口服避孕药与血栓形成
作者：孙 逊 邹恒琴 王 鹏
单位：第一军医大学珠江医院 广州 510282
关键词：
华西药学杂志990528 复方口服避孕药(oral contraceptives, OC)是雌激素和孕激素合剂，除避孕外，还具有调节月经周期，降低卵巢癌与子宫内膜癌发病率，预防乳腺癌和乳房小叶增生的一系列作用[1]，因而得以普及。
60年代早期，数例服用OC的妇女发生血栓、栓塞的病例报告，使OC与血栓栓塞的关系成为众所关注的课题。OC导致血栓属C型不良反应，即长期用药后迟发的不良反应。研究该类不良反应主要采用病例对照研究，长期随访研究，发病率、用药、病例联系研究等研究和长期处方事件监测。
1 口服避孕药引起血栓形成的作用机理
, http://www.100md.com
口服避孕药对凝血的影响主要与雌激素有关。聚集在肝脏中的雌激素影响体内的凝聚/纤溶平衡[2]。正常人血液中的许多天然凝血抑制因子起着维持凝血和纤溶内环境平衡的调节作用。雌激素通过纤维蛋白原、凝血因子(Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ、Ⅹ Ⅱ等)的增多，抗凝血酶(ATⅢ)的减少，使血凝功能亢进，这就是OC引起血栓形成的重要原因[3]；雌激素可通过蛋白C的增多、蛋白S的减少使血小板聚集能力增强[3，4]；还可使血小板对纤维结合蛋白、胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅲ的粘附性增加，从而使用药者血小板的粘附性增强[5]。
孕激素对凝血参数的影响与其类型和剂量，是否有雌激素、给药途径、疗程有关。对于只用孕激素的妇女，凝聚和纤维系统只会有微小变化。但孕激素能增加静脉的容积和扩张性，降低血流量，有易患因素的妇女将导致静脉淤血和血栓。动脉孕激素作为血管收缩剂，易导致缺血性疾病[6]。
还有研究表明，OC能使体内合成抗雌、孕激素抗体，而免疫复合物在循环中的停滞将破坏血管内皮，干扰凝血因子和血小板聚集，从而形成血栓[7，8]。OC中的雌激素和/或孕激素还能显著降低血浆中的组织因子途径抑制剂(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)的活性，后者是一种循环系统中的抗凝聚剂，能抑制外源性凝聚途径的最早阶段[9]。
, 百拇医药
2 口服避孕药和血栓形成的历史
OC使用后不久，有报道指出，妇女使用复方OC可能增加缺血性休克和静脉血栓性疾病的危险性，结果被流行病学研究所证实。60年代后半期美国和英国进行的病例对照研究表明，含有50 μg以上雌激素的OC可使血栓栓塞的发病率增高。OC使用者血栓栓塞的危险性是非使用者的4.4～9倍。深部血栓性静脉炎和肺梗塞在OC使用者中，10万女性每一年平均患病110例，而非使用者中仅有30人患病。于是研究集中在降低雌激素剂量上。70年代后，OC中雌激素含量由以前的75～100 μg以上降至50 μg以下[1]。
OC中雌激素用量降低后，流行病学研究确实发现OC使用者的血栓栓塞的发病率有所下降。美国研究人员从1977年到1982年对65 000名女性进行了跟踪调查，在此期间使用雌激素低于50 μg低剂量的OC者增加到16～39%，而血栓栓塞的相对危险性下降至8.3～2.8%。70年代瑞典有报道称，随着含低剂量雌激素的OC的推广应用，OC引起凝血不良反应的发生率从十万分之二十六下降到十万分之七。
, 百拇医药
丹麦对1985年～1989年有脑血栓病的794名15～44岁妇女进行回顾性分析，结果使用含30～40 μg雌激素的复合或顺序避孕药者与使用含50 μg雌激素制剂者相比能降低1/3脑血栓的危险性[10]。
3 第三代口服避孕药与血栓形成
低剂量口服避孕药包括第二代和第三代口服避孕药，前者含有左旋18-甲基炔诺酮(LNG)、炔诺酮及50 μg以下的雌激素，其避孕作用并未减弱。后者含有低剂量雌激素及甲烯甲炔诺(DSG)、甲地妊娠素(GSD)等人工合成的孕激素，该类孕激素显示有最强的孕激素活性和最弱的雄激素作用，因而可抑制OC的男性化作用，同时几无雌激素样活性，因此对糖代谢和脂代谢的不良影响小。
1995年12月世界卫生组织对17国的21个中心进行的研究表明，服用第三代避孕药静脉血栓栓塞的差异率两倍于服用第二代药物。危险性增高不能用已知的或推测的偏见或混乱来解释。流行病学的第一个法则是，如果构成原因的作用相当大，尽管对现实人群的分析、观察研究存在各种问题，它仍将显示出来。第三代避孕药的雌激素含量低于前两代，其静脉血栓栓塞危险加倍的原因尚难以解释。最近有研究显示在第三代OC的使用者中，获得性的激活蛋白C抵抗性(actived protein C resistance)比第二代的OC的使用者更显著。而激活蛋白C的抵抗性是深静脉血栓形成的一个重要危险因素[11]。
