新型碳青霉烯抗生素比阿培南的药理研究与临床应用
作者：林赴田
单位：中国医学科学院 中国协和医科大学医药生物技术研究所，北京 100050
关键词：比阿培南；抗菌活性；药代动力学；临床疗效；毒副反应
中国新药杂志990104 摘要 综述比阿培南体外和体内抗菌作用及其对β-内酰胺酶的稳定性、毒性、药代动力学和临床应用。
PHARMACOLOGY AND CLINICAL USES OF BIAPENEM，A NEW CARBAPENEM
Lin Futian
(Institute of Medical Biotechnology,Chinese Academy of
, 百拇医药 Medical Sciences,Beijing 100050)
ABSTRACT The in vitro and in vivo antibacterial activities,the stability to β-lactamase,the toxicity,the pharmacokinetics,and the clinical uses of biapenem were reviewed.
KEY WORDS Biapenem ;Antibacterial activity;Pharmacokinetics;Clinical effects；Side reaction
碳青霉烯类(Carbapenems)属于β-内酰胺全新结构的抗生素。它对G-和G+菌、需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱强效抗菌作用，并有良好的组织渗透性。近几年来陆续报道了碳青霉烯类抗生素，已应用于临床的有亚胺培南(imipenem,IPM)、美罗培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)以及拜埃培南等，经临床应用证明对各种细菌感染疗效优异，毒副反应少。本文综述比阿培南(biapenem,BIPM)的药理和临床作用。
, 百拇医药
1 抗菌作用
1.1 体外抗菌作用 BIPM对G-、G+菌和厌氧菌等均具有广谱和强效抗菌活性，临床分离G-菌1 145株，其MIC90范围为0.1～3.13 μg/ml，其抗菌活性比同系物IPM强2倍；临床分离G+菌456株，其MIC90≤0.006～3.13 μg/ml，其中金葡菌、表葡菌、化脓性链球菌和肺炎球菌对本品高度敏感，但耐甲氧西林的金葡菌和表葡菌与本品有交叉耐药[1]。本品对脆弱拟杆菌也有良好抗菌活性，其MIC90为1.56 μg/ml。村上研一郎等[2]测定BIPM对临床分离的G+菌和肠杆菌科细菌的抗菌活性，其结果表明，本品对G+球菌的抗菌活性与IPM相似或略弱。对肠道杆菌科，本品抗菌活性强于IPM，对非发酵G-杆菌的抗菌活性，尤其对绿脓杆菌和耐GM的绿脓杆菌，本品抗菌活性比IPM强2倍。Peperstn等[3]测定临床分离致病菌198株的抗菌活性，表明本品对大多数肠道杆菌、假单孢菌属和不动杆菌的抗菌活性强于IPM，对葡萄球菌和链球菌的活性，本品比IPM为弱。BIPM对厌氧菌均具有广谱抗菌活性，对大多数的厌氧菌的MIC900.05～1.56 μg/ml，其抗菌活性与IPM和美罗培南相似[4，5]，而比拉氧头孢和头孢他啶(CAZ)为强。BIPM在MIC时对各种细菌即能达到杀菌作用(MBC)，其MIC与MBC相似或一致；绿脓杆菌和大肠杆菌在MIC作用下，引起细菌形态改变成球状菌，超过MIC以上时，细菌则呈现溶解现象[6]。
, 百拇医药
