝脏表达,因ApoB、ApoE均可作为LDL-R的配体,所以LDL-R也称ApoE受体。近乎75%的循环LDL由肝脏清除而其中90%以上是靠LDL-R途径,即LDL-R在调节胆固醇代谢中起重要作用。人LDL-R基因全长45Kb,该基因含18个外显子,17个内含子,编码866个氨基酸的多肽。LDL-R基因变异极大地影响LDL-C水平,该基因的变异是家族性高胆固醇血症的主要原因。已经鉴定的LDL-R基因变异有40多种,其人群发生率约1:5000。基因变异的种类可自大片段的缺失和重排(约占50%),或仅仅是单个碱基的替换,导致形成错误的或无意义的密码。

二、HDL水平降低和TG水平的升高

ApoAⅠ、LCAT和CETP基因变异引起了HDL-C与TG水平变化。ApoAⅠ主要存在于HDL中,可识别HDL受体(HDL-R)并与LCAT协同作用。人ApoAⅠ基因全长1.8Kb,与ApoCⅢ、AⅣ基因形成紧密的基因簇,位于染色体11长臂2区。这一基因簇中任一基因的变异都可能引起ApoAⅠ的缺失。一般讲,大片段缺失或重排可能出现极低的ApoAⅠ和HDL-C水平以及早发性AS。ApoAⅠ基因的无意义突变也引起低HDL-C水平。

LCAT是由肝脏合成分泌的一种糖蛋白,其载脂蛋白的转化和胆固醇的逆向转运中具有主要作用。LCAT的转脂活性主要与HDL相关。ApoAⅠ是LCAT反应的主要激活剂。最近研究发现LCAT缺乏是由于该基因突变引起的,其中一种疾病叫鱼眼病也由于LCAT多种形式变异的结果。如在LCAT基因第123位苏氨酸变为异亮氨酸(Thr123→Ile)和第347位苏氨酸变为蛋氨酸(Thr347→Met)的两个等位基因点突变就可引起鱼眼病。

CETP是一种由476个氨基酸多肽组成的酸性糖蛋白,含有丰富的非极性氨基酸。血浆CETP参与胆固醇逆向转运,介导和调节胆固醇脂(CE)的运转过程。人CETP基因约25Kb,含16个外显子和15个内含子。在CETP基因中第14内含子的第1个核苷酸的点突变破坏了基因转录过程中的正常剪切。因此,带有这种变异的纯合子个体在其血浆中检测不到CETP,而杂合子个体血浆中大约只有正常个体CETP水平的60%。CETP缺乏引起HDL-C升高也已证明。因此像低β脂蛋白血症一样,CETP缺乏可能是抗动脉硬化而发生一种变异。

此外,LPL和HL基因变异也影响HDL-C与TG水平。LPL能将循环中TG水解为游离脂肪酸和甘油,有助于游离脂肪向周围组织转运,在VLDL和LDL的转化中也起作用。现已报告的LPL遗传缺陷有20余种,LPL基因发生多种形式变异可造成LPL水平降低,酶活性缺陷或降低,导致血浆TG水平明显升高,HDL-C水平降低,形成高TG血症(Ⅰ型高脂血症)。HL除水解TG外,还有助于HDL2转化为HDL3而影响HDL的代谢。HL基因突变造成HL活性降低或缺失,可使血浆胆固醇及TG升高,也促使早期AS形成。最近,在两个高α-脂蛋白血症个体中检查到ApoCⅢ基因结构变异,其血浆中CⅢ浓度较低,HDL颗粒大小呈非典型状。

三、Lp(a)水平增高

Lp(a)与LDL结构类似,其除含有LDL的成分(胆固醇、磷脂和ApoB100)外,还有一种特殊的抗原性成分Apo(a),Apo(a)与ApoB100以二硫键相结合。大量流行病学调查显示,Lp(a)浓度升高与冠心病、心肌梗塞、脑卒中、血管再狭窄等密切相关,是AS的独立危险因素。Apo(a)的氨基酸组成及基因结构与纤溶酶原(PLG)极其相似,具有高度同源性。PLG含有5种称为Kringle的环状结构区(Kringle1-5),其后是一个丝氨酸(Ser)蛋白酶区。而Apo(a)含有一个与PLG相似但又不完全相同的疏水信号肽区,其后为10~40个类似Kringle4区,1个类似Kringle5区及一个变异的蛋白酶区。Apo(a)分子具有显著多态性,其产生的分子基础是由于基因中Kringle4结构重复的数量差异所致。同一个体,Apo(a)表型分子量与血浆Lp(a)浓度呈负相关,均受Apo(a)基因控制。血浆中Lp(a)数量和Apo(a)表型分子量以及Kringle4区域重复结构的数目呈负相关。Lp(a)可能通过干扰LDL和PLG代谢两个途径参与AS的形成和发展,可能在血栓形成与动脉粥样硬化之间起桥梁作用。

解释引起血浆中血脂、脂蛋白和载脂蛋白的水平变化的原因,还有很多的工作需要深入,还有一些控制着细胞内胆固醇代谢和吸收的新基因有待发现,另一些新的基因位点可能需要利用反向遗传学技术才能加以揭示。因此,研究脂蛋白代谢紊乱与AS相关性是一个有价值且极活跃的领域。

(鄢盛恺)

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校对时间:1999-12-15 马海茸

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