, 百拇医药
虽然第三代OC增加静脉栓塞的危险性高于第二代OC，但其引起动脉并发症的危险性却要低于第二代OC。对于没有任何已知的血栓疾病危险因素的妇女可以应用任何一种低剂量的口服避孕药。对于有动脉栓塞疾病危险因素(如吸烟、糖尿病、高血压、无先兆性偏头痛、有急性心梗或中风家族史)的妇女，选用第三代口服避孕药更为有益。而对于有静脉栓塞危险因素(如重度肥胖、静脉曲张、静脉血栓形成的家族史或凝血因子V突变)的妇女，选用第二代口服避孕药较为合适[12]。
参考文献
1 李家泰主编.临床药理学.第2版.北京：人民卫生出版社.1998.1055
2 Lignieres B. Metabolic and vascular risks with oral contraceptives. Rev Prat, 1995, 45(19)∶2423
, http://www.100md.com
3 Wessler S. Estrogen-associated thromboembolism. Ann Epidemiol, 1992, 2(4)∶439
4 Olivieri O, Friso S, Manzato F, et al. Resistance to activated protein C in healthy women taking oral contraceptives. Br J Haemtaol, 1995, 91(2)∶465
5 Dores GM, Miller ME, Thorpe SL. Platelet adhesion at low shear rate:study of a normal population. Thromb Res, 1993, 69(2)∶173
6 Kuhl H. Effects of progestogens on haemostasis. Maturitas, 1996, 2491)∶1
, http://www.100md.com
7 Delplanque B, Beaumont V, Lemort N, et al. Lp(a) levels and antiestrogen antibodies in women with and without thrombosis in the course of oral contraception. Atherosclerosis, 1993, 100(2)∶183
8 Rossi P, Attanasio, Capria A, et al. Low-dose oral contraceptions and pulmonary embolism. Clin Ter, 1996, 147(1)∶3
9 Harris GM; Stendt CL, Vollenhoven BJ, et al. Decreased plasma tissue factor pathway inhibitor in women taking combined oral contraceptives. Am J Hematol, 1999, 60(3)∶175
, 百拇医药
10 Lidegarrd O. Oral contraception and risk of a cerebral thromboembolic attack:results of a case-control study. BNJ, 1993, 306(6883)∶956
11 Rosing J, Hemker HC, Tans G. Molecular biology and pathophysiology of APC resistance:current insights and clinical implications. Semin Thromb-Hemost, 1998， 24(4)∶329
12 Lidegaard O, Bygdeman M, Molsom I, et al. Oral contraceptives and thrombosis:From risk estimates to health impact. Acta Obstet Gynecol Scand, 1999， 78(2)∶142, http://www.100md.com
单位：第一军医大学珠江医院 广州 510282
关键词：
华西药学杂志990528 复方口服避孕药(oral contraceptives, OC)是雌激素和孕激素合剂，除避孕外，还具有调节月经周期，降低卵巢癌与子宫内膜癌发病率，预防乳腺癌和乳房小叶增生的一系列作用[1]，因而得以普及。
