经皮途径雌激素替代治疗的进展
作者：徐 仙 杨继红 李隽宏
单位：徐 仙 李隽宏 宁夏医学院附属医院 750004; 杨继红 内蒙古阿拉善左旗计划生育服务站 750300
关键词：
宁夏医学院学报990155 近年来，雌激素替代治疗(Estrogen replacement therapy,ERT)已成为研究绝经后妇女生殖健康与生活质量的焦点，接受ERT的妇女与日剧增，有16%～25%的绝经妇女正在使用ERT[1]。目前采用雌激素(E)与孕激素联合应用不仅消除了患子宫内膜癌的危险性，而且可预防小血管疾病及抑制骨质疏松症的发生，防治绝经期综合征和延缓衰老的效果与单一ERT相似，流行病学资料亦证实了这一点[2～4]。临床上有多种ERT的药物，因其有着不同的药物动力学特点，故治疗效果与用药途径和剂型有密切关系。理想的剂型应疗效显著，副作用小，使用方便和易接受。目前常用剂型有口服E、皮下埋植E小丸、阴道E软膏和阴道栓剂、皮肤霜及透皮治疗系统(Transdermal therapeutic system,TTS)，其中TTS具有理想剂型的特点最为广泛应用，美国的使用率达15%以上[1]。本文就TTS的药动学、效果和安全性进行综述。
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1 TTS的药物动力学
TTS是由含有雌二醇(E2)的乙烯凝胶贮存装置或者粘附有激素的基质释放系统组成[5，6]，每周1～2次，每天通过皮肤恒量释放37.5～100μg E2，因而模拟了卵巢的分泌功能保持生理性E2水平，E2/E1比率与绝经前相近；此外，由于药物储存在角质层内，缓慢渗入表皮与真皮层血管内，不经过肝脏，避免了肝脏代谢的刺激反应，亦不干扰肾素、凝血因子、皮质醇和T4结合球蛋白作用。TTS用后2～8h内血清中E2即可达到峰值，每日缓解50μg，血清平均浓度73.42～183.55pmol/L。部分资料显示血清E2水平亦与身体的TTS放置部位有关。最近Gordon报道[1]，一种新型周胶TTS贴剂，每日恒量释放20μg E2，用后24h E2浓度稳定，波动极小，血清E2浓度持续1周。1副贴剂，血清E2水平超过基值73.42pmol/L，用两副则增加到146.84pmol/L，均持续7d，血清E2/E1比率分别为0.7和1.0，此量仅为口服E的1/2，故E剂量大大减小，尤为适用于患有慢性肝胆和胃肠疾患者，亦适于凝血功能障碍的妇女。
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2 预防冠状动脉疾病
研究发现，冠心病与胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)呈相关，而与高密度脂蛋白(HDL)呈负相关。TTS对小血管系统有保护作用，可降低发病率，机理为[8～10]：①改善心功能，增加射血分数和舒张末区；②直接作用于血管壁可使一氧化氮和内皮细胞血管舒张素水平升高而降低血管阻力；③以抗氧化作用减缓动脉粥样硬化的进展；④影响脂类代谢，增加HDL，降低总胆固醇和LDL水平，通过反馈作用阻碍胆固醇的合成与沉积。另有报道，TTS也可引起甘油三酯显著降低，但若与安宫黄体酮(MPA)联用，则此变化较小[1]。说明孕激素有拮抗E降低血脂的作用，寻找合理的雌孕激素联合方案仍是临床研究的一个方向。
业已证明，血浆胰岛素增高和葡萄糖耐量异常为心血管疾病的病因之一。研究证明，TTS对糖代谢影响较小，而另有学者认为，TTS可增强胰岛素的灵敏性和排泄量，而降低空腹胰岛素水平[12]。曾有报道，TTS使用者，凝血酶原升高，抗凝血酶Ⅲ活性降低，但此临床意义尚不能肯定，对其它凝血因子的影响也无一致的结果[13]。显然，TTS对脂类代谢的改变有利于绝经妇女心血管功能的保护作用，但对糖代谢和凝血机制的影响尚需进一步阐明。
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3 缓解绝经期综合征
近十多年来，绝经妇女接受ERT已十分普遍，实践证明，ERT是治疗绝经期综合征的有效方法，不但能在短期内减轻更年期症状，而且降低因泌尿生殖器萎缩而引起的疾病发病率，保持阴道和泌尿道的长期健康，延缓衰老的进程，恢复青春活力，是一项必要的保健措施。有人观察小剂量TTS 12.5μg/d即可改善阴道萎缩及泌尿系症状；对140例有潮热绝经妇女随机分3组进行分析：TTS 20μg/d，TTS 40μg/d和安慰剂组。结果显示，两种剂量治疗效果相同，均可在1～4周内显著降低潮热的频率(P<0.05)[14]。表明尽管TTS治疗剂量50～100μg/d与口服E效果相近，但较小剂量的TTS即可取得理想的治疗效果。
4 骨质疏松症的防治
