异步六点法估算药物溶出度参数
作者：范志刚 张亚军 胡中慧
单位：乌鲁木齐 830000 兰州军区乌鲁木齐总医院
关键词：异步六点法；溶出度；盐酸普洛奈尔；片剂
中国现代应用药学990428 摘要 目的：在经典法与药典法基础上，提出了异步六点法。方法：采用异步六点法与经典法进行盐酸普奈洛尔片剂溶出度试验。结果：两者所得溶出度参数Td、T0.75基本一致。结论：试验表明本法可成倍减少工作量，省时实用。
Estimation of parameters of the medical dissolubility by asynchronous six-points method
Fan Zhigang(Fan ZG),Zhang Yajun(Zhang YJ),Hu Zhonghui(Hu ZH)(Urumchi General Hospital of Lanzhou Command,PLA,Urumchi 830000)
, http://www.100md.com
ABSTRACT OBJECTIVE：This paper reported the asynchronous six-points method on the base of the classical method and the pharmacopeia method.METHOD:The dissolubility for propranolol hydrochloride tablets was measured by the asynchronus six-points method and classical method.RESULTS:Dissolution parameters(eg,T0.75,Td) derived from the asychronous six-points method are identical to those from the classical method.CONCLUSION:The method is time saving and practial.
, 百拇医药
KEY WORDS the asynchronous six-points method,dissolubility,propranolol hydrochloride,tablets
固体制剂药物体外溶出度与体内生物利用度紧密相关[1]，作为固体制剂质量控制的一种方法，各国药典已相继收载，而且规定做溶出度试验的药物品种不断增多。溶出度试验也已成为评价固体药物制剂处方和生产工艺的一种手段[2]。目前，溶出度试验的药典标准(称药典法)与处方筛选、工艺研究时的方法(称经典法)，在取样量、取样次数、数据处理及结果判断上不尽相同，从发展来看，应当采用一种合理、统一的模式，以利于溶出度试验的规范化和科学化。本文以中国药典收载的溶出度试验方法作为基本依据，将6片药物分别溶出，同一时间各取样一次(称为同步六点法)，改为6片药物分别溶出，不同时间各取样一次(称为异步六点法)进行研究，在此基础上做数据处理及统计分析，为溶出度试验方法进一步完善提供依据。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 仪器与试剂
ZRS-4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂);Lambda14紫外分光光度计(美国Perkin-Elmer公司)；万分之一分析天平(上海天平仪器厂)；盐酸普奈洛尔片(江苏第四制药厂，批号:930531-1);所用试剂均为分析纯。
1.2 溶出度试验
取盐酸普奈洛尔片6片，分别精密称定后，于转篮内，溶出液为0.1mol/L盐酸溶液1000ml,温度37.0±0.5℃,将转篮置于溶出液内，转速100r/min,计时。6个转篮分别依次于2,4,7,13,20和30min停转并立即取出，分别取溶出液过滤，于293nm处测定吸收值，计算百分溶出度量。
1.3 数据处理
, 百拇医药
溶出试验数据处理方法较多[3]，近年来以采用编程计算器[4]与微机[5]进行数据处理最普遍，溶出曲线拟合以Weibull法[6]常见。本文采用Weibull法对普通片进行拟合：
F=1-EXP[-(t-α)m/β] (1)
式中F为百分累积溶出度;t为时间;α是溶出时滞值，为Weibull分布位置参数;m为形状参数，与溶出机理有关;β为尺度参数，其倒数与溶出速率常数有关。将(1)式适当变换后可化为：