60年代早期，数例服用OC的妇女发生血栓、栓塞的病例报告，使OC与血栓栓塞的关系成为众所关注的课题。OC导致血栓属C型不良反应，即长期用药后迟发的不良反应。研究该类不良反应主要采用病例对照研究，长期随访研究，发病率、用药、病例联系研究等研究和长期处方事件监测。
1 口服避孕药引起血栓形成的作用机理
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口服避孕药对凝血的影响主要与雌激素有关。聚集在肝脏中的雌激素影响体内的凝聚/纤溶平衡[2]。正常人血液中的许多天然凝血抑制因子起着维持凝血和纤溶内环境平衡的调节作用。雌激素通过纤维蛋白原、凝血因子(Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ、Ⅹ Ⅱ等)的增多，抗凝血酶(ATⅢ)的减少，使血凝功能亢进，这就是OC引起血栓形成的重要原因[3]；雌激素可通过蛋白C的增多、蛋白S的减少使血小板聚集能力增强[3，4]；还可使血小板对纤维结合蛋白、胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅲ的粘附性增加，从而使用药者血小板的粘附性增强[5]。
孕激素对凝血参数的影响与其类型和剂量，是否有雌激素、给药途径、疗程有关。对于只用孕激素的妇女，凝聚和纤维系统只会有微小变化。但孕激素能增加静脉的容积和扩张性，降低血流量，有易患因素的妇女将导致静脉淤血和血栓。动脉孕激素作为血管收缩剂，易导致缺血性疾病[6]。
还有研究表明，OC能使体内合成抗雌、孕激素抗体，而免疫复合物在循环中的停滞将破坏血管内皮，干扰凝血因子和血小板聚集，从而形成血栓[7，8]。OC中的雌激素和/或孕激素还能显著降低血浆中的组织因子途径抑制剂(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)的活性，后者是一种循环系统中的抗凝聚剂，能抑制外源性凝聚途径的最早阶段[9]。
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2 口服避孕药和血栓形成的历史
OC使用后不久，有报道指出，妇女使用复方OC可能增加缺血性休克和静脉血栓性疾病的危险性，结果被流行病学研究所证实。60年代后半期美国和英国进行的病例对照研究表明，含有50 μg以上雌激素的OC可使血栓栓塞的发病率增高。OC使用者血栓栓塞的危险性是非使用者的4.4～9倍。深部血栓性静脉炎和肺梗塞在OC使用者中，10万女性每一年平均患病110例，而非使用者中仅有30人患病。于是研究集中在降低雌激素剂量上。70年代后，OC中雌激素含量由以前的75～100 μg以上降至50 μg以下[1]。
OC中雌激素用量降低后，流行病学研究确实发现OC使用者的血栓栓塞的发病率有所下降。美国研究人员从1977年到1982年对65 000名女性进行了跟踪调查，在此期间使用雌激素低于50 μg低剂量的OC者增加到16～39%，而血栓栓塞的相对危险性下降至8.3～2.8%。70年代瑞典有报道称，随着含低剂量雌激素的OC的推广应用，OC引起凝血不良反应的发生率从十万分之二十六下降到十万分之七。
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丹麦对1985年～1989年有脑血栓病的794名15～44岁妇女进行回顾性分析，结果使用含30～40 μg雌激素的复合或顺序避孕药者与使用含50 μg雌激素制剂者相比能降低1/3脑血栓的危险性[10]。
3 第三代口服避孕药与血栓形成
低剂量口服避孕药包括第二代和第三代口服避孕药，前者含有左旋18-甲基炔诺酮(LNG)、炔诺酮及50 μg以下的雌激素，其避孕作用并未减弱。后者含有低剂量雌激素及甲烯甲炔诺(DSG)、甲地妊娠素(GSD)等人工合成的孕激素，该类孕激素显示有最强的孕激素活性和最弱的雄激素作用，因而可抑制OC的男性化作用，同时几无雌激素样活性，因此对糖代谢和脂代谢的不良影响小。
1995年12月世界卫生组织对17国的21个中心进行的研究表明，服用第三代避孕药静脉血栓栓塞的差异率两倍于服用第二代药物。危险性增高不能用已知的或推测的偏见或混乱来解释。流行病学的第一个法则是，如果构成原因的作用相当大，尽管对现实人群的分析、观察研究存在各种问题，它仍将显示出来。第三代避孕药的雌激素含量低于前两代，其静脉血栓栓塞危险加倍的原因尚难以解释。最近有研究显示在第三代OC的使用者中，获得性的激活蛋白C抵抗性(actived protein C resistance)比第二代的OC的使用者更显著。而激活蛋白C的抵抗性是深静脉血栓形成的一个重要危险因素[11]。