1.2 对肾脱氢肽酶I(DHP-I)和β-内酰胺酶的稳定性 IPM单独给药，在体内易被DHP-I失活，因此，临床应用的制剂与DHP-I抑制剂联用，保护IPM免遭失活，达到治疗效果。BIPM对DHP-I极为稳定，无需与DHP-I抑制剂联用，在体内保持稳定。Hikida等测定BIPM对多种DHP-I的稳定性，结果表明，BIPM对猪、猴和人等DHP-I的水解率均很低。在人DHP-I的培养基中，30℃孵育2 h，BIPM残留活性为93.3%，而对照组IPM活性完全消失[7]。Ubukata等测定BIPM对各种细菌产生的β-内酰胺酶的稳定性，与IPM和CAZ进行比较，结果表明，大肠杆菌产生的PcaseⅠ,Ⅱ和IV以及金葡菌产生的PcaseV，对本品相对水解率为<0.01%～0.24%，与IPM和CAZ相似；大肠杆菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌和绿脓杆菌等产生的Ccase等对本品水解率仅为<0.01%～0.63%，与对照药相似；嗜麦芽黄杆菌产生的CxaseⅠ和Ⅱ的水解率为0.13%～18.4%，对CxaseⅠ，本品与IPM相一致，比CAZ强15倍，对CxaseⅡ，本品比IPM优2倍。 原京子等测定了本品和其他参考药对阴沟肠杆菌、普通和奇异变形杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌产生头孢菌素酶和青霉素酶的稳定性，结果指出，上述细菌产生的CEPcase的Ia，Ic和Ⅱb型均很稳定，优于IPM、SBT和CVA〔7〕；大肠杆菌和肺炎杆菌产生的PcaseⅠ的Ⅲ和IVb型，其稳定性明显优于IPM，产生PcaseⅡ的Va型稳定性比IPM优5倍。
, 百拇医药
1.3 BIPM的抗生素后效应(PAE) BIPM对各种细菌有良好的PAE，佐夕木一寻等〔9〕测定BIPM的体外PAE，本品用4倍MIC与试验菌接触1.5 h，其结果指出，BIPM和IPM对MRSA的PAE分别为6.2和7 h，而对照药氧氟沙星(OFLX)的PAE，仅1.8 h；对绿脓杆菌的PAE，BIPM为0.5～3 h，与IPM和OFLX相似。户 恭一等〔10〕测定体内PAE，采用白细胞减少的小鼠腿部，分别感染金葡菌、绿脓杆菌或肺炎杆菌后，按50 mg/kg sc，不同时间将小鼠感染部位取样，进行活菌计数(PAE)和细菌再生长效应(ERT)。结果表明，BIPM有较长的PAE(1.7～3.0 h)，而IPM的PAE为0.5～2.7 h，BIPM的ERT为6.2～10.2 h，IPM的ERT为2.9～9.5 h。上述结果可以看出两药均有良好的PAE，且体内PAE明显优于体外。
1.4 影响抗菌活性的诸因素 BIPM对各种不同环境的抗菌活性无明显影响。吉田益史等〔11〕用4种不同成分，不同pH，不同浓度的马血清和接种菌量的培养基，应用金葡菌、大肠杆菌、肺炎杆菌和绿脓杆菌等7株试验菌测定对BIPM抗菌活性的影响。结果表明，BIPM对上述4种因素的抗菌活性均未见明显影响。
, 百拇医药
1.5 体内抗菌作用 BIPM的体外抗菌活性与IPM和其碳青霉烯相似，但对小鼠感染G-或G+菌均有优良保护作用[2，3]。尤其本品对绿脓杆菌的小鼠感染的效果比IPM/CST为优越，比其他参考药优25～625倍；即使绿脓杆菌与大肠杆菌混合感染，本品同样有优良保护效果。
Petersen等〔3〕观察了对绿脓杆菌的保护效果，也证明本品有优良保护作用。西野武志等〔6〕研究了本品对沙雷菌、绿脓杆菌或乙酸钙不动杆菌的小鼠感染效果，结果表明，本品对上述感染保护效果优于同系物IPM/CST和美罗培南，也优于其他参考药。
2 药代动力学
BIPM的药代动力学性能与IPM相似，山下宪昭等〔13〕采用14 C标记BIPM，按10 mg/kg给狗和猴静注或静滴，测定14 C血药浓度和排泄量。结果表明，静注后即测血药浓度，狗43.7 μg/ml，猴48.3 μg/ml，狗和猴t1/2β分别为26.2和9.9 h，AUC分别为58.8和62.2(μg*h)/ml；多次与单次静注给药，本品的药代动力学参数无明显差异，但静滴的血药浓度明显比静注为低。本品在体内稳定，在血和尿中以原药为主。肾功能不全的动物，其t1/2β延长。BIPM主要在尿中排泄，24 h的尿中回收率为99.3%，其中77%为原药[13]。本品除在脑和脊髓仅有微量外，在各器官或组织均有广泛分布，其肾和膀胱的药物浓度最高，其次为皮肤、肺和肝等。齐藤玲等〔14〕观察了健康志愿者静滴本品(0.3g)与IPM/CST(0.5 g/0.5g)比较血药浓度和尿中排泄，其结果本品Cmax为18.9 μg/ml，IPM/CST为31.4 μg/ml，AUC分别为27.2和41.7(μg*h)/ml，t1/2β分别为1.1和0.9 h，12 h的尿中排泄量分别为61.5%和66.2%。