lnln(1-F)-1=mln(t-α)-lnβ (2)
由于α值常不清楚，为处理方便，设α=0。利用最小二乘原理，对(2)式进行拟合，则：
, http://www.100md.com
lnln(1-)-1=mlnt-lnβ (3)
对于服从正态分布的变量，其残差均方值S2为∑(F-)2/n-2,可由(3)式估计，则1%可信限为：
lnln(1-)-1=mlnt-lnβ±t0.01s/n (4)
对六点法而言n=6,则t0.01=4.604,故：
lnln(1-)-1=mlnt-lnβ±1.880S (5)
根据药典规定，可以模拟出片剂在某一时间药物累积溶出限值，即截距lnβ不同的两条平行于(5)式的直线，其截距分别为lnβ1及lnβ0.01,由药典规定判别界限值(F1,t1)及极限值(F0.01,t1)代入(5)式求得，则药典模拟判别公式为：
, http://www.100md.com
lnln(1-1)-1=mlnt1-lnβ1±1.880S (6)
lnln(1-0.01)-1=mlnt1-lnβ0.01±1.880S (7)
为严格判别，将(6)式与(7)式写为：
lnln(1-1)-1=mlnt1-lnβ1+1.880S (8)
lnln(1-0.01)-1=mlnt1-lnβ0.01+1.880S (9)
, 百拇医药
2 结 果
2.1 异步六点法测定结果
采用异步六点法，共重复5次，结果见表1。将测定取得的溶出度值输入计算机，经自编程序处理，得有关溶出度参数见表2。以溶出度对时间作图，得药物溶出曲线、模拟判别界限曲线、模拟判别极限曲线，见图1。由此可知，药物溶出度符合药典规定。
表1 异步六点法测定药物溶出度 实验
时间(min)
2.0
4.0
7.0
13.0
20.0
, http://www.100md.com
30.0
1
0.271
0.490
0.712
0.891
0.964
0.995
2
0.249
0.459
0.684
0.908
, http://www.100md.com
0.959
0.997
3
0.293
0.562
0.739
0.931
0.961
0.989
4
0.248
0.464
0.719
, 百拇医药
0.926
0.952
0.986
5
0.268
0.482
0.726
0.926
0.948
0.991
表2 异步六点法药物溶出度参数 实验
m
lnβ
, 百拇医药
lnβ1
lnβ0.01
r
s
T0.75
Td
T0.1
1
1.026
1.831
3.163
5.740
, 百拇医药
0.999
0.0109
8.19
5.96
0.664
2
1.092
1.998
3.387
5.964
0.998
0.0104
8.40
, 百拇医药
6.23
0.794
3
0.938
1.579
2.864
5.441
0.994
0.0295
7.63
5.38
0.489
4
, http://www.100md.com
1.012
1.853
3.115
5.692
0.991
0.0352
8.62
6.24
0.675
5
0.997
1.781
3.064
, http://www.100md.com
5.641
0.994
0.0295
8.28
5.97
0.625
图1 药物溶出度曲线
1-药物溶出曲线；2-判别界限曲线；3-判别极限曲线
2.2 经典法测定结果 取同一批号药物片剂，采用经典法，进行药物溶出度测定，其数据用Weibull分布拟合，结果见表3。
表3 经典法药物溶出度参数 实验
, 百拇医药 m
lnβ
r
T0.75
Td
T0.1
1
0.996
1.728
0.997
7.86
5.66
, 百拇医药 0.592
2
1.066
1.898
0.991
8.06
5.93
0.719
3
1.093
1.964
0.998
8.13
, http://www.100md.com
6.03
0.769
4
1.003
1.806
0.995
8.39
6.05
0.642
5
1.091
1.976
0.996
, 百拇医药
8.25
6.13
0.778
6
0.991
1.734
0.993
7.99
5.75
0.594
异步六点法与经典法分别估算的参数进行比较见表4，P值均大于0.05，可见两种方法差别不大。表4 两种方法实验溶出度参数比较(x±s) 方 法
, 百拇医药
m
lnβ
T0.75
Td
T0.1
六点法
1.013±0.055
1.808±0.152
8.22±0.37
5.96±0.35
