杂环类抗抑郁新药文拉法新(venlafaxine)的合成
作者：罗世能 邹 霈 谢敏浩 刘娅灵 何佣军
单位：无锡 214063 江苏省原子医学研究所，核医学国家重点实验室
关键词：抗抑郁药；文拉法新；合成
中国现代应用药学990315摘要 目的：改进新型杂环类抗抑郁药文拉法新(venlafaxine)的合成方法。方法：该化合物以对羟基苯乙酸为原料，经醚华、酰氯华、酰胺化格氏反应、还原、成盐等步骤制备而成。结果：合成产物经元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱和快原子轰击质谱等确证。结论：此合成路线是完全可行的。
Synthesis of novel heteracycl ic antidepressant venlafaxine
Luo Shineng(Luo SN),Zou Pei(Zou P),Xie Minghao(Xie MH),et al(Jiangsu Institute of nuclear medicine,State key laboratory of nuclear medicine,Wuxi 214063)
, 百拇医药
ABSTRACT OBJECTIVE：To modify the synthetic method of the novel heteracyclic antidepressant venlafaxine,1-[(2-dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol.METHOD:Venlafaxine was synthesized by steps of etherification,acid chloridization,amidation,Grignard reaction,reduction,salifying from 4-hydrophenylacetic acid.RESULTS:The chemical structure of synthetic product were conformed by element analysis,IR,1HNMR,MS and FAB-MS.CONCLUSION:This synthetic route is practical.
, 百拇医药
KEY WORDS antipressant,venlafaxine,synthesis
文拉法新(Venlafaxine，又称万拉法新)[1]是一种不同于其它抗抑郁药的具有独特化学结构和神经药理学作用的新型抗抑郁药。其化学名为消旋-1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环已醇。它通过显著抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的回收而发挥抗抑郁作用，而对单胺氧化酶无抑制作用。本品和胆碱能、组胺能和肾上腺素能等受体无亲和力，因而也没有这些受体中介的相关副作用，如镇静、口干、便秘、尿潴留以及视力模糊等[2]。经过大量的药理实验和临床应用，文拉法新显示了与传统三环类抗抑郁药相拟的药理治疗作用，又具有起效快、不良反应少等优点，是一种有发展前途的抗抑郁药[3]。文献[1]以对甲氧基苯乙腈为起始原料与正丁基锂在-68℃下反应后再与环已酮缩合，然后用四氢铝锂还原等，由于在极低的温度下操作，难以实现大规模工业化生产，又由于所用正丁基锂昂贵，使得合成成本较高，我们改用以对羟基苯乙酸为起始原料，经如下所示合成路线合成文拉法新，具有操作易控制，原料易得，容易实现工业化等优点。
, 百拇医药
实验部分
Yanadimoto 熔点仪(日本)；FTS-175型傅立叶红外分光光度计(美国)；意大利1106型元素分析仪；Bruker-AM400型核磁共振仪(德国)；MAT-312型质谱仪(德国)；Varian MAT212型快原子轰击质谱仪(美国)。
1 对甲氧基苯乙酸(2)的制备
合成方法参照文献[4]。
2 对甲氧基苯乙酰氯(3)的制备
将化合物(2)(200g,1.08mol)加入装有搅拌和氯化钙干燥管的三口烧瓶中，搅拌下加入氯化亚砜(100ml,1.38mol)，室温搅拌直至无大量气体冒出。将反应温度升至35℃后，继续反应3h。冷却至室温，加入160ml苯，于旋转蒸发器上蒸除溶剂。得粘稠液体，减压蒸馏，收集140～145℃/10mmHg馏分，得化合物(3)(204g,92%)。
, 百拇医药
3 N，N-二甲基-对甲氧基苯乙酰胺(4)的制备