现已证实，骨质疏松与E缺乏有关，绝经初期骨质丢失加速，而且是一种不可逆转的过程，因此积极预防其发生较治疗更为重要。尽早使用ERT，可维持骨组织峰量，骨流失终止。事实证明，小剂量长期持续甚至终身应用ERT，能防治骨质疏松，股骨和椎骨骨折减少50%，一旦停用，骨折发生率则与不用ERT者相同[4]。E对骨代谢的作用机理可能是：①调节骨细胞对甲状旁腺激素的敏感性，以减少骨吸收；②增加骨化三醇的合成，使骨形成增加；③提高降钙素水平以抑制骨吸收；④恢复肠钙吸收，血、尿钙水平下降，纠正骨钙平衡；⑤与孕酮、胰岛素样生长因子-1有关；⑥最近研究发现，成骨细胞上存有E受体，E可直接作用于受体，促进骨基质的产生，并抑制破骨细胞的形成。
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临床实验表明，长期接受TTS的绝经妇女，尿钙和羟脯氨酸排泄减少，骨密度增加。Hillard对66例绝经妇女分3组进行为期3年多的对比研究，TTS 50μg/d、结合E(CEE) 0.625μg/d和空白组，治疗组均联用MPA。结果表明，TTS和CEE两组均可显著增加骨密度(P<0.001)，而且两组骨密度或骨代谢的参数无明显差异[3]。Iufkin等[5]观察曾有椎骨骨折的75例绝经妇女，分别给予TTS 100μg/d加MPA和安慰剂作对照，治疗1年，TTS组较安慰剂组的骨折率明显降低，相对危险性为0.39，腰椎骨密度增加(P<0.01)，桡骨中段增高极显著(P<0.001)。由此可见，TTS防治骨质疏松症有着十分肯定的疗效。
5 副作用和接受性
ERT用于绝经妇女是否会引起子宫内膜癌和乳腺癌至今仍有争论。目前认为加用孕激素可以预防子宫内膜癌的发生，其作用机制为：①抑制内膜增殖，促进腺体分化与脱落；②减少细胞E受体及细胞间E2浓度，降低E对内膜的过度刺激[2，16]。有人还认为雌孕激素联用几乎没有禁忌症，甚至适用于子宫内膜癌或乳腺癌手术后的妇女，临床资料未观察到发病率上升[2，16]。实践证明[16]，在医生与ERT者之间有着良好咨询关系者，这些危险是可以避免的。药品的改进和给药途径，剂量的减少，定期的体格检查以及重视老年妇女的保健工作都是消除危险性的有效措施。
, 百拇医药
TTS具有剂型新颖独特、药效稳定、持续时间长、疗效显著和使用方便等特点，因此接受者日益增多。西班牙一项研究，由331例绝经妇女自愿选择ERT方法，随访1年以上，结果采用TTS者显著高于CEE(分别为79%和54%，P<0.01)。有报道，对11562例绝经妇女给予TTS 50或 100μg/d的安全性调查中，出现乳房胀痛、潮热、头痛、水潴留、恶心、体重增加和抑郁症状者不足5%，临床上发现用CEE后头痛或恶心者，采用TTS则未发生，许多妇女因不能耐受CEE而改用TTS[17]。可见低剂量的TTS贴剂可克服与E剂量相关的副作用的产生。
TTS最常见的副作用是皮肤刺激反应。临床研究显示TTS 50～100μg/d，24%～40%有红斑、瘙痒，甚至接触性皮炎，极少数妇女由此而终止治疗。改进粘附基质后的TTS则为这些皮肤反应的妇女解除了后顾之忧，皮肤反应的发生率大大降低[5]。但还需指导绝经妇女从皮肤准备、部位、粘贴方法及更换等各个环节正确使用，以达到较理想的治疗效果，提高中老年妇女的生活质量。
, 百拇医药
6 结语
对于一些早期切除卵巢或自然绝经妇女，ERT的治疗剂量和使用时间仍存在争议，每日剂量是实施长期治疗的重要前提[4]，使用方法和副作用亦是限制ERT的主要障碍。非口服形式，尤其是TTS贴剂，显示了其独特的优点，受到人们的普遍欢迎。小剂量TTS贴片更 是一种积极有用的探索，既能控制绝经期症状，维持组织所需的最低E2浓度，又可减轻副作用。目前经皮孕激素或与E2联用的TTS已进入临床试验阶段，其具体的疗效有待于进一步的实验和临床评估。
参考文献
1 Wysowski DK,Golden L, Burke L. Use of menopausal estrogens and medroxyprogesterone in the United States, 1982-1992.Obstet Gynecol,1995,86：6
, 百拇医药
2 Hartmann BW,Huber JC.The mythology of hormone replacement therapy.Br J Obstet Gynecol,1997,104：163
3 Hillard TC, Whitcroft SJ,Marsh MS,et al.Long-term effects of transdermal and oral hormone replacement therapy on postmenopausal bone loss. Osteoporos Int,1994,4：341
4 Gauley JA,Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Ann Intern Med, 1995,122：9
