海通片的毒理学研究
作者：于桂英 万瑞香 车桂华 张 健 于国英 王春波
单位：青岛医学院(青岛 266003)于桂英：附属医院护校 万瑞香：附属医院药剂科 车桂华 于国英：基础部 张 健 王春波：药理学教研室
关键词：海通片；毒理学；小鼠
青岛医学院990419 【摘 要】 ①目的 对海通片进行安全性评价。②方法 应用小鼠急性毒性实验及大鼠的亚急性毒性实验测定LD 50.③结果 小鼠的LD50为8 064.00mg/kg体质量,LD5 0的95%可信限为7 441.32～8 733.91mg/kg体质量,大鼠能耐受LD501/20的海通片， 其中毒靶器官是肝脏。④结论 海通片为低毒药物，肝功能不良者 应慎用。
中国图书馆分类法分类号 R965.3
, 百拇医药
THE TOXICOLOGICAL STUDIES ON HAITO NG TABLET
Yu Guiying, Wan Ruixiang, Che Guihua, et al
The Nursi ng School of The Affiliated Hospital of Qingdao Medical College， Qingdao 266003
【ABSTRACT】 Objective To evaluate safety of Haitong table t. Methods The median lethal dose(LD50) was determined with t he clinical acute toxicity test on mice and subacute toxicity test on rats. Results the LD50 of Haitong tablet on mice was 8 064.00 mg/kg orally administered once and 95% convinced range of LD50 was 7 441. 32-8 733.91mg/kg. Rats could tolerate 1/20 of LD50 of Haitong tabl et and the toxic target organ was liver. Conclusion The results suggest that Haitong tablet is a kind of low toxic medicine and should be taken cautiously for patients with liver i ll-conditioned function.
, 百拇医药
【KEY WORDS】 Haitong tablet; toxicology; rat
海通片为中西药复方制剂，其主要成分为藻酸双酯钠(PSS)和葛根黄豆甙元〔1〕。为 推荐至临床并为拟定人用安全剂量提供依据，我们应用小鼠急性毒性实验和大鼠亚急性毒性 实验，对海通片的LD50进行了测定，旨在对其安全性作出评价。
1 材料和方法
1.1 材料
海通片由青岛第三制药厂提供；LACA小鼠和Wistar大鼠均由中国人民解放军军事医学科学院 提供。
1.2 方法
1.2.1 小鼠急性毒性实验〔2〕 LACA小鼠24只，雌雄各半，体质量18～22 g，随机分为4组:生理盐水组(NS)及海通片117.60，4 074.00和10 752.00mg/kg体质量 组(低、中、高剂量组)。一次性灌胃给药，容量为0.04mL/g体质量，对照组给予同等体积 的NS.给药后观察小鼠的活动情况，解剖死亡小鼠进行肉眼观察，取心、肝、脾、肺、肾及 胃行病理学检查。未死小鼠观察7d后脱臼处死，行尸检及镜检。
, http://www.100md.com
1.2.2 小鼠LD50的测定〔3〕 预试海通片100%估计致死量(Dm)及 0估计致死量(Dn)分别为13 440.00和5 068.60mg/kg体质量。取LACA小鼠70只，体质量1 8～22g，随机分为7组。在Dm与Dn间按1.00∶0.85的比值分为6个不同剂量,一次性灌胃给药 ，容量均为0.04mL/g体质量。对照组给予等体积的NS，给药后观察7d,记录小鼠的反应并计 算各组动物的死亡率，7d后处死小鼠行尸检。
1.2.3 大鼠亚急性毒性实验 Wistar大鼠80只，雌雄各半，体质量 为160～180g,随机分为4组：海通片84.00,282.20和705.60mg/kg体质量组(相当于人临床用 量500mg/d,LD50的1/20和1/8),对照组给予等体积NS(4mL/kg)，灌胃给药,1次/d， 连用90d.各组大鼠每14d称体质量1次，观察体质量的变化，据 此调整给药剂量，同时对大鼠的饮食量、毛发、行为活动和粪便等进行观察。84d后检 查血、尿常规，测定肝、肾功能；依次取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脑、小肠等器 官进行病理组织学检查。
, 百拇医药
2 结 果
2.1 小鼠急性毒性实验结果和LD50的测定
海通片中剂量组动物用药后第1天内安静，进食量减少，第2天恢复正常；高剂量组小鼠在用 药后24h内均死亡，其中绝大多数于用药后2～3h内死亡，死前静卧不动，死后解剖肉眼观察 及对脏器镜检，与对照组相比无异常发现。采用寇氏法计算海通片一次性灌胃给药小鼠的LD 50为8 064.00mg/kg体质量,LD50的95%可信限为7 441.32～8 733.91mg/kg 体质量。
2.2 大鼠亚急性毒性实验结果
各组大鼠在用药期间均活动自如，毛发光润，饮食良好，体质量增长基本一致。用药90d 血常规和肝、肾功能各指标与对照组比较，差异无显著意义(F=2.38～2.62,P>0.05)。 见表1.
