1-(4-吡啶基)-2-丙酮的新合成方法
作者：张为革 田来 王松青 刘仁涌
单位：沈阳药科大学制药系
关键词：1-(4-吡啶基)-2-丙酮；米利酮；合成
沈阳药科大学学报990417 摘 要 报道了以4-甲基吡啶为原料，经酰化和相转移催化水解反应制备强心药物米利酮关键中间体1-(4-吡啶基)-2-丙酮的新合成方法，总收率达73.1%.
分类号 R972
A Novel Synthesis of 1-(4-Pyridinyl)-2-Propanone
Zhang Weige,Tian Lai,Wang Songqing,Liu Renyong
Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
, 百拇医药
Abstract 1-(4-Pyridinyl)-2-propanone,which is the key intermediate of synthesizing the milrinone ,a cardiotonic agent,was synthesized from 4-methyl-pyridine by acetylation in dichloromethane and phase transition catalyzing hydrolysis.The overall yield was 73.1%.
Key words 1-(4-pyridinyl)-2-propanone;milrinone;synthesis
米利酮(milrinone,I)是美国Sterling公司一种强心药物，已在许多国家上市〔1〕.该药的合成方法大多以1-(4-吡啶基)-2-丙酮(Ⅱ)为中间体〔2〕.(Ⅱ)的合成方法有4种〔3～6〕.作者借鉴相关的研究结果，设计了以下的方法.
, 百拇医药
Fig.1 Route of synthesis
根据Fersht等人的研究结果〔7〕推测：在第一步反应中，乙酰氯与4-甲基吡啶反应应首先生成乙酰基吡啶钅 翁离子(Ⅴ)，使酰基碳原子更易受到4-甲基吡啶甲基碳原子的亲核进攻，4-甲基吡啶既是反应的原料，又是反应的催化剂，适当增加它的用量对反应有利.通过实验发现：氯仿、四氯化碳、二硫化碳、苯、甲苯、环己烷和石油醚等低极性溶剂反应收率较低，DMF、DMSO等极性非质子性溶剂反应效果也不理想.以二氯甲烷为溶剂反应收率较高.薄层色谱(TLC)检测发现化合物(Ⅲ)和(Ⅳ)在反应中同时产生,但由于化合物(Ⅲ)和(Ⅳ)均能在碱性条件下水解为1-(4-吡啶基)-2-丙酮，故第一步反应液可不经处理直接用于下一步反应，两步总收率为73.1%.
1 实验方法
实验操作：向连有机械搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗(回流冷凝管和滴液漏斗上端连有无水氯化钙干燥管)和温度计的四口瓶中加入23.2 g经氢氧化钾干燥的4-甲基吡啶和60 mL经无水硫酸镁干燥的二氯甲烷，将反应瓶置于低温浴槽中，控制内温为(10±1)℃，搅拌下将15.6 g乙酰氯和10 mL二氯甲烷(经无水硫酸镁干燥)的混合液缓慢滴加至反应瓶中，约需滴加1 h.保温搅拌1 h，室温放置8 h.加入20%氢氧化钠溶液16 mL及0.05 g四丁基溴化铵(TBA)，室温搅拌5 h.分出有机层，水层用10 mL×3二氯甲烷萃取，合并有机层，经无水硫酸镁干燥过夜，过滤，水浴加热回收二氯甲烷85 mL，回收率为85%.残余物减压回收4-甲基吡啶12.3 g，回收率为74.7%.减压至2 kPa，收集140～143℃馏分，得浅黄色液体9.8 g,收率为73.1%.IRKBrmax cm-1：1 720(CO)，1 600(C5H5N)，1 465(CH2)，1 373(CH3).1H-NMR(CDCl3)δ:8.7～8.8(2H,m,Py-H) 7.3～7.4(2H,m,Py-H),3.83(2H,s，CH2)，2.22(3H，s，CH3).