将化合物(3)(180g,0.97mol)溶解于二氯甲烷(600ml)中。在室温下，缓缓通入干燥的二甲胺气体(120g,2.67mol)，通入时间约为7h。通毕，在室温下继续搅拌20h。分别用饱和碳酸钠溶液(100ml×3)、1N盐酸(100ml×3)、水(100ml×3)洗涤。分出有机相，干燥后，减压抽去二氯甲烷后，得粗品。将粗品进行减压蒸馏，收集190～192℃/7mmHg馏分，置于冰箱内，得化合物(4)(154g,84%)，m.p.28～31℃。元素分析C11H15NO2，实测值(%)：C 67.98，H 7.72，N 6.99；计算值(%)：C 68.39，H 7.77，N 7.25。1HNMR(CDCL3)δ(ppm)：7.55(4H quartet，苯环)；3.72(3H,s,OCH3)；3.62(2H，s，CH2CO)；2.92(6H，d,N(CH3)2)。IRυ(KBr,cm-1)：2950，2900(C-H)；1645(-C‖O-N)。MS(M/Z)：42(10%)，51(11%)，72(75%)，77(14%)，78(20%)，121(100%)，164(10%)，193(M+，19%)。
, 百拇医药
4 消旋-1-[1-对甲氧基苯基-1-(N，N-二甲酰胺基)甲基]环已醇(5)的制备
在反应瓶中，加入镁屑(1.2g,0.05mol)和无水乙醚(75ml)后，搅拌下缓缓加入2-溴丙烷(9g,0.07mol)。加毕，升温至回流，继续反应30min。冷却至室温，滴加化合物(4)(9.5g,0.05mol)的乙醚(50ml)溶液，加毕，升温回流2h。冷却至室温，滴加环已酮(6g,0.06mol)的乙醚(30ml)溶液，加毕，升温回流2h，室温放置过夜。倒入2N盐酸(200ml)中，分出醚层，减压除去乙醚，得白色固体，分别用水(10ml×2)和异丙醇(10ml×2)洗涤，烘干，得化合物(5)(5g,36.1%),m.p.137～139℃。元素分析C17H25NO3，实测值(%)：C 70.12，H 8.77， N 4.48；计算值(%)：C 70.07，H 8.65，N 4.81。1HNMR(CDCL3)δ(ppm)：7.35(4H，quartet，苯环)：3.8(3H,s,OCH3);3.63(1H,s,CH-CON);2.95(6H,d,N-(CH3)2)；1.45(10H,m，环已基)。IRυ(KBr,cm-1)：3328(OH)；2950，2850(C-H)；1650(-C‖O-N)。MS(M/Z)：63(14%)，76(11%)，89(15%)，178(11%)，204(17%)，205(18%)，248(24%)，276(35%)，291(M+，100%)。
, 百拇医药
5 消旋-1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环已醇盐酸盐[1](6)的制备
将四氢铝锂(1.14g,0.03mol)加入到四氢呋喃(50ml)中，缓慢滴加化合物(5)(3.5g,0.01mol)的四氢呋喃(50ml)溶液。加毕，升温至40℃，反应4h。冷却至室温，加入水(10ml)和10%的氢氧化钠水溶液(6ml)，搅拌10min,过滤，滤饼用乙醇乙酯(10ml×3)洗涤后，合并滤液，干燥，减压抽去溶剂，加入4N HCL-异丙醇溶液(20ml)，搅匀后，静置过夜。析出白色固体，过滤，用乙醚充分洗涤，烘干，得化合物(6)(2g,53%)，m.p.213～215℃(文献[1]m.p.215～217℃)。元素分析C17H28NO2CL，实测值(%)：C 65.08，H 9.32，N 4.25；计算值(%)：C 65.05，H 8.99，N 4.46。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.4(4H，quartet,苯环)；3.85(3H，s，OCH3)；3.55(2H，d，CH2N)；3.05(1H，t，CH-C-N)；2.63(6H，d，N-(CH3)2)；1.30(10H，m，环已基)。IRv(KBr,cm-1)：3352(OH)；2950，2900(C-H)。MS(M/Z)：58(100%)，134(18%)，91(5%)，119(4%)，179(3%)。FAB-MS(m/z)：278(M++1，100%)。
, 百拇医药
参考文献
[1] G.E.Merris Husbands,Berwyn,US,1985∶4535186.
[2] 李焕德，彭文兴.抑郁症药物治疗新进展.国外医学精神病学分册，1997，24(2)∶129.
[3] 李焕德，李革晖.一种杂环类抗抑郁药venlafaxine.国外医学药学分册，1996，23(2)∶70.
