血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂研究进展
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河北医科大学学报第20卷第1期
河北医科大学药学院药剂教研室(石家庄050017)
黎文志 贾庆忠 曹维克
主题词 血管紧张素/药理学；高血压/药物疗法；心力衰竭，充血性/药物疗法
中图号 R972.4
肾素-血管紧张素-醛固酮系统是调节血压的重要内分泌系统，在高血压病因学中占重要地位，肾素-血管紧张素系统(RAS)产生的最终生理活性物质为血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)。临床上普遍使用的降压药物血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂能很好的降低高血压患者体内AngⅡ水平，起到明显降压效果。但在抑制ACE时，影响激肽系统，阻断缓激肽和肽类P物质、脑啡肽的分解，体内缓激肽浓度增高，血管通透性增强，许多患者出现干咳和水肿副反应，限制了该药的应用。目前国外热点研究直接作用于AngⅡ受体(AngⅡreceptor，AT)的药物，可以消除对血管紧张素转化酶和激肽系统的影响，成为一类新型降压药物，近年来发展十分迅速，现概述如下。
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1 AngⅡ受体类型、分布及效应〔1〕
通过药理学和分子生物学方法，发现AngⅡ受体有不同的类型和亚型，1990年美国高血压学会建议用1、2、3等区分类型，A、B、C等表示不同的亚型。能被洛沙坦(Losartan)和DTT抑制的受体为1型，记为AT1；被PD23177和同类物质CGP42112A抑制的受体为2型，记为AT2。AT1又可分为AT1A和AT1B等亚型。AT1A主要分布在肺、血管平滑肌细胞、肝、脑、肾；AT1B主要分布在肾上腺、脑垂体等；AT2分布于胚胎组织、脑、生殖系统。AT1主要功能是介导血管、心肌的收缩、垂体激素和醛固酮分泌、肾小管对水及钠的重吸收及细胞增殖肥大等；AT2作用还不太清楚，可能与胚胎组织的发育、分化、生长，肾小管重吸收，口渴，组织修复以及脑血流调节及心脏血管重构有关。迄今已知AngⅡ生理效应几乎都是由AT1介导，对AT1拮抗剂的研究已成为观注的热点。
2 AT1拮抗剂的药理作用
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AT1拮抗剂具有良好的抗高血压，抗心肌肥厚，抗心力衰竭，保护肾脏，排尿钠，排尿酸等作用。
2.1 抗高血压作用：AngⅡ能增强心肌收缩力，直接作用于小动脉的AngⅡ受体，收缩血管，升高血压。AT1拮抗剂阻断AngⅡ所致的外周血管收缩，降低压力感受器敏感性和兴奋性，是其主要降压机理。国外研究表明AT1拮抗剂可以降低肾性高血压，原发性高血压，转基因型高血压等多种类型。临床研究证实，轻、中度原发性高血压服用洛沙坦50mg/d与恩那普利(Enalapril)10mg/d降压作用无差别，老年高血压患者服用洛沙坦50～100mg/d与钙拮抗剂非洛地平(Felodipine)5～10mg/d的降压效果相等〔2〕。洛沙坦与β-阻滞剂阿替洛尔(Atenolol)为期12周的双盲对照研究提示两药的降压幅度相似〔3〕。洛沙坦与利尿剂合用不仅有协同降压作用，而且50mg/d洛沙坦可以抵消12.5mg/d氢氯噻嗪对血钾和血尿酸的不利作用〔4〕。
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2.2 抗充血性心力衰竭：动物心力衰竭模型与充血性心力衰竭患者资料表明心力衰竭早期有交感神经张力增高、RAS被激活，结果使AngⅡ增加，促进肾上腺皮质产生和释放醛固酮，血容量和回心血量大量增加，使心脏前负荷增大，加以血管收缩，形成恶性循环，对心力衰竭很不利。AT1拮抗剂直接在受体水平阻断AngⅡ的作用可以降低左室舒张末期压，减小左室舒张末容积，降低总血容量，增加静脉血容量，均不明显影响平均动脉压、心率和右房压〔5〕。
2.3 肾脏保护作用：生理学、生物化学及分子生物学研究表明RAS不仅是一个存在于血液循环的激素系统，它还有重要的旁分泌(paracrine)与自分泌(autocrine)的作用。心脏、血管、肾脏等组织存在有局部RAS，在相应器官、组织、细胞的功能调节中起着重要作用，局部组织RAS产生的AngⅡ是一种生长因子，能直接参于心肌血管壁，肾小球的结构性改变，与高血压患者的肾脏、心脏、血管受损有密切关系。
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AT1拮抗剂有抑制局部AngⅡ致肾小球硬化的作用，在各种原因的肾脏疾病中局部RAS过度兴奋，高水平的AngⅡ刺激肾小球系膜细胞肥大或增殖并促进系膜基质胶原合成，这种病理变化是肾小球硬化发生发展的重要因素。此外AngⅡ还可诱导原癌基因C-fos及C-myc表达和基质生成，沉积后引起肾间质纤维化。AngⅡ的这种作用都是由AT1受体介导，AT1拮抗剂可改善肾硬化，纤维化作用〔6〕。