0.649±0.110
经典法
, 百拇医药
1.040±0.049
1.851±0.111
8.11±0.19
5.92±0.18
0.682±0.084
P值
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
3讨 论
, 百拇医药
本文提出的异步六点法吸收了经典法与药典法各自不同的长处，克服了两者不足。应用于溶出度测定时，在抽取片剂数量上，与经典法及药典法相同，均为6片。本法每片药物在溶出过程中只取样一次，且取样量即体积数不限。经典法每片需取样至少5次以上，取量必须恒定，并需补充相应体积的溶液，在补液过程中将引入一定比例的误差，影响测定准确性，常出现最后几点测定值依次小于前一次测定值。本法由于只取样一点，避免了上述不足，同时工作量减少5倍，而本法与经典法所得溶出度参数基本一致。与药典法相比，两法测定工作量虽相同，由于药典法为同一时间取样，故无法获得溶出度参数，而本法为不同时间取样，可获得溶出度参数。
固体药物体外溶出过程中，由于影响因素较为复杂，很难用同一数学模型对制剂的全部溶出度过程自始至终予以表达。本实验中药物溶出的开始阶段与结束部分的拟合不太理想，溶出度小于25%及大于80%偏差较大，而溶出度为50%及63.2%时偏差最小，这与线性回归分析结论[7]一致，说明溶出度参数提取以T0.5及Td较适宜，其误差小，不失真。本实验提示，溶出度试验中t值选择范围以T0.25至T0.8之间为宜，实验所得数据进行拟合效果理想。
, 百拇医药
参考文献
[1] 李可欣，胡欣，孙春华，等.茶碱缓释片体内外试验相关性的研究.中国药学杂志，1991，26(12)∶728.
[2] 谭载友，许学翔，江美薇.药物溶出度和时间定量关系的探讨.中国药学杂志，1991，26(12)∶731.
[3] 朱芳海，奚念朱.优选最佳数学模型用于固体制剂体外溶出实验数据处理程序的设计.药学学报，1994，29(6)∶459.
[4] 范志刚，范志强，张亚军.计算器程序设计及其在医药学中的应用.第一版.乌鲁木齐：新疆大学出版社，1993∶202.
[5] 杨春友.微型计算机在临床药理中的应用.第一版.南京：江苏科学技术出版社，1989∶115.
[6] 陈幼亭.溶出度试验数学模型及计算程序.医药工业，1988，19(2)∶66.
[7] 周复恭.应用线性回归分析.第一版.北京：中国人民大学出版社，1989∶45.
收稿日期：1998-02-25, 百拇医药
单位：乌鲁木齐 830000 兰州军区乌鲁木齐总医院
关键词：异步六点法；溶出度；盐酸普洛奈尔；片剂
中国现代应用药学990428 摘要 目的：在经典法与药典法基础上，提出了异步六点法。方法：采用异步六点法与经典法进行盐酸普奈洛尔片剂溶出度试验。结果：两者所得溶出度参数Td、T0.75基本一致。结论：试验表明本法可成倍减少工作量，省时实用。
Estimation of parameters of the medical dissolubility by asynchronous six-points method
Fan Zhigang(Fan ZG),Zhang Yajun(Zhang YJ),Hu Zhonghui(Hu ZH)(Urumchi General Hospital of Lanzhou Command,PLA,Urumchi 830000)
, http://www.100md.com
ABSTRACT OBJECTIVE：This paper reported the asynchronous six-points method on the base of the classical method and the pharmacopeia method.METHOD:The dissolubility for propranolol hydrochloride tablets was measured by the asynchronus six-points method and classical method.RESULTS:Dissolution parameters(eg,T0.75,Td) derived from the asychronous six-points method are identical to those from the classical method.CONCLUSION:The method is time saving and practial.