, 百拇医药
表1 大鼠用药90d后血常规和肾功能测定结果(±s ) 组别
n
白细胞
(×109/L)
红细胞
(×1012/L)
血小板
(×109/L)
血红蛋白
(ρ/g*L-1 )
尿素氮
, 百拇医药
(c/mmol*L-1)
NS组
20
5.17±0.71
4.62±0.37
140±20
140±13
7.14±0.64
低剂量组
20
5.11±0.98
5.11±0.36
, 百拇医药
180±31
147±21
6.71±1.18
中剂量组
20
4.64±0.67
4.88±0.28
146±35
143±9
6.96±0.82
高剂量组
20
, 百拇医药 4.76±0.75
4.69±0.46
180±51
140±15
6.50±1.25
各组大鼠8个脏器均未见明显异常。镜检发现海通片各剂量组的脾脏红髓充血较明显 ，充血程度在各剂量组间均无明显差异。84.00mg/kg体质量组大鼠肝脏结构清晰，肝血窦扩 张充血；252.20mg/kg体质量组大鼠肝脏少数细胞浑浊肿胀，肾内小血管扩张充血；705.60m g/kg体质量组大鼠肝脏细胞多数中度浑浊肿胀，少数呈脂肪变性。各组均有少数大鼠肾近曲 小管上皮细胞出现肿胀。
尿常规检测显示各组少数大鼠尿中含少量红细胞，可能系经膀胱取尿时不慎混入微量血液所 致。
, 百拇医药
3 讨 论
急性毒性实验是对动物一次性服药后出现的毒性反应所进行的定性和定量实验。本文结果显 示，海通片属低毒药品〔4〕。
在海通片的慢性毒性实验中，观察了在长期给药的情况下，实验动物出现的毒性反应。本文 结果表明，海通片中毒的靶器官为肝脏，肝细胞呈脂肪变性。因此，肝功能不良者应慎用海 通片。
各用药组脾脏红髓充血，肝血窦扩张充血，肾内小血管扩张充血，可能与PSS和葛根 黄豆甙元的扩血管，改善微循环作用有关〔5〕。
海通片剂量在282.20mg/kg体质量时(LD50的1/20)，大鼠血、尿常规，肝、肾功 能测定及病理组织学检查均未见异常。提示大鼠能耐受长期给予LD501/20的海通片。
, http://www.100md.com
参考文献
1 刘 赛,王春波,赵秀珍,等.海通片对高脂血症大鼠血脂的调节作用.康复 与疗养杂志,1997,12(3):101
2 徐叔云,卞如濂,陈 修主编.药理实验方法学.北京:人民卫生出版 社,1994.201
3 陈 奇主编.中药药理研究方法学.北京:人民卫生出版社,1993.112
4 徐恩厚,张 铣主编.基础卫生毒理学.北京医科大学中国协和 医科大学联合出版社,1991.65
5 郭述苏，刘瑞娟.PSS动物微循环实验报告.中国海洋药物杂志，198 6,5(1)：6
(1999-04-06收稿 1999-07-17修回), http://www.100md.com
单位：青岛医学院(青岛 266003)于桂英：附属医院护校 万瑞香：附属医院药剂科 车桂华 于国英：基础部 张 健 王春波：药理学教研室
关键词：海通片；毒理学；小鼠
青岛医学院990419 【摘 要】 ①目的 对海通片进行安全性评价。②方法 应用小鼠急性毒性实验及大鼠的亚急性毒性实验测定LD 50.③结果 小鼠的LD50为8 064.00mg/kg体质量,LD5 0的95%可信限为7 441.32～8 733.91mg/kg体质量,大鼠能耐受LD501/20的海通片， 其中毒靶器官是肝脏。④结论 海通片为低毒药物，肝功能不良者 应慎用。
中国图书馆分类法分类号 R965.3
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THE TOXICOLOGICAL STUDIES ON HAITO NG TABLET
Yu Guiying, Wan Ruixiang, Che Guihua, et al
The Nursi ng School of The Affiliated Hospital of Qingdao Medical College， Qingdao 266003