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3 毒性
BIPM的急性毒性低，小鼠和大鼠iv的LD50>2 000 mg/kg,狗静脉LD50>1 000 mg/kg。大鼠iv 300或600mg/(kg*d)，为期1月或3月，未见动物死亡，其毒性反应为腹泻，后期体重下降，停药时病理组织检查肾皮质近曲小管上皮细胞浊肿，脾和盲肠的重量增加，但停药后均能恢复正常。狗iv 30 mg/(kg*d)为期1月和20 mg/(kg*d)为期3月属于无毒性反应剂量。剂量为100～300 mg/kg为期1月或60～200 mg/kg为期3月，则有体重减轻和稀便，停药后则恢复正常。急性肾毒性试验表明，兔iv大剂量头孢噻啶则引起肾毒性，而本品和IPM/CST在等剂量条件下则未见肾损害〔16〕。经生殖毒性3个阶段试验，本品对胚胎和幼鼠F1 或F2代的发育和活动均未见异常〔17〕。
4 一般药理作用
, 百拇医药
BIPM经一般药理试验未见明显不良反应〔18〕。本品对自主活动、药物诱导催眠或电休克等均未见明显影响，对大鼠体温和炎症痛觉无明显影响。兔iv 300 mg/kg对脑电波和呼吸未见明显异常，小鼠脑室内注射300 μg，未引起行为改变。麻醉狗iv 100 mg/kg时引起轻度的血压下降和心律减慢，但30 mg/kg时则未见上述影响。BIPM在10-4g/ml对离体豚鼠回肠舒缩反应，小鼠iv 30和100 mg/kg对其他药物引起肠蠕动，麻醉豚鼠静注上述剂量对肺溢流量等均未见明显影响；大鼠静注上述剂量，对大鼠肝功能BSP潴留以及肾排泄尿量，尿中电解质Na+、K+、Cl-浓度等肾功能均在正常范围内；在体外，BIPM 10-4mol/L对ADP和胶原引起血小板凝集，兔血浆凝血酶原时间和部分活化促凝血酶原时间等均未见明显影响；在相同浓度下对兔红细胞未见溶血现象。
5 临床应用
, 百拇医药
5.1 适应证 临床应用包括对本品敏感的G+菌、G-菌和厌氧菌等的急慢性感染。
5.2 剂量与疗程 一般静滴剂量为600 mg/d，bid，少数病例300或450mg/d,bid；疗程一般为7～15 d，少数病例4～6 d或16～21 d。
5.3 疗效 应用BIPM治疗1 340例各种感染性疾病，其中可供评价1 255例，有效1 101例，总有效率为87.7%。各种感染分述如下：内科感染病例中，大多数为呼吸系统感染症，共485例，有效例数434，有效率89.5%，其中肺炎有效率89.9%(266/296)，慢性支气管炎有效率94.1%(48/51)，支气管扩张继发感染有效率92.1%(35/38)；其他感染如败血症、心内膜炎以及肝胆道感染等也有优异疗效。G+菌清除率为95.5%，其中肺炎球菌为100%；G-菌清除率为83.8%，其中流感杆菌和大肠杆菌的清除率分别为91.5%和100%。泌尿系统感染病例主要为复杂性尿路感染225例，有效179例，有效率79.6%；单纯性肾盂肾炎和急性前列腺炎的有效率分别为83.3%和100%。妇产科感染133例中，子宫内感染51例，有效50例(98%)，子宫附件炎31例，有效28例(90.3%)，其他妇产科感染同样有优异疗效。
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6 不良反应〔21〕