, 百拇医药
KEY WORDS the asynchronous six-points method,dissolubility,propranolol hydrochloride,tablets
固体制剂药物体外溶出度与体内生物利用度紧密相关[1]，作为固体制剂质量控制的一种方法，各国药典已相继收载，而且规定做溶出度试验的药物品种不断增多。溶出度试验也已成为评价固体药物制剂处方和生产工艺的一种手段[2]。目前，溶出度试验的药典标准(称药典法)与处方筛选、工艺研究时的方法(称经典法)，在取样量、取样次数、数据处理及结果判断上不尽相同，从发展来看，应当采用一种合理、统一的模式，以利于溶出度试验的规范化和科学化。本文以中国药典收载的溶出度试验方法作为基本依据，将6片药物分别溶出，同一时间各取样一次(称为同步六点法)，改为6片药物分别溶出，不同时间各取样一次(称为异步六点法)进行研究，在此基础上做数据处理及统计分析，为溶出度试验方法进一步完善提供依据。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 仪器与试剂
ZRS-4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂);Lambda14紫外分光光度计(美国Perkin-Elmer公司)；万分之一分析天平(上海天平仪器厂)；盐酸普奈洛尔片(江苏第四制药厂，批号:930531-1);所用试剂均为分析纯。
1.2 溶出度试验
取盐酸普奈洛尔片6片，分别精密称定后，于转篮内，溶出液为0.1mol/L盐酸溶液1000ml,温度37.0±0.5℃,将转篮置于溶出液内，转速100r/min,计时。6个转篮分别依次于2,4,7,13,20和30min停转并立即取出，分别取溶出液过滤，于293nm处测定吸收值，计算百分溶出度量。
1.3 数据处理
, 百拇医药
溶出试验数据处理方法较多[3]，近年来以采用编程计算器[4]与微机[5]进行数据处理最普遍，溶出曲线拟合以Weibull法[6]常见。本文采用Weibull法对普通片进行拟合：
F=1-EXP[-(t-α)m/β] (1)
式中F为百分累积溶出度;t为时间;α是溶出时滞值，为Weibull分布位置参数;m为形状参数，与溶出机理有关;β为尺度参数，其倒数与溶出速率常数有关。将(1)式适当变换后可化为：
lnln(1-F)-1=mln(t-α)-lnβ (2)
由于α值常不清楚，为处理方便，设α=0。利用最小二乘原理，对(2)式进行拟合，则：
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lnln(1-)-1=mlnt-lnβ (3)
对于服从正态分布的变量，其残差均方值S2为∑(F-)2/n-2,可由(3)式估计，则1%可信限为：
lnln(1-)-1=mlnt-lnβ±t0.01s/n (4)
对六点法而言n=6,则t0.01=4.604,故：
lnln(1-)-1=mlnt-lnβ±1.880S (5)
根据药典规定，可以模拟出片剂在某一时间药物累积溶出限值，即截距lnβ不同的两条平行于(5)式的直线，其截距分别为lnβ1及lnβ0.01,由药典规定判别界限值(F1,t1)及极限值(F0.01,t1)代入(5)式求得，则药典模拟判别公式为：
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lnln(1-1)-1=mlnt1-lnβ1±1.880S (6)
lnln(1-0.01)-1=mlnt1-lnβ0.01±1.880S (7)
为严格判别，将(6)式与(7)式写为：
lnln(1-1)-1=mlnt1-lnβ1+1.880S (8)
lnln(1-0.01)-1=mlnt1-lnβ0.01+1.880S (9)
, 百拇医药
2 结 果
2.1 异步六点法测定结果
采用异步六点法，共重复5次，结果见表1。将测定取得的溶出度值输入计算机，经自编程序处理，得有关溶出度参数见表2。以溶出度对时间作图，得药物溶出曲线、模拟判别界限曲线、模拟判别极限曲线，见图1。由此可知，药物溶出度符合药典规定。
表1 异步六点法测定药物溶出度 实验
时间(min)
2.0
4.0
7.0
13.0
20.0
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30.0
1
0.271
0.490
0.712
0.891
0.964
0.995
2
0.249
0.459
0.684
0.908
, http://www.100md.com
0.959
0.997
3
0.293
0.562
0.739
0.931
0.961
0.989
4
0.248
0.464
0.719
, 百拇医药
0.926
0.952
0.986
5
0.268
0.482
0.726
0.926
0.948
0.991
表2 异步六点法药物溶出度参数 实验
m
lnβ
, 百拇医药
lnβ1
lnβ0.01
r
s
T0.75
Td
T0.1
1
1.026
1.831