5 Amy JJ, Balmer JA, Baumgarten K, et al. A randomized study to compare the effectiveness, tolerability, and acceptability of two different transdermal estradiol replacement therapies. The transdermal HRT investigators group. Int J Fertil Menopausal Stud, 1993，38：5
, 百拇医药
6 Baracat E, Tufik S, Castelo A, et al. Comparative bioavailability study of a matrix versus a reservoir transdermal estradiol patch in healthy postmenopausal women. Curr Ther Res, 1995,56：358
7 Gordon SG. Clinical experience with a seven-day estradiol transdermal system for estrogen replacement therapy. Am J Obstet Gynecol, 1995,173：998
8 Sack MN, Rader DJ, Cannon OR. Oestrogen and inhibition of oxidation of low-density lipoproteins in postmenopausal women. L ancet, 1994，343：269
, http://www.100md.com
9 Prelevic GM, Beljic T. The effect of oestrogen and progestogen replacement therapy on systolic flow velocity in healthy postmenopausal women. Maturitas, 1994，20：37
10 Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med, 1996,335：453
11 Whitcroft SI,Crook D, Marsh MS, et al. Long-term effects of oral and transdermal hormone replacement therapies on serum lipid and lipoprotein concentrations.Obstet Gynecol, 1994, 84：222
, 百拇医药
12 Lindheim SR, Duffy DM,Kojima T, et al. The route of administration influences the effect of estrogen on insulin sensitivity in postmenopausal women. Fertil Steril, 1994,62：1176
13 Kroon UB, Silfverstolpe G, Tengborn L. The effects of transdermal estradiol and oral conjugated estrogens on haemostasis variables. Thromb Haemost, 1994,71：420
14 Nilsson KE, Heimer GM. Ultra-low-dose transdermal estrogen therapy in postmenopausal urogenital estrogen dificiencya placebo controlled study.menopause:J North Am Menopause Soc, 1994,1：191
, 百拇医药
15 Iufkin EG, Wahner HW. Fallon OW, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med, 1992,117：1
16 Hammond CB. Menopause and hormone replacement therapy:An overview. Obstet Gynecol, 1996,87：2s
17 Evans MP, Eleming KC, Fvans JM. Hormone replacement therapy:management of common problems. Mayo Clin Proc, 1995,70：800
收稿日期：1997—11—24，任义芳编辑, http://www.100md.com
单位：徐 仙 李隽宏 宁夏医学院附属医院 750004; 杨继红 内蒙古阿拉善左旗计划生育服务站 750300
关键词：