, 百拇医药
2 结论
在乙酰化反应中，本实验方法克服了方法A反应温度较低和方法B收率不理想的缺点.第一步反应液不经分离直接进行水解反应，简化了操作并减少了物料的损失.在第二步反应中引入相转移催化反应，与方法A相比，降低了反应温度.两步反应的总收率为73.1%，达到方法A的水平(73.0%).产物外观、沸点及IR、1H-NMR数据与文献数据一致.
参考文献
1 Alousi AA,Canter JM.Montenaro MJ,et al.Cardiotonic activity of Milrinone,a new and potent cardiac Dipyridine,on the normal and failing heart of experimental animals.J Cardiovasc Pharmacol,1983,5(5):792～803
, http://www.100md.com
2 Singh H.A novel synthesis of 1,3-dihydro-2-methyl-6-oxo〔3,4′-bipyridine〕-5-carbonitrile.Heterocycles,1985,23(6):1177～1182
3 野泽宗晴.(4-ビリヅル)フルンヅオン系化合物およびその制法.日本公开特许公报，JP61 69760.1986-04-10
4 Ipppolito RM,Vigmond S.Process for preparing certain 1-lower alkanoyl or benzoy1-4-(low alkanoly or bezoyl-methylen)-1,4-dihydropyridines or acid addition salts there of useful as intermediaters in preparation of pharmaceutically active 1,2-dihydro-6-R- 2-oxo-5-pyridinyl compounds.US Pat,US4681944.1987-07-21
, 百拇医药
5 田祖光,向前,秦天进,等.吡啶甲基烷(芳)基酮的制备方法.中国专利,CN87 102628，1988-10-19
6 т о к м у р з и н К Х，т у р г a P，И з м a г a м б е т о в a СМ.С п ос б П о п у ч е н и я(П и р и н д йп-2-И п и-4)М е т и п к т о н о в.USSR,SU1509353,1989-05-20
7 Fersht AR,Jencks WP.The acetyl pyridinium ion intermediate in pyridine-catalyzed hydrolysis and acyl transfer reactions of acetic anhydride.J Am Chem Soc,1970,92(18)：5432～5442
收稿日期:1998-09-02, 百拇医药
单位：沈阳药科大学制药系
关键词：1-(4-吡啶基)-2-丙酮；米利酮；合成
沈阳药科大学学报990417 摘 要 报道了以4-甲基吡啶为原料，经酰化和相转移催化水解反应制备强心药物米利酮关键中间体1-(4-吡啶基)-2-丙酮的新合成方法，总收率达73.1%.
分类号 R972
A Novel Synthesis of 1-(4-Pyridinyl)-2-Propanone
Zhang Weige,Tian Lai,Wang Songqing,Liu Renyong
Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
, 百拇医药
Abstract 1-(4-Pyridinyl)-2-propanone,which is the key intermediate of synthesizing the milrinone ,a cardiotonic agent,was synthesized from 4-methyl-pyridine by acetylation in dichloromethane and phase transition catalyzing hydrolysis.The overall yield was 73.1%.
Key words 1-(4-pyridinyl)-2-propanone;milrinone;synthesis
米利酮(milrinone,I)是美国Sterling公司一种强心药物，已在许多国家上市〔1〕.该药的合成方法大多以1-(4-吡啶基)-2-丙酮(Ⅱ)为中间体〔2〕.(Ⅱ)的合成方法有4种〔3～6〕.作者借鉴相关的研究结果，设计了以下的方法.
, 百拇医药
Fig.1 Route of synthesis
根据Fersht等人的研究结果〔7〕推测：在第一步反应中，乙酰氯与4-甲基吡啶反应应首先生成乙酰基吡啶钅 翁离子(Ⅴ)，使酰基碳原子更易受到4-甲基吡啶甲基碳原子的亲核进攻，4-甲基吡啶既是反应的原料，又是反应的催化剂，适当增加它的用量对反应有利.通过实验发现：氯仿、四氯化碳、二硫化碳、苯、甲苯、环己烷和石油醚等低极性溶剂反应收率较低，DMF、DMSO等极性非质子性溶剂反应效果也不理想.以二氯甲烷为溶剂反应收率较高.薄层色谱(TLC)检测发现化合物(Ⅲ)和(Ⅳ)在反应中同时产生,但由于化合物(Ⅲ)和(Ⅳ)均能在碱性条件下水解为1-(4-吡啶基)-2-丙酮，故第一步反应液可不经处理直接用于下一步反应，两步总收率为73.1%.
