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编号:10496701
硝酸异山梨酯注射剂稳定性的研究
http://www.100md.com 《中国现代应用药学》 1999年第4期
     作者:王 磊 桑立红 周 洪 于爱华

    单位:济南 250012 山东医科大学药学院

    关键词:硝酸异山梨酯;注射剂;稳定性;预测;高效液相色谱法

    中国现代应用药学990415 摘要 目的:为硝酸异山梨酯注射剂建立稳定性分析方法,并以此方法对其稳定性进行研究。方法:高效液相色谱法。结果:65,75和85℃加速试验30d或光照5d后,其外观无明显变化,pH值及含量不变。结论:本法简便、灵敏、可靠、重复性好。硝酸异山梨酯注射剂对热和光相当稳定,暂定有效期为2年。

    Study on the stability of isosorbide dinitrate injection

    Wang Lei(Wang L),Sang Lihong(Sang LH),Zhou Hong(Zhou H),et al(Pharmaceutical Department of Shandong Medical University,Jinan 250012)
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    ABSTRACT OBJECTIVE:To establish an analytical method for isosorbide dinitrate(ISDN) injection and to investigate the stability of ISDN.METHOD:High performance liquid chromatography.RESULTS:No changes were noted in description pH and content at 65,75,85℃ for 30d and under light for 5d.CONCLUSION:The analytical method was simple,sensitive,reliable and reproducible.ISDN injection was very stable to light and heat.The shelf-life could be tentatively given for two years.
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    KEY WORDS ISDN,injection,stability prediction,HPLC

    硝酸异山梨酯(ISDN,I)是目前抗心绞痛的常用药物之一。临床上广泛用于冠心病的长期治疗及心肌梗塞后的治疗[1,2]。目前国内只有片剂和胶囊剂,注射剂也试制成功。作者试用高效液相色谱法对I注射剂稳定性进行了研究,报告如下。

    1 仪器和试药

    1.1 仪器

    Waters 204高效液相色谱仪、Waters 703积分仪、Waters 404检测器(日本)。

    1.2 试药

    I标准品(山东医药工业研究所);I注射剂(山东医科大学药剂教研室,规格为5ml安瓿);5-硝酸异山梨酯(5-ISMN)及2-硝酸异山梨酯(2-ISMN)标准品(山东医药工业研究所);其它试剂均为市售分析纯。
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    2 实验方法

    2.1 色谱条件

    固定相为Nucleosil RpC18色谱柱(250×4mm);流动相为50%甲醇水(v/v)溶液;流速为0.8ml/min;检测波长为254nm;灵敏度为0.02AUFS;室温测定。在此色谱条件下,完成了ISDN及其降解产物2-ISMN和5-ISMN的分离,色谱分离图见图1。由图1可知,在此色谱条件下,ISDN和其降解产物2-ISMN和5-ISMN可完全分离。

    图1 色谱图

    1-ISDN,tR1=7.33min;2-caffeine(IS),tR2=4.07min;3-5-ISMN,tR3=3.50min;4-2-ISMN,tR4=3.15min
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    2.2 标准曲线绘制

    精密称取咖啡因100mg,用流动相溶解并定容至100ml,从中精密吸取10.00ml于100ml量瓶中,以流动相定容,配成含咖啡因0.1mg/ml的内标液备用。精密称取I标准品100mg,用流动相定容至100ml,得1mg/ml的储备液备用。

    分别吸取1储备液2.50,3.75,5.00,6.25,7.50和8.75ml置6个25ml量瓶中。同时分别加入内标液3.75ml,加流动相定容,配制成浓度为100,150,200,250,300和350μg/ml的I标准系列,其中内标浓度均为15μg/ml,室温进样10μl,每种浓度进样3次,以峰面积比对浓度回归得回归方程:Y=-0.0446+4.63×10-3c,r=0.9999。

    2.3 I注射剂的含量测定

    精密吸取I注射剂2.00ml置10ml量瓶中,精密加入1.5ml内标液,加流动相至刻度,摇匀。取10μl进样,将峰面积比Y代入回归方程求出含量。平均回收率为100.2%(RSD=0.25%,n=6)。
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    以下稳定性试验中,所有含量测定结果均采用该法得出。

    2.4 I注射剂稳定性实验

    2.4.1 热稳定性实验:采用恒温加速试验法,将I注射剂分别置65,75和85℃恒温水浴中保温,间隔一定时间取样,测定含量和pH值,结果见表1。色谱图未见ISDN降解产物2-ISMN和5-ISMN的吸收峰,表明I注射剂加热没有降解产物产生。

    2.4.2 I注射剂的光稳定性实验:将I注射剂置日光下照射5d,或以2 500lx的光线照射10d,间隔一定时间取样,测定含量和pH值,结果见表2。色谱图未出现其降解产物的吸收峰,表明I注射剂在光照下没有降解产物产生。表1 I注射剂热稳定性实验(n=3) 温度(℃)

    取样间隔时间(d)

    含量(%)
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    pH值

    65

    0

    99.23

    7.35

    6

    99.47

    7.35

    12

    99.05

    7.35

    18

    99.61
, 百拇医药
    7.35

    24

    99.32

    7.35

    75

    0

    99.23

    7.35

    5

    99.58

    7.35

    10

    99.35
, 百拇医药
    7.35

    15

    99.17

    7.34

    20

    99.54

    7.34

    85

    0

    99.23

    7.35

    3

    99.12
, 百拇医药
    7.35

    6

    99.54

    7.35

    10

    99.37

    7.35

    20

    99.23

    7.34

    30

    99.35

    7.34
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    表2 I注射剂光稳定性实验(n=3) 时间(d)

    含量(%)

    pH值

    0

    100.5

    7.35

    1

    100.6

    7.35

    3

    99.84

    7.35

    5
, 百拇医药
    99.95

    7.35

    10

    100.2

    7.35

    5(日光)

    100.8

    7.35

    3 讨 论

    由2.4可知,I注射剂于85℃保温30d,或以强列日光照射5d,或以2 500lx光线照射10d,其含量无明显变化,且未出现其降解产物5-ISMN和2-ISMN的吸收峰。色谱图见图2。故认为I注射剂对光和热相当稳定。
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    图2 色谱图

    1-ISDN,tR1=7.33min;2-caffeine(IS),tR2=4.07min

    根据新药评审要求,将I注射剂置室温留样观察2年(3个批号)后,测定含量和pH值,结果均无明显变化,故暂定有效期为2年。

    参考文献

    [1] 戴德银,王曾礼,徐国利,等.实用新药特药手册.北京:人民军医出版社,1994∶595.

    [2] 陈新谦,金有豫.新编药物学.第12版.北京:人民卫生出版社,1985∶323.

    收稿日期:1998-04-27, 百拇医药