宁夏医学院学报990155 近年来，雌激素替代治疗(Estrogen replacement therapy,ERT)已成为研究绝经后妇女生殖健康与生活质量的焦点，接受ERT的妇女与日剧增，有16%～25%的绝经妇女正在使用ERT[1]。目前采用雌激素(E)与孕激素联合应用不仅消除了患子宫内膜癌的危险性，而且可预防小血管疾病及抑制骨质疏松症的发生，防治绝经期综合征和延缓衰老的效果与单一ERT相似，流行病学资料亦证实了这一点[2～4]。临床上有多种ERT的药物，因其有着不同的药物动力学特点，故治疗效果与用药途径和剂型有密切关系。理想的剂型应疗效显著，副作用小，使用方便和易接受。目前常用剂型有口服E、皮下埋植E小丸、阴道E软膏和阴道栓剂、皮肤霜及透皮治疗系统(Transdermal therapeutic system,TTS)，其中TTS具有理想剂型的特点最为广泛应用，美国的使用率达15%以上[1]。本文就TTS的药动学、效果和安全性进行综述。
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1 TTS的药物动力学
TTS是由含有雌二醇(E2)的乙烯凝胶贮存装置或者粘附有激素的基质释放系统组成[5，6]，每周1～2次，每天通过皮肤恒量释放37.5～100μg E2，因而模拟了卵巢的分泌功能保持生理性E2水平，E2/E1比率与绝经前相近；此外，由于药物储存在角质层内，缓慢渗入表皮与真皮层血管内，不经过肝脏，避免了肝脏代谢的刺激反应，亦不干扰肾素、凝血因子、皮质醇和T4结合球蛋白作用。TTS用后2～8h内血清中E2即可达到峰值，每日缓解50μg，血清平均浓度73.42～183.55pmol/L。部分资料显示血清E2水平亦与身体的TTS放置部位有关。最近Gordon报道[1]，一种新型周胶TTS贴剂，每日恒量释放20μg E2，用后24h E2浓度稳定，波动极小，血清E2浓度持续1周。1副贴剂，血清E2水平超过基值73.42pmol/L，用两副则增加到146.84pmol/L，均持续7d，血清E2/E1比率分别为0.7和1.0，此量仅为口服E的1/2，故E剂量大大减小，尤为适用于患有慢性肝胆和胃肠疾患者，亦适于凝血功能障碍的妇女。
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2 预防冠状动脉疾病
研究发现，冠心病与胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)呈相关，而与高密度脂蛋白(HDL)呈负相关。TTS对小血管系统有保护作用，可降低发病率，机理为[8～10]：①改善心功能，增加射血分数和舒张末区；②直接作用于血管壁可使一氧化氮和内皮细胞血管舒张素水平升高而降低血管阻力；③以抗氧化作用减缓动脉粥样硬化的进展；④影响脂类代谢，增加HDL，降低总胆固醇和LDL水平，通过反馈作用阻碍胆固醇的合成与沉积。另有报道，TTS也可引起甘油三酯显著降低，但若与安宫黄体酮(MPA)联用，则此变化较小[1]。说明孕激素有拮抗E降低血脂的作用，寻找合理的雌孕激素联合方案仍是临床研究的一个方向。
业已证明，血浆胰岛素增高和葡萄糖耐量异常为心血管疾病的病因之一。研究证明，TTS对糖代谢影响较小，而另有学者认为，TTS可增强胰岛素的灵敏性和排泄量，而降低空腹胰岛素水平[12]。曾有报道，TTS使用者，凝血酶原升高，抗凝血酶Ⅲ活性降低，但此临床意义尚不能肯定，对其它凝血因子的影响也无一致的结果[13]。显然，TTS对脂类代谢的改变有利于绝经妇女心血管功能的保护作用，但对糖代谢和凝血机制的影响尚需进一步阐明。
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3 缓解绝经期综合征
近十多年来，绝经妇女接受ERT已十分普遍，实践证明，ERT是治疗绝经期综合征的有效方法，不但能在短期内减轻更年期症状，而且降低因泌尿生殖器萎缩而引起的疾病发病率，保持阴道和泌尿道的长期健康，延缓衰老的进程，恢复青春活力，是一项必要的保健措施。有人观察小剂量TTS 12.5μg/d即可改善阴道萎缩及泌尿系症状；对140例有潮热绝经妇女随机分3组进行分析：TTS 20μg/d，TTS 40μg/d和安慰剂组。结果显示，两种剂量治疗效果相同，均可在1～4周内显著降低潮热的频率(P<0.05)[14]。表明尽管TTS治疗剂量50～100μg/d与口服E效果相近，但较小剂量的TTS即可取得理想的治疗效果。
4 骨质疏松症的防治
现已证实，骨质疏松与E缺乏有关，绝经初期骨质丢失加速，而且是一种不可逆转的过程，因此积极预防其发生较治疗更为重要。尽早使用ERT，可维持骨组织峰量，骨流失终止。事实证明，小剂量长期持续甚至终身应用ERT，能防治骨质疏松，股骨和椎骨骨折减少50%，一旦停用，骨折发生率则与不用ERT者相同[4]。E对骨代谢的作用机理可能是：①调节骨细胞对甲状旁腺激素的敏感性，以减少骨吸收；②增加骨化三醇的合成，使骨形成增加；③提高降钙素水平以抑制骨吸收；④恢复肠钙吸收，血、尿钙水平下降，纠正骨钙平衡；⑤与孕酮、胰岛素样生长因子-1有关；⑥最近研究发现，成骨细胞上存有E受体，E可直接作用于受体，促进骨基质的产生，并抑制破骨细胞的形成。