【ABSTRACT】 Objective To evaluate safety of Haitong table t. Methods The median lethal dose(LD50) was determined with t he clinical acute toxicity test on mice and subacute toxicity test on rats. Results the LD50 of Haitong tablet on mice was 8 064.00 mg/kg orally administered once and 95% convinced range of LD50 was 7 441. 32-8 733.91mg/kg. Rats could tolerate 1/20 of LD50 of Haitong tabl et and the toxic target organ was liver. Conclusion The results suggest that Haitong tablet is a kind of low toxic medicine and should be taken cautiously for patients with liver i ll-conditioned function.
, 百拇医药
【KEY WORDS】 Haitong tablet; toxicology; rat
海通片为中西药复方制剂，其主要成分为藻酸双酯钠(PSS)和葛根黄豆甙元〔1〕。为 推荐至临床并为拟定人用安全剂量提供依据，我们应用小鼠急性毒性实验和大鼠亚急性毒性 实验，对海通片的LD50进行了测定，旨在对其安全性作出评价。
1 材料和方法
1.1 材料
海通片由青岛第三制药厂提供；LACA小鼠和Wistar大鼠均由中国人民解放军军事医学科学院 提供。
1.2 方法
1.2.1 小鼠急性毒性实验〔2〕 LACA小鼠24只，雌雄各半，体质量18～22 g，随机分为4组:生理盐水组(NS)及海通片117.60，4 074.00和10 752.00mg/kg体质量 组(低、中、高剂量组)。一次性灌胃给药，容量为0.04mL/g体质量，对照组给予同等体积 的NS.给药后观察小鼠的活动情况，解剖死亡小鼠进行肉眼观察，取心、肝、脾、肺、肾及 胃行病理学检查。未死小鼠观察7d后脱臼处死，行尸检及镜检。
, http://www.100md.com
1.2.2 小鼠LD50的测定〔3〕 预试海通片100%估计致死量(Dm)及 0估计致死量(Dn)分别为13 440.00和5 068.60mg/kg体质量。取LACA小鼠70只，体质量1 8～22g，随机分为7组。在Dm与Dn间按1.00∶0.85的比值分为6个不同剂量,一次性灌胃给药 ，容量均为0.04mL/g体质量。对照组给予等体积的NS，给药后观察7d,记录小鼠的反应并计 算各组动物的死亡率，7d后处死小鼠行尸检。
1.2.3 大鼠亚急性毒性实验 Wistar大鼠80只，雌雄各半，体质量 为160～180g,随机分为4组：海通片84.00,282.20和705.60mg/kg体质量组(相当于人临床用 量500mg/d,LD50的1/20和1/8),对照组给予等体积NS(4mL/kg)，灌胃给药,1次/d， 连用90d.各组大鼠每14d称体质量1次，观察体质量的变化，据 此调整给药剂量，同时对大鼠的饮食量、毛发、行为活动和粪便等进行观察。84d后检 查血、尿常规，测定肝、肾功能；依次取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脑、小肠等器 官进行病理组织学检查。
, 百拇医药
2 结 果
2.1 小鼠急性毒性实验结果和LD50的测定
海通片中剂量组动物用药后第1天内安静，进食量减少，第2天恢复正常；高剂量组小鼠在用 药后24h内均死亡，其中绝大多数于用药后2～3h内死亡，死前静卧不动，死后解剖肉眼观察 及对脏器镜检，与对照组相比无异常发现。采用寇氏法计算海通片一次性灌胃给药小鼠的LD 50为8 064.00mg/kg体质量,LD50的95%可信限为7 441.32～8 733.91mg/kg 体质量。
2.2 大鼠亚急性毒性实验结果
各组大鼠在用药期间均活动自如，毛发光润，饮食良好，体质量增长基本一致。用药90d 血常规和肝、肾功能各指标与对照组比较，差异无显著意义(F=2.38～2.62,P>0.05)。 见表1.