BIPM经临床试用1 340例，出现不良反应者29例(占2.2%)33例次，其中皮肤过敏性皮疹13例次(1%)，腹泻等消化道反应17例次(1.3%)，其他反应3例次(0.2%)。上述副反应病例中，13例继续治疗，大多数属轻度反应，其中1例重度皮疹，停药d 7皮疹减轻，1月后完全消失。1 298例经临床化验，发现139例化验异常(10.7%)，其中ALT升高71例次(5.7%)，AST升高52例次(4.1%)，嗜酸性白细胞增多32例次(2.9%)，其他检查未见明显异常。
参考文献
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[3] Peterus PJ,Jacobus WJ,Weiss WJ,et al.In vitro and vivo activities of LJC 10,627,a new carbapenem with stability to dehydropeptidase I.Antimicrob Agent Chemother,1991,36(1)∶203
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[12] 村上研一郎，宫崎修一，金子康子,他.Carbapenem 系抗生物质 biapenem の细菌学的研究.Chemotherapy,1994,42(Suppl 4)∶S37
[13] 山下宪昭，河岛浩辅，野村和外,他.Biapenem の 仅 たずちびサルにずける体内动态.Chemotherapy,1994,42(Suppl 4)∶S268
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[14] 齐藤玲，三浦敏明，多罗尾史明,他.Biapenem の体内动态に关ちる研究.Chemotherapy,1994,42(Suppl 4)∶S277
[15] 增田达树，芪田哲哉，坂内たるみ，他.Biapenem のテツトにぢる静脉内投与による亚急性毒性试验。Chemotherapy,1994,42(Suppl 4)∶S130
[16] 增田达树，原田 宁，高本英利，他.Biapenem のワサギあよびテラツトにあけはる急性肾毒性试验.Chemotherapy,1994,42(Suppl 4)∶S197
[17] 原田 宁，田中宪夫.Biapenem のテツトにぁける生殖发生毒性试验.Chemotherapy,1994,42(Suppl 4)∶S178
[18] 柴富志治，北角和浩，石川智一,他.Biapenem の一般药理作用.Chemotherapy,1994,42(Suppl 4)∶S216
[19] 松本文夫.内科领域.Chemotherapy,1994,42(5)∶675
[20] 松田静治，产妇人科领域.Chemotherapy,1994,42(5)∶677
[21] 那须胜.副作用.Chemotherapy,1994,42(5)∶678
(收稿：1998-02-23 修回：1998-10-13), http://www.100md.com
单位：中国医学科学院 中国协和医科大学医药生物技术研究所，北京 100050
关键词：比阿培南；抗菌活性；药代动力学；临床疗效；毒副反应
中国新药杂志990104 摘要 综述比阿培南体外和体内抗菌作用及其对β-内酰胺酶的稳定性、毒性、药代动力学和临床应用。
PHARMACOLOGY AND CLINICAL USES OF BIAPENEM，A NEW CARBAPENEM
Lin Futian
(Institute of Medical Biotechnology,Chinese Academy of
, 百拇医药 Medical Sciences,Beijing 100050)
ABSTRACT The in vitro and in vivo antibacterial activities,the stability to β-lactamase,the toxicity,the pharmacokinetics,and the clinical uses of biapenem were reviewed.