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临床实验表明，长期接受TTS的绝经妇女，尿钙和羟脯氨酸排泄减少，骨密度增加。Hillard对66例绝经妇女分3组进行为期3年多的对比研究，TTS 50μg/d、结合E(CEE) 0.625μg/d和空白组，治疗组均联用MPA。结果表明，TTS和CEE两组均可显著增加骨密度(P<0.001)，而且两组骨密度或骨代谢的参数无明显差异[3]。Iufkin等[5]观察曾有椎骨骨折的75例绝经妇女，分别给予TTS 100μg/d加MPA和安慰剂作对照，治疗1年，TTS组较安慰剂组的骨折率明显降低，相对危险性为0.39，腰椎骨密度增加(P<0.01)，桡骨中段增高极显著(P<0.001)。由此可见，TTS防治骨质疏松症有着十分肯定的疗效。
5 副作用和接受性
ERT用于绝经妇女是否会引起子宫内膜癌和乳腺癌至今仍有争论。目前认为加用孕激素可以预防子宫内膜癌的发生，其作用机制为：①抑制内膜增殖，促进腺体分化与脱落；②减少细胞E受体及细胞间E2浓度，降低E对内膜的过度刺激[2，16]。有人还认为雌孕激素联用几乎没有禁忌症，甚至适用于子宫内膜癌或乳腺癌手术后的妇女，临床资料未观察到发病率上升[2，16]。实践证明[16]，在医生与ERT者之间有着良好咨询关系者，这些危险是可以避免的。药品的改进和给药途径，剂量的减少，定期的体格检查以及重视老年妇女的保健工作都是消除危险性的有效措施。
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TTS具有剂型新颖独特、药效稳定、持续时间长、疗效显著和使用方便等特点，因此接受者日益增多。西班牙一项研究，由331例绝经妇女自愿选择ERT方法，随访1年以上，结果采用TTS者显著高于CEE(分别为79%和54%，P<0.01)。有报道，对11562例绝经妇女给予TTS 50或 100μg/d的安全性调查中，出现乳房胀痛、潮热、头痛、水潴留、恶心、体重增加和抑郁症状者不足5%，临床上发现用CEE后头痛或恶心者，采用TTS则未发生，许多妇女因不能耐受CEE而改用TTS[17]。可见低剂量的TTS贴剂可克服与E剂量相关的副作用的产生。
TTS最常见的副作用是皮肤刺激反应。临床研究显示TTS 50～100μg/d，24%～40%有红斑、瘙痒，甚至接触性皮炎，极少数妇女由此而终止治疗。改进粘附基质后的TTS则为这些皮肤反应的妇女解除了后顾之忧，皮肤反应的发生率大大降低[5]。但还需指导绝经妇女从皮肤准备、部位、粘贴方法及更换等各个环节正确使用，以达到较理想的治疗效果，提高中老年妇女的生活质量。
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6 结语
对于一些早期切除卵巢或自然绝经妇女，ERT的治疗剂量和使用时间仍存在争议，每日剂量是实施长期治疗的重要前提[4]，使用方法和副作用亦是限制ERT的主要障碍。非口服形式，尤其是TTS贴剂，显示了其独特的优点，受到人们的普遍欢迎。小剂量TTS贴片更 是一种积极有用的探索，既能控制绝经期症状，维持组织所需的最低E2浓度，又可减轻副作用。目前经皮孕激素或与E2联用的TTS已进入临床试验阶段，其具体的疗效有待于进一步的实验和临床评估。
参考文献
1 Wysowski DK,Golden L, Burke L. Use of menopausal estrogens and medroxyprogesterone in the United States, 1982-1992.Obstet Gynecol,1995,86：6
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2 Hartmann BW,Huber JC.The mythology of hormone replacement therapy.Br J Obstet Gynecol,1997,104：163
3 Hillard TC, Whitcroft SJ,Marsh MS,et al.Long-term effects of transdermal and oral hormone replacement therapy on postmenopausal bone loss. Osteoporos Int,1994,4：341
4 Gauley JA,Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Ann Intern Med, 1995,122：9