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虽然第三代OC增加静脉栓塞的危险性高于第二代OC，但其引起动脉并发症的危险性却要低于第二代OC。对于没有任何已知的血栓疾病危险因素的妇女可以应用任何一种低剂量的口服避孕药。对于有动脉栓塞疾病危险因素(如吸烟、糖尿病、高血压、无先兆性偏头痛、有急性心梗或中风家族史)的妇女，选用第三代口服避孕药更为有益。而对于有静脉栓塞危险因素(如重度肥胖、静脉曲张、静脉血栓形成的家族史或凝血因子V突变)的妇女，选用第二代口服避孕药较为合适[12]。
参考文献
1 李家泰主编.临床药理学.第2版.北京：人民卫生出版社.1998.1055
2 Lignieres B. Metabolic and vascular risks with oral contraceptives. Rev Prat, 1995, 45(19)∶2423
, http://www.100md.com
3 Wessler S. Estrogen-associated thromboembolism. Ann Epidemiol, 1992, 2(4)∶439
4 Olivieri O, Friso S, Manzato F, et al. Resistance to activated protein C in healthy women taking oral contraceptives. Br J Haemtaol, 1995, 91(2)∶465
5 Dores GM, Miller ME, Thorpe SL. Platelet adhesion at low shear rate:study of a normal population. Thromb Res, 1993, 69(2)∶173
6 Kuhl H. Effects of progestogens on haemostasis. Maturitas, 1996, 2491)∶1
, http://www.100md.com
7 Delplanque B, Beaumont V, Lemort N, et al. Lp(a) levels and antiestrogen antibodies in women with and without thrombosis in the course of oral contraception. Atherosclerosis, 1993, 100(2)∶183
8 Rossi P, Attanasio, Capria A, et al. Low-dose oral contraceptions and pulmonary embolism. Clin Ter, 1996, 147(1)∶3
9 Harris GM; Stendt CL, Vollenhoven BJ, et al. Decreased plasma tissue factor pathway inhibitor in women taking combined oral contraceptives. Am J Hematol, 1999, 60(3)∶175
, 百拇医药
10 Lidegarrd O. Oral contraception and risk of a cerebral thromboembolic attack:results of a case-control study. BNJ, 1993, 306(6883)∶956
11 Rosing J, Hemker HC, Tans G. Molecular biology and pathophysiology of APC resistance:current insights and clinical implications. Semin Thromb-Hemost, 1998， 24(4)∶329
12 Lidegaard O, Bygdeman M, Molsom I, et al. Oral contraceptives and thrombosis:From risk estimates to health impact. Acta Obstet Gynecol Scand, 1999， 78(2)∶142, http://www.100md.com
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