1 实验方法
实验操作：向连有机械搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗(回流冷凝管和滴液漏斗上端连有无水氯化钙干燥管)和温度计的四口瓶中加入23.2 g经氢氧化钾干燥的4-甲基吡啶和60 mL经无水硫酸镁干燥的二氯甲烷，将反应瓶置于低温浴槽中，控制内温为(10±1)℃，搅拌下将15.6 g乙酰氯和10 mL二氯甲烷(经无水硫酸镁干燥)的混合液缓慢滴加至反应瓶中，约需滴加1 h.保温搅拌1 h，室温放置8 h.加入20%氢氧化钠溶液16 mL及0.05 g四丁基溴化铵(TBA)，室温搅拌5 h.分出有机层，水层用10 mL×3二氯甲烷萃取，合并有机层，经无水硫酸镁干燥过夜，过滤，水浴加热回收二氯甲烷85 mL，回收率为85%.残余物减压回收4-甲基吡啶12.3 g，回收率为74.7%.减压至2 kPa，收集140～143℃馏分，得浅黄色液体9.8 g,收率为73.1%.IRKBrmax cm-1：1 720(CO)，1 600(C5H5N)，1 465(CH2)，1 373(CH3).1H-NMR(CDCl3)δ:8.7～8.8(2H,m,Py-H) 7.3～7.4(2H,m,Py-H),3.83(2H,s，CH2)，2.22(3H，s，CH3).
, 百拇医药
2 结论
在乙酰化反应中，本实验方法克服了方法A反应温度较低和方法B收率不理想的缺点.第一步反应液不经分离直接进行水解反应，简化了操作并减少了物料的损失.在第二步反应中引入相转移催化反应，与方法A相比，降低了反应温度.两步反应的总收率为73.1%，达到方法A的水平(73.0%).产物外观、沸点及IR、1H-NMR数据与文献数据一致.
参考文献
1 Alousi AA,Canter JM.Montenaro MJ,et al.Cardiotonic activity of Milrinone,a new and potent cardiac Dipyridine,on the normal and failing heart of experimental animals.J Cardiovasc Pharmacol,1983,5(5):792～803
, http://www.100md.com
2 Singh H.A novel synthesis of 1,3-dihydro-2-methyl-6-oxo〔3,4′-bipyridine〕-5-carbonitrile.Heterocycles,1985,23(6):1177～1182
3 野泽宗晴.(4-ビリヅル)フルンヅオン系化合物およびその制法.日本公开特许公报，JP61 69760.1986-04-10
4 Ipppolito RM,Vigmond S.Process for preparing certain 1-lower alkanoyl or benzoy1-4-(low alkanoly or bezoyl-methylen)-1,4-dihydropyridines or acid addition salts there of useful as intermediaters in preparation of pharmaceutically active 1,2-dihydro-6-R- 2-oxo-5-pyridinyl compounds.US Pat,US4681944.1987-07-21
, 百拇医药
5 田祖光,向前,秦天进,等.吡啶甲基烷(芳)基酮的制备方法.中国专利,CN87 102628，1988-10-19
6 т о к м у р з и н К Х，т у р г a P，И з м a г a м б е т о в a СМ.С п ос б П о п у ч е н и я(П и р и н д йп-2-И п и-4)М е т и п к т о н о в.USSR,SU1509353,1989-05-20
7 Fersht AR,Jencks WP.The acetyl pyridinium ion intermediate in pyridine-catalyzed hydrolysis and acyl transfer reactions of acetic anhydride.J Am Chem Soc,1970,92(18)：5432～5442
收稿日期:1998-09-02, 百拇医药