[4] Aldrich Catalog Handbook of Fine Chemicals,1996～1997：952.
收稿日期：1998-07-27, http://www.100md.com
单位：无锡 214063 江苏省原子医学研究所，核医学国家重点实验室
关键词：抗抑郁药；文拉法新；合成
中国现代应用药学990315摘要 目的：改进新型杂环类抗抑郁药文拉法新(venlafaxine)的合成方法。方法：该化合物以对羟基苯乙酸为原料，经醚华、酰氯华、酰胺化格氏反应、还原、成盐等步骤制备而成。结果：合成产物经元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱和快原子轰击质谱等确证。结论：此合成路线是完全可行的。
Synthesis of novel heteracycl ic antidepressant venlafaxine
Luo Shineng(Luo SN),Zou Pei(Zou P),Xie Minghao(Xie MH),et al(Jiangsu Institute of nuclear medicine,State key laboratory of nuclear medicine,Wuxi 214063)
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ABSTRACT OBJECTIVE：To modify the synthetic method of the novel heteracyclic antidepressant venlafaxine,1-[(2-dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol.METHOD:Venlafaxine was synthesized by steps of etherification,acid chloridization,amidation,Grignard reaction,reduction,salifying from 4-hydrophenylacetic acid.RESULTS:The chemical structure of synthetic product were conformed by element analysis,IR,1HNMR,MS and FAB-MS.CONCLUSION:This synthetic route is practical.
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KEY WORDS antipressant,venlafaxine,synthesis
文拉法新(Venlafaxine，又称万拉法新)[1]是一种不同于其它抗抑郁药的具有独特化学结构和神经药理学作用的新型抗抑郁药。其化学名为消旋-1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环已醇。它通过显著抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的回收而发挥抗抑郁作用，而对单胺氧化酶无抑制作用。本品和胆碱能、组胺能和肾上腺素能等受体无亲和力，因而也没有这些受体中介的相关副作用，如镇静、口干、便秘、尿潴留以及视力模糊等[2]。经过大量的药理实验和临床应用，文拉法新显示了与传统三环类抗抑郁药相拟的药理治疗作用，又具有起效快、不良反应少等优点，是一种有发展前途的抗抑郁药[3]。文献[1]以对甲氧基苯乙腈为起始原料与正丁基锂在-68℃下反应后再与环已酮缩合，然后用四氢铝锂还原等，由于在极低的温度下操作，难以实现大规模工业化生产，又由于所用正丁基锂昂贵，使得合成成本较高，我们改用以对羟基苯乙酸为起始原料，经如下所示合成路线合成文拉法新，具有操作易控制，原料易得，容易实现工业化等优点。
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实验部分
Yanadimoto 熔点仪(日本)；FTS-175型傅立叶红外分光光度计(美国)；意大利1106型元素分析仪；Bruker-AM400型核磁共振仪(德国)；MAT-312型质谱仪(德国)；Varian MAT212型快原子轰击质谱仪(美国)。
1 对甲氧基苯乙酸(2)的制备
合成方法参照文献[4]。
2 对甲氧基苯乙酰氯(3)的制备
将化合物(2)(200g,1.08mol)加入装有搅拌和氯化钙干燥管的三口烧瓶中，搅拌下加入氯化亚砜(100ml,1.38mol)，室温搅拌直至无大量气体冒出。将反应温度升至35℃后，继续反应3h。冷却至室温，加入160ml苯，于旋转蒸发器上蒸除溶剂。得粘稠液体，减压蒸馏，收集140～145℃/10mmHg馏分，得化合物(3)(204g,92%)。
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3 N，N-二甲基-对甲氧基苯乙酰胺(4)的制备