KEY WORDS Biapenem ;Antibacterial activity;Pharmacokinetics;Clinical effects；Side reaction
碳青霉烯类(Carbapenems)属于β-内酰胺全新结构的抗生素。它对G-和G+菌、需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱强效抗菌作用，并有良好的组织渗透性。近几年来陆续报道了碳青霉烯类抗生素，已应用于临床的有亚胺培南(imipenem,IPM)、美罗培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)以及拜埃培南等，经临床应用证明对各种细菌感染疗效优异，毒副反应少。本文综述比阿培南(biapenem,BIPM)的药理和临床作用。
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1 抗菌作用
1.1 体外抗菌作用 BIPM对G-、G+菌和厌氧菌等均具有广谱和强效抗菌活性，临床分离G-菌1 145株，其MIC90范围为0.1～3.13 μg/ml，其抗菌活性比同系物IPM强2倍；临床分离G+菌456株，其MIC90≤0.006～3.13 μg/ml，其中金葡菌、表葡菌、化脓性链球菌和肺炎球菌对本品高度敏感，但耐甲氧西林的金葡菌和表葡菌与本品有交叉耐药[1]。本品对脆弱拟杆菌也有良好抗菌活性，其MIC90为1.56 μg/ml。村上研一郎等[2]测定BIPM对临床分离的G+菌和肠杆菌科细菌的抗菌活性，其结果表明，本品对G+球菌的抗菌活性与IPM相似或略弱。对肠道杆菌科，本品抗菌活性强于IPM，对非发酵G-杆菌的抗菌活性，尤其对绿脓杆菌和耐GM的绿脓杆菌，本品抗菌活性比IPM强2倍。Peperstn等[3]测定临床分离致病菌198株的抗菌活性，表明本品对大多数肠道杆菌、假单孢菌属和不动杆菌的抗菌活性强于IPM，对葡萄球菌和链球菌的活性，本品比IPM为弱。BIPM对厌氧菌均具有广谱抗菌活性，对大多数的厌氧菌的MIC900.05～1.56 μg/ml，其抗菌活性与IPM和美罗培南相似[4，5]，而比拉氧头孢和头孢他啶(CAZ)为强。BIPM在MIC时对各种细菌即能达到杀菌作用(MBC)，其MIC与MBC相似或一致；绿脓杆菌和大肠杆菌在MIC作用下，引起细菌形态改变成球状菌，超过MIC以上时，细菌则呈现溶解现象[6]。
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1.2 对肾脱氢肽酶I(DHP-I)和β-内酰胺酶的稳定性 IPM单独给药，在体内易被DHP-I失活，因此，临床应用的制剂与DHP-I抑制剂联用，保护IPM免遭失活，达到治疗效果。BIPM对DHP-I极为稳定，无需与DHP-I抑制剂联用，在体内保持稳定。Hikida等测定BIPM对多种DHP-I的稳定性，结果表明，BIPM对猪、猴和人等DHP-I的水解率均很低。在人DHP-I的培养基中，30℃孵育2 h，BIPM残留活性为93.3%，而对照组IPM活性完全消失[7]。Ubukata等测定BIPM对各种细菌产生的β-内酰胺酶的稳定性，与IPM和CAZ进行比较，结果表明，大肠杆菌产生的PcaseⅠ,Ⅱ和IV以及金葡菌产生的PcaseV，对本品相对水解率为<0.01%～0.24%，与IPM和CAZ相似；大肠杆菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌和绿脓杆菌等产生的Ccase等对本品水解率仅为<0.01%～0.63%，与对照药相似；嗜麦芽黄杆菌产生的CxaseⅠ和Ⅱ的水解率为0.13%～18.4%，对CxaseⅠ，本品与IPM相一致，比CAZ强15倍，对CxaseⅡ，本品比IPM优2倍。 原京子等测定了本品和其他参考药对阴沟肠杆菌、普通和奇异变形杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌产生头孢菌素酶和青霉素酶的稳定性，结果指出，上述细菌产生的CEPcase的Ia，Ic和Ⅱb型均很稳定，优于IPM、SBT和CVA〔7〕；大肠杆菌和肺炎杆菌产生的PcaseⅠ的Ⅲ和IVb型，其稳定性明显优于IPM，产生PcaseⅡ的Va型稳定性比IPM优5倍。