, 百拇医药
表1 大鼠用药90d后血常规和肾功能测定结果(±s ) 组别
n
白细胞
(×109/L)
红细胞
(×1012/L)
血小板
(×109/L)
血红蛋白
(ρ/g*L-1 )
尿素氮
, 百拇医药
(c/mmol*L-1)
NS组
20
5.17±0.71
4.62±0.37
140±20
140±13
7.14±0.64
低剂量组
20
5.11±0.98
5.11±0.36
, 百拇医药
180±31
147±21
6.71±1.18
中剂量组
20
4.64±0.67
4.88±0.28
146±35
143±9
6.96±0.82
高剂量组
20
, 百拇医药 4.76±0.75
4.69±0.46
180±51
140±15
6.50±1.25
各组大鼠8个脏器均未见明显异常。镜检发现海通片各剂量组的脾脏红髓充血较明显 ，充血程度在各剂量组间均无明显差异。84.00mg/kg体质量组大鼠肝脏结构清晰，肝血窦扩 张充血；252.20mg/kg体质量组大鼠肝脏少数细胞浑浊肿胀，肾内小血管扩张充血；705.60m g/kg体质量组大鼠肝脏细胞多数中度浑浊肿胀，少数呈脂肪变性。各组均有少数大鼠肾近曲 小管上皮细胞出现肿胀。
尿常规检测显示各组少数大鼠尿中含少量红细胞，可能系经膀胱取尿时不慎混入微量血液所 致。
, 百拇医药
3 讨 论
急性毒性实验是对动物一次性服药后出现的毒性反应所进行的定性和定量实验。本文结果显 示，海通片属低毒药品〔4〕。
在海通片的慢性毒性实验中，观察了在长期给药的情况下，实验动物出现的毒性反应。本文 结果表明，海通片中毒的靶器官为肝脏，肝细胞呈脂肪变性。因此，肝功能不良者应慎用海 通片。
各用药组脾脏红髓充血，肝血窦扩张充血，肾内小血管扩张充血，可能与PSS和葛根 黄豆甙元的扩血管，改善微循环作用有关〔5〕。
海通片剂量在282.20mg/kg体质量时(LD50的1/20)，大鼠血、尿常规，肝、肾功 能测定及病理组织学检查均未见异常。提示大鼠能耐受长期给予LD501/20的海通片。
, http://www.100md.com
参考文献
1 刘 赛,王春波,赵秀珍,等.海通片对高脂血症大鼠血脂的调节作用.康复 与疗养杂志,1997,12(3):101
2 徐叔云,卞如濂,陈 修主编.药理实验方法学.北京:人民卫生出版 社,1994.201
3 陈 奇主编.中药药理研究方法学.北京:人民卫生出版社,1993.112
4 徐恩厚,张 铣主编.基础卫生毒理学.北京医科大学中国协和 医科大学联合出版社,1991.65
5 郭述苏，刘瑞娟.PSS动物微循环实验报告.中国海洋药物杂志，198 6,5(1)：6
(1999-04-06收稿 1999-07-17修回), http://www.100md.com