将化合物(3)(180g,0.97mol)溶解于二氯甲烷(600ml)中。在室温下，缓缓通入干燥的二甲胺气体(120g,2.67mol)，通入时间约为7h。通毕，在室温下继续搅拌20h。分别用饱和碳酸钠溶液(100ml×3)、1N盐酸(100ml×3)、水(100ml×3)洗涤。分出有机相，干燥后，减压抽去二氯甲烷后，得粗品。将粗品进行减压蒸馏，收集190～192℃/7mmHg馏分，置于冰箱内，得化合物(4)(154g,84%)，m.p.28～31℃。元素分析C11H15NO2，实测值(%)：C 67.98，H 7.72，N 6.99；计算值(%)：C 68.39，H 7.77，N 7.25。1HNMR(CDCL3)δ(ppm)：7.55(4H quartet，苯环)；3.72(3H,s,OCH3)；3.62(2H，s，CH2CO)；2.92(6H，d,N(CH3)2)。IRυ(KBr,cm-1)：2950，2900(C-H)；1645(-C‖O-N)。MS(M/Z)：42(10%)，51(11%)，72(75%)，77(14%)，78(20%)，121(100%)，164(10%)，193(M+，19%)。
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4 消旋-1-[1-对甲氧基苯基-1-(N，N-二甲酰胺基)甲基]环已醇(5)的制备
在反应瓶中，加入镁屑(1.2g,0.05mol)和无水乙醚(75ml)后，搅拌下缓缓加入2-溴丙烷(9g,0.07mol)。加毕，升温至回流，继续反应30min。冷却至室温，滴加化合物(4)(9.5g,0.05mol)的乙醚(50ml)溶液，加毕，升温回流2h。冷却至室温，滴加环已酮(6g,0.06mol)的乙醚(30ml)溶液，加毕，升温回流2h，室温放置过夜。倒入2N盐酸(200ml)中，分出醚层，减压除去乙醚，得白色固体，分别用水(10ml×2)和异丙醇(10ml×2)洗涤，烘干，得化合物(5)(5g,36.1%),m.p.137～139℃。元素分析C17H25NO3，实测值(%)：C 70.12，H 8.77， N 4.48；计算值(%)：C 70.07，H 8.65，N 4.81。1HNMR(CDCL3)δ(ppm)：7.35(4H，quartet，苯环)：3.8(3H,s,OCH3);3.63(1H,s,CH-CON);2.95(6H,d,N-(CH3)2)；1.45(10H,m，环已基)。IRυ(KBr,cm-1)：3328(OH)；2950，2850(C-H)；1650(-C‖O-N)。MS(M/Z)：63(14%)，76(11%)，89(15%)，178(11%)，204(17%)，205(18%)，248(24%)，276(35%)，291(M+，100%)。
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5 消旋-1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环已醇盐酸盐[1](6)的制备
将四氢铝锂(1.14g,0.03mol)加入到四氢呋喃(50ml)中，缓慢滴加化合物(5)(3.5g,0.01mol)的四氢呋喃(50ml)溶液。加毕，升温至40℃，反应4h。冷却至室温，加入水(10ml)和10%的氢氧化钠水溶液(6ml)，搅拌10min,过滤，滤饼用乙醇乙酯(10ml×3)洗涤后，合并滤液，干燥，减压抽去溶剂，加入4N HCL-异丙醇溶液(20ml)，搅匀后，静置过夜。析出白色固体，过滤，用乙醚充分洗涤，烘干，得化合物(6)(2g,53%)，m.p.213～215℃(文献[1]m.p.215～217℃)。元素分析C17H28NO2CL，实测值(%)：C 65.08，H 9.32，N 4.25；计算值(%)：C 65.05，H 8.99，N 4.46。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.4(4H，quartet,苯环)；3.85(3H，s，OCH3)；3.55(2H，d，CH2N)；3.05(1H，t，CH-C-N)；2.63(6H，d，N-(CH3)2)；1.30(10H，m，环已基)。IRv(KBr,cm-1)：3352(OH)；2950，2900(C-H)。MS(M/Z)：58(100%)，134(18%)，91(5%)，119(4%)，179(3%)。FAB-MS(m/z)：278(M++1，100%)。
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参考文献
[1] G.E.Merris Husbands,Berwyn,US,1985∶4535186.
[2] 李焕德，彭文兴.抑郁症药物治疗新进展.国外医学精神病学分册，1997，24(2)∶129.
[3] 李焕德，李革晖.一种杂环类抗抑郁药venlafaxine.国外医学药学分册，1996，23(2)∶70.
[4] Aldrich Catalog Handbook of Fine Chemicals,1996～1997：952.
收稿日期：1998-07-27, http://www.100md.com