3.163
5.740
, 百拇医药
0.999
0.0109
8.19
5.96
0.664
2
1.092
1.998
3.387
5.964
0.998
0.0104
8.40
, 百拇医药
6.23
0.794
3
0.938
1.579
2.864
5.441
0.994
0.0295
7.63
5.38
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1.012
1.853
3.115
5.692
0.991
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6.24
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1.781
3.064
, http://www.100md.com
5.641
0.994
0.0295
8.28
5.97
0.625
图1 药物溶出度曲线
1-药物溶出曲线；2-判别界限曲线；3-判别极限曲线
2.2 经典法测定结果 取同一批号药物片剂，采用经典法，进行药物溶出度测定，其数据用Weibull分布拟合，结果见表3。
表3 经典法药物溶出度参数 实验
, 百拇医药 m
lnβ
r
T0.75
Td
T0.1
1
0.996
1.728
0.997
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5.66
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2
1.066
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1.091
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, 百拇医药
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5.75
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异步六点法与经典法分别估算的参数进行比较见表4，P值均大于0.05，可见两种方法差别不大。表4 两种方法实验溶出度参数比较(x±s) 方 法
, 百拇医药
m
lnβ
T0.75
Td
T0.1
六点法
1.013±0.055
1.808±0.152
8.22±0.37
5.96±0.35
0.649±0.110
经典法
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1.040±0.049
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P值
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
3讨 论
, 百拇医药
本文提出的异步六点法吸收了经典法与药典法各自不同的长处，克服了两者不足。应用于溶出度测定时，在抽取片剂数量上，与经典法及药典法相同，均为6片。本法每片药物在溶出过程中只取样一次，且取样量即体积数不限。经典法每片需取样至少5次以上，取量必须恒定，并需补充相应体积的溶液，在补液过程中将引入一定比例的误差，影响测定准确性，常出现最后几点测定值依次小于前一次测定值。本法由于只取样一点，避免了上述不足，同时工作量减少5倍，而本法与经典法所得溶出度参数基本一致。与药典法相比，两法测定工作量虽相同，由于药典法为同一时间取样，故无法获得溶出度参数，而本法为不同时间取样，可获得溶出度参数。
固体药物体外溶出过程中，由于影响因素较为复杂，很难用同一数学模型对制剂的全部溶出度过程自始至终予以表达。本实验中药物溶出的开始阶段与结束部分的拟合不太理想，溶出度小于25%及大于80%偏差较大，而溶出度为50%及63.2%时偏差最小，这与线性回归分析结论[7]一致，说明溶出度参数提取以T0.5及Td较适宜，其误差小，不失真。本实验提示，溶出度试验中t值选择范围以T0.25至T0.8之间为宜，实验所得数据进行拟合效果理想。
, 百拇医药
参考文献
[1] 李可欣，胡欣，孙春华，等.茶碱缓释片体内外试验相关性的研究.中国药学杂志，1991，26(12)∶728.
[2] 谭载友，许学翔，江美薇.药物溶出度和时间定量关系的探讨.中国药学杂志，1991，26(12)∶731.
[3] 朱芳海，奚念朱.优选最佳数学模型用于固体制剂体外溶出实验数据处理程序的设计.药学学报，1994，29(6)∶459.
[4] 范志刚，范志强，张亚军.计算器程序设计及其在医药学中的应用.第一版.乌鲁木齐：新疆大学出版社，1993∶202.
[5] 杨春友.微型计算机在临床药理中的应用.第一版.南京：江苏科学技术出版社，1989∶115.
[6] 陈幼亭.溶出度试验数学模型及计算程序.医药工业，1988，19(2)∶66.
[7] 周复恭.应用线性回归分析.第一版.北京：中国人民大学出版社，1989∶45.
收稿日期：1998-02-25, 百拇医药