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1.3 BIPM的抗生素后效应(PAE) BIPM对各种细菌有良好的PAE，佐夕木一寻等〔9〕测定BIPM的体外PAE，本品用4倍MIC与试验菌接触1.5 h，其结果指出，BIPM和IPM对MRSA的PAE分别为6.2和7 h，而对照药氧氟沙星(OFLX)的PAE，仅1.8 h；对绿脓杆菌的PAE，BIPM为0.5～3 h，与IPM和OFLX相似。户 恭一等〔10〕测定体内PAE，采用白细胞减少的小鼠腿部，分别感染金葡菌、绿脓杆菌或肺炎杆菌后，按50 mg/kg sc，不同时间将小鼠感染部位取样，进行活菌计数(PAE)和细菌再生长效应(ERT)。结果表明，BIPM有较长的PAE(1.7～3.0 h)，而IPM的PAE为0.5～2.7 h，BIPM的ERT为6.2～10.2 h，IPM的ERT为2.9～9.5 h。上述结果可以看出两药均有良好的PAE，且体内PAE明显优于体外。
1.4 影响抗菌活性的诸因素 BIPM对各种不同环境的抗菌活性无明显影响。吉田益史等〔11〕用4种不同成分，不同pH，不同浓度的马血清和接种菌量的培养基，应用金葡菌、大肠杆菌、肺炎杆菌和绿脓杆菌等7株试验菌测定对BIPM抗菌活性的影响。结果表明，BIPM对上述4种因素的抗菌活性均未见明显影响。
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1.5 体内抗菌作用 BIPM的体外抗菌活性与IPM和其碳青霉烯相似，但对小鼠感染G-或G+菌均有优良保护作用[2，3]。尤其本品对绿脓杆菌的小鼠感染的效果比IPM/CST为优越，比其他参考药优25～625倍；即使绿脓杆菌与大肠杆菌混合感染，本品同样有优良保护效果。
Petersen等〔3〕观察了对绿脓杆菌的保护效果，也证明本品有优良保护作用。西野武志等〔6〕研究了本品对沙雷菌、绿脓杆菌或乙酸钙不动杆菌的小鼠感染效果，结果表明，本品对上述感染保护效果优于同系物IPM/CST和美罗培南，也优于其他参考药。
2 药代动力学
BIPM的药代动力学性能与IPM相似，山下宪昭等〔13〕采用14 C标记BIPM，按10 mg/kg给狗和猴静注或静滴，测定14 C血药浓度和排泄量。结果表明，静注后即测血药浓度，狗43.7 μg/ml，猴48.3 μg/ml，狗和猴t1/2β分别为26.2和9.9 h，AUC分别为58.8和62.2(μg*h)/ml；多次与单次静注给药，本品的药代动力学参数无明显差异，但静滴的血药浓度明显比静注为低。本品在体内稳定，在血和尿中以原药为主。肾功能不全的动物，其t1/2β延长。BIPM主要在尿中排泄，24 h的尿中回收率为99.3%，其中77%为原药[13]。本品除在脑和脊髓仅有微量外，在各器官或组织均有广泛分布，其肾和膀胱的药物浓度最高，其次为皮肤、肺和肝等。齐藤玲等〔14〕观察了健康志愿者静滴本品(0.3g)与IPM/CST(0.5 g/0.5g)比较血药浓度和尿中排泄，其结果本品Cmax为18.9 μg/ml，IPM/CST为31.4 μg/ml，AUC分别为27.2和41.7(μg*h)/ml，t1/2β分别为1.1和0.9 h，12 h的尿中排泄量分别为61.5%和66.2%。
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3 毒性
