新生物制品审批办法4-6
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8临床前研究由于生产条件或配方的改变可引起制品生物活性的明显变化。因此，建议在临床前研究 中所使用的单抗应与临床试验中拟使用的单抗的生产工艺一致。
8.1 MAB的交叉反应性试验 当相同或相关抗原决定簇在人的非预定的细胞或靶组织表达时，可观察到抗体与它们结合。非靶组织结合可能具有严重后果，特别是使用药理活性抗体或细胞毒性免疫结合物时。 因此，一般在Ⅰ期临床试验前应经过用人组织或细胞进行交叉反应性或非靶组织结合的实验室检测。对于双特异性抗体，除检测双特异性产品外，还应对每株亲本抗体进行逐个评估。
8.1.1检测交叉反应性的体外试验 目前，用人细胞或组织进行免疫细胞化学及免疫组织化学技术检测，应使用有效的并被确认的新技术(参照5.1.6)。
8.1.2测定交叉反应性的体内试验 当有适当模型时，单克隆抗体与非靶人组织的交叉反应性应在动物中进行一次综合的体内试验。试验结果，特别是对具有溶细胞性的免疫结合物或具有ADCC活性的抗体，通常要 求进行更广泛的临床前试验，包括用一种以上动物超剂量及重复剂量进行动物试验。设计临床试验时应考虑对非靶组织的定位。
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8.2临床前药理学和毒性试验8.2.1设计单克隆抗体临床前安全试验是为了预测在人体中可能的毒性 评估在人体中潜在不良反应副作用的可能性和严重程度，并可能确定安全初始剂量和逐步提高剂量。有关单克隆抗体的临床前试验，包括免疫原性、稳定性、组织交叉反应性和效 应功能。
8.2.2动物毒理学研究 当设计单克隆抗体的毒理学试验时，应考虑如下：8.2.2.1若被试样品为未偶联抗体，且无合适的动物模型或无携带相关抗原的动物，且与人组织交叉反应性试验明显阴性，则毒理学试验不是必须的。
8.2.2.2动物体内相关抗原的性质与人体内相关抗原的生物学分布、功能及结构应具有可比性。但是，对于所用的动物模型，不必要求对单克隆抗体的抗原密度或亲和力绝对相等。 例如，结合力差异可通过增加剂量或服药频率来弥补。应鉴定动物和人之间存在的抗原数，单克隆抗体的抗原亲和力或对单克隆抗体结合的细胞应答反应等方面存在的差异。这可以更 精确的推断人用的安全初始剂量，并评估安全范围。
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8.2.2.3对单克隆抗体通常不要求进行常规诱变性的评估。
8.2.2.4拟给育龄妇女反复或长期使用的产品，应该用适当的动物模型进行反复的深入的研究包括致畸试验。
8.2.3药效学和动物药代动力学8.2.3.1当有动物模型时，则应尽可能证明药理学效应与剂量的依赖性，以及有效剂量的范围，可以更好地预测治疗指数。 药代动力学模型有助于阐明临床前活性及毒性，有助于推荐适当的剂量范围，进而可以 改进临床试验的设计方案。这种研究有助于最终确定药代动力学及药效学。
8.2.3.2下列方面可以指导药代动力学及药效学试验动物种类的选择：8.2.3.2.1最好选择与人有交叉反应或相同靶抗原的动物模型来进行试验。对于抗人而未在动物模型中表达的人抗原或外源抗原(细菌、病毒等)的未偶联单克隆抗体，若不是为 了论述生产问题，可以不必用缺乏靶抗原的动物做试验。
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8.2.3.2.2当有抗原结合文献表明灵长类为最相关种属时，则对未偶联的单克隆抗体的试验采用非人灵长类动物是适宜的。
8.2.3.2.3应对使用正常啮齿类动物和鼠异源移植模型精确预测单克隆抗体在人体的药代动力学行为的可能性进行严格评估。异源移植模型对评估单克隆抗体与人体内肿瘤结合的 能力更有意义。 8.2.3.3药代动力学参数应用一种或多种试验方法确定(如放射性标记的单克隆抗体应用ELISA和测定放射性的方法来试验)。对于任何类型的免疫结合物，完整的结合物应与游 离单克隆抗体和游离配基相区别(如毒素、药物或放射性核素)。
8.2.3.4鼠源抗体对于小鼠为非免疫原性物质，但在人体内具免疫原性，这就使得在鼠内所得的重复剂量结果难以推至拟在人体内使用的重复剂量。使用完全人源的、嵌合的或"人 源化的"单克隆抗体将出现相应的问题，在这种情况下用啮齿类动物进行重复剂量的研究意义不大。, 百拇医药