5 Amy JJ, Balmer JA, Baumgarten K, et al. A randomized study to compare the effectiveness, tolerability, and acceptability of two different transdermal estradiol replacement therapies. The transdermal HRT investigators group. Int J Fertil Menopausal Stud, 1993，38：5
, 百拇医药
6 Baracat E, Tufik S, Castelo A, et al. Comparative bioavailability study of a matrix versus a reservoir transdermal estradiol patch in healthy postmenopausal women. Curr Ther Res, 1995,56：358
7 Gordon SG. Clinical experience with a seven-day estradiol transdermal system for estrogen replacement therapy. Am J Obstet Gynecol, 1995,173：998
8 Sack MN, Rader DJ, Cannon OR. Oestrogen and inhibition of oxidation of low-density lipoproteins in postmenopausal women. L ancet, 1994，343：269
, http://www.100md.com
9 Prelevic GM, Beljic T. The effect of oestrogen and progestogen replacement therapy on systolic flow velocity in healthy postmenopausal women. Maturitas, 1994，20：37
10 Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med, 1996,335：453
11 Whitcroft SI,Crook D, Marsh MS, et al. Long-term effects of oral and transdermal hormone replacement therapies on serum lipid and lipoprotein concentrations.Obstet Gynecol, 1994, 84：222
, 百拇医药
12 Lindheim SR, Duffy DM,Kojima T, et al. The route of administration influences the effect of estrogen on insulin sensitivity in postmenopausal women. Fertil Steril, 1994,62：1176
13 Kroon UB, Silfverstolpe G, Tengborn L. The effects of transdermal estradiol and oral conjugated estrogens on haemostasis variables. Thromb Haemost, 1994,71：420
14 Nilsson KE, Heimer GM. Ultra-low-dose transdermal estrogen therapy in postmenopausal urogenital estrogen dificiencya placebo controlled study.menopause:J North Am Menopause Soc, 1994,1：191
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15 Iufkin EG, Wahner HW. Fallon OW, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med, 1992,117：1
16 Hammond CB. Menopause and hormone replacement therapy:An overview. Obstet Gynecol, 1996,87：2s
17 Evans MP, Eleming KC, Fvans JM. Hormone replacement therapy:management of common problems. Mayo Clin Proc, 1995,70：800
收稿日期：1997—11—24，任义芳编辑, http://www.100md.com