BIPM的急性毒性低，小鼠和大鼠iv的LD50>2 000 mg/kg,狗静脉LD50>1 000 mg/kg。大鼠iv 300或600mg/(kg*d)，为期1月或3月，未见动物死亡，其毒性反应为腹泻，后期体重下降，停药时病理组织检查肾皮质近曲小管上皮细胞浊肿，脾和盲肠的重量增加，但停药后均能恢复正常。狗iv 30 mg/(kg*d)为期1月和20 mg/(kg*d)为期3月属于无毒性反应剂量。剂量为100～300 mg/kg为期1月或60～200 mg/kg为期3月，则有体重减轻和稀便，停药后则恢复正常。急性肾毒性试验表明，兔iv大剂量头孢噻啶则引起肾毒性，而本品和IPM/CST在等剂量条件下则未见肾损害〔16〕。经生殖毒性3个阶段试验，本品对胚胎和幼鼠F1 或F2代的发育和活动均未见异常〔17〕。
4 一般药理作用
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BIPM经一般药理试验未见明显不良反应〔18〕。本品对自主活动、药物诱导催眠或电休克等均未见明显影响，对大鼠体温和炎症痛觉无明显影响。兔iv 300 mg/kg对脑电波和呼吸未见明显异常，小鼠脑室内注射300 μg，未引起行为改变。麻醉狗iv 100 mg/kg时引起轻度的血压下降和心律减慢，但30 mg/kg时则未见上述影响。BIPM在10-4g/ml对离体豚鼠回肠舒缩反应，小鼠iv 30和100 mg/kg对其他药物引起肠蠕动，麻醉豚鼠静注上述剂量对肺溢流量等均未见明显影响；大鼠静注上述剂量，对大鼠肝功能BSP潴留以及肾排泄尿量，尿中电解质Na+、K+、Cl-浓度等肾功能均在正常范围内；在体外，BIPM 10-4mol/L对ADP和胶原引起血小板凝集，兔血浆凝血酶原时间和部分活化促凝血酶原时间等均未见明显影响；在相同浓度下对兔红细胞未见溶血现象。
5 临床应用
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5.1 适应证 临床应用包括对本品敏感的G+菌、G-菌和厌氧菌等的急慢性感染。
5.2 剂量与疗程 一般静滴剂量为600 mg/d，bid，少数病例300或450mg/d,bid；疗程一般为7～15 d，少数病例4～6 d或16～21 d。
5.3 疗效 应用BIPM治疗1 340例各种感染性疾病，其中可供评价1 255例，有效1 101例，总有效率为87.7%。各种感染分述如下：内科感染病例中，大多数为呼吸系统感染症，共485例，有效例数434，有效率89.5%，其中肺炎有效率89.9%(266/296)，慢性支气管炎有效率94.1%(48/51)，支气管扩张继发感染有效率92.1%(35/38)；其他感染如败血症、心内膜炎以及肝胆道感染等也有优异疗效。G+菌清除率为95.5%，其中肺炎球菌为100%；G-菌清除率为83.8%，其中流感杆菌和大肠杆菌的清除率分别为91.5%和100%。泌尿系统感染病例主要为复杂性尿路感染225例，有效179例，有效率79.6%；单纯性肾盂肾炎和急性前列腺炎的有效率分别为83.3%和100%。妇产科感染133例中，子宫内感染51例，有效50例(98%)，子宫附件炎31例，有效28例(90.3%)，其他妇产科感染同样有优异疗效。
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6 不良反应〔21〕
BIPM经临床试用1 340例，出现不良反应者29例(占2.2%)33例次，其中皮肤过敏性皮疹13例次(1%)，腹泻等消化道反应17例次(1.3%)，其他反应3例次(0.2%)。上述副反应病例中，13例继续治疗，大多数属轻度反应，其中1例重度皮疹，停药d 7皮疹减轻，1月后完全消失。1 298例经临床化验，发现139例化验异常(10.7%)，其中ALT升高71例次(5.7%)，AST升高52例次(4.1%)，嗜酸性白细胞增多32例次(2.9%)，其他检查未见明显异常。
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(收稿：1998-02-23 修回：1998-10-13), http://www.100md.com