8.1 MAB的交叉反应性试验 当相同或相关抗原决定簇在人的非预定的细胞或靶组织表达时，可观察到抗体与它们结合。非靶组织结合可能具有严重后果，特别是使用药理活性抗体或细胞毒性免疫结合物时。 因此，一般在Ⅰ期临床试验前应经过用人组织或细胞进行交叉反应性或非靶组织结合的实验室检测。对于双特异性抗体，除检测双特异性产品外，还应对每株亲本抗体进行逐个评估。
8.1.1检测交叉反应性的体外试验 目前，用人细胞或组织进行免疫细胞化学及免疫组织化学技术检测，应使用有效的并被确认的新技术(参照5.1.6)。
8.1.2测定交叉反应性的体内试验 当有适当模型时，单克隆抗体与非靶人组织的交叉反应性应在动物中进行一次综合的体内试验。试验结果，特别是对具有溶细胞性的免疫结合物或具有ADCC活性的抗体，通常要 求进行更广泛的临床前试验，包括用一种以上动物超剂量及重复剂量进行动物试验。设计临床试验时应考虑对非靶组织的定位。
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8.2临床前药理学和毒性试验8.2.1设计单克隆抗体临床前安全试验是为了预测在人体中可能的毒性 评估在人体中潜在不良反应副作用的可能性和严重程度，并可能确定安全初始剂量和逐步提高剂量。有关单克隆抗体的临床前试验，包括免疫原性、稳定性、组织交叉反应性和效 应功能。
8.2.2动物毒理学研究 当设计单克隆抗体的毒理学试验时，应考虑如下：8.2.2.1若被试样品为未偶联抗体，且无合适的动物模型或无携带相关抗原的动物，且与人组织交叉反应性试验明显阴性，则毒理学试验不是必须的。
8.2.2.2动物体内相关抗原的性质与人体内相关抗原的生物学分布、功能及结构应具有可比性。但是，对于所用的动物模型，不必要求对单克隆抗体的抗原密度或亲和力绝对相等。 例如，结合力差异可通过增加剂量或服药频率来弥补。应鉴定动物和人之间存在的抗原数，单克隆抗体的抗原亲和力或对单克隆抗体结合的细胞应答反应等方面存在的差异。这可以更 精确的推断人用的安全初始剂量，并评估安全范围。
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8.2.2.3对单克隆抗体通常不要求进行常规诱变性的评估。
8.2.2.4拟给育龄妇女反复或长期使用的产品，应该用适当的动物模型进行反复的深入的研究包括致畸试验。
8.2.3药效学和动物药代动力学8.2.3.1当有动物模型时，则应尽可能证明药理学效应与剂量的依赖性，以及有效剂量的范围，可以更好地预测治疗指数。 药代动力学模型有助于阐明临床前活性及毒性，有助于推荐适当的剂量范围，进而可以 改进临床试验的设计方案。这种研究有助于最终确定药代动力学及药效学。
8.2.3.2下列方面可以指导药代动力学及药效学试验动物种类的选择：8.2.3.2.1最好选择与人有交叉反应或相同靶抗原的动物模型来进行试验。对于抗人而未在动物模型中表达的人抗原或外源抗原(细菌、病毒等)的未偶联单克隆抗体，若不是为 了论述生产问题，可以不必用缺乏靶抗原的动物做试验。
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8.2.3.2.2当有抗原结合文献表明灵长类为最相关种属时，则对未偶联的单克隆抗体的试验采用非人灵长类动物是适宜的。
8.2.3.2.3应对使用正常啮齿类动物和鼠异源移植模型精确预测单克隆抗体在人体的药代动力学行为的可能性进行严格评估。异源移植模型对评估单克隆抗体与人体内肿瘤结合的 能力更有意义。 8.2.3.3药代动力学参数应用一种或多种试验方法确定(如放射性标记的单克隆抗体应用ELISA和测定放射性的方法来试验)。对于任何类型的免疫结合物，完整的结合物应与游 离单克隆抗体和游离配基相区别(如毒素、药物或放射性核素)。
8.2.3.4鼠源抗体对于小鼠为非免疫原性物质，但在人体内具免疫原性，这就使得在鼠内所得的重复剂量结果难以推至拟在人体内使用的重复剂量。使用完全人源的、嵌合的或"人 源化的"单克隆抗体将出现相应的问题，在这种情况下用啮齿类动物进行重复剂量的研究意义不大。, 百拇医药
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