选择性扩张肾出球小动脉，降低肾小球毛细血管内压，从而降低蛋白尿。洛沙坦可以增加肾血流量约10%～13%，滤过率却降低，蛋白尿减少46%。洛沙坦还具有促进尿酸排泄作用〔7〕。
2.4 抗心脏与血管的重构作用：长期高血压患者容易导致以心肌细胞肥大，心肌间质纤维化为特征的左心室肥厚(LVH)，以及血管壁平滑肌细胞增殖、肥大、血管腔径变小为特征的血管结构异常，形成心血管系统的重构(remodeling)。AT1拮抗剂和ACE抑制剂均能预防和逆转心脏与血管的重构。而局部RAS系统产生的AngⅡ对心血管造成的重构，血管紧张素转化酶抑制剂并不能消除，AT1拮抗剂却显更大的优势〔8〕。1组15例高血压患者服用洛沙坦50mg/d或100mg/d，12周后左心室由196g减少至191.5g，室间隔和前壁厚度减少0.2mm，相反阿替洛尔却增加左心室肥厚〔9〕。
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2.5护作用：动物实验表明，AT1拮抗剂能显著推迟重度高血压的发生并预防卒中，同时可以抑制脑血管纤维素样坏死的形成，其详尽机制尚不明了，Formes认为可能与AT1拮抗剂抑制AngⅡ致血管纤维素样坏死和动脉壁增厚有关〔10〕。
2.6 对神经递质释放的影响：在动物实验中，AT1拮抗剂抑制刺激交感神经引起的缩血管作用，但对直接给去甲肾上腺素(NE)的缩血管作用无影响，提示有突触前作用。在离体灌流的大鼠肾上腺，洛沙坦拮抗AngⅡ诱发的肾上腺素释放。在清醒兔，洛沙坦(5mg/kg，静脉注射)可降低夹闭颈动脉所致的交感神经兴奋〔11〕。
AngⅡ受体拮抗剂作为RAS系统中作用最直接的药物，倍受人们的关注。第1个用于临床的AT1拮抗剂是类似AngⅡ的肽类沙拉新(Saralasin)，因为口服无效，静脉注射作用时间短，临床应用受到限制。因此，寻找非肽类口服AT1拮抗剂成为近几年的热点。
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3 非肽类AT1拮抗剂的构效关系
3.1 联苯四氮唑类
3.1.1 洛沙坦(Losartan)的发现：自日本武田(Takeda)制药公司发现，N-苄基咪唑类化合物具有微弱的竞争AngⅡ受体拮抗剂作用以后，杜邦(Dupont)公司以苄基咪唑类S-8307为先导化合物，根据AngⅡ构像，对其进行结构修饰〔12〕：①在苄基对位引入1个额外的苯环，构成联苯结构；②引入的苯环邻位有一酸性官能团，其中以四氮唑效果最好；③咪唑环2位有3～5个碳原子长度的亲脂侧链；④咪唑环4位为电负性较大的亲脂性取代基；⑤咪唑环5位上的基团能形成氢键，例如醇、醛、酸等。代表化合物为DUP753(losartan，cozar)，效力比S-8307强上千倍，成为第1个用于临床的AngⅡ受体拮抗剂，1994年在瑞典上市。
3.1.2 DUP的结构修饰〔13〕：Nn-BuClCOOHNCl S-8307 CH2R1NNCNHNNn-Bu DuPT53ClR1 CH2OHNNn-Bu CI966NCOCF3COOHN SR47436NNOn-BuN A-81988COOHNPrNCH3NEt L-158809NCGP-4893 CON COOH
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3.1.2.1 末端苯环上的邻位取代基应为一酸性基团，酸性越强亲和力越高，例如：CN，COOMe，CF3，CONH2等均能达到和羧酸相同的亲和力。四氮唑不仅有羧酸相当的酸性，而且4个氮原子能容纳负电荷分布与正电荷相互作用，效果最好。
3.1.2.2 十分重要，2′，6′位双取代使联苯不在同一平面并且使旋转障碍增加，会导致亲合力下降1个数量级。
3.1.2.3咪唑环的2位取代基为长度3～4个碳原子的正烷烃。支链烷烃，环烷烃和芳香取代基均降低亲和力。
3.1.2.4 咪唑环4位最好是1个大体积，电负性大的亲脂性取代基。
3.1.2.5 咪唑环5位取代基为能形成氢键的小基团，如醇，醛，酸等。CI-966、EXP3174均为强效长效无AT1激动活性的口服AngⅡ受体拮抗剂。最近日本学者提出：4位取代基为中等亲水性基团，例如羟基，5位为羧基可以和AngⅡC-末端IIe氨基酸形成氢键亲合力加强。
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3.2 非咪唑类AT1拮抗剂
3.2.1 缬沙坦(Valsartan)的发现〔14〕：Peter，Tibur等人以DUP753为先导根据AngⅡC末端肽键组成Tyr-Ile-His-pro-Lio，提出改变咪唑环类AT1拮抗剂为直链N-酰化氨基酸，提出如下化合物模型进行修饰得到长效强效非杂环类缬沙坦(Valsartan，CGP48933)。结构修饰：R1X1NX2R2CH2庎庎R3
R1为短链脂肪烃或含有卤素、羟基取代基、脂肪烃、脂环烃、芳香烃。其中短链脂肪烃效果最好；X1为CO，SO2，OC(O)，当为CO时相当于1个缩合肽键，具有较好的降压作用；X2为含羟基，羧基，氨基，胍基，环状脂肪烃和芳烃基取代的亚甲基；R2为脂肪羧酸或其酯，酰胺；R3为COOH，SO3H，PO2H2，PO3H2，四氮唑。基中四氮唑具有较强降压效果和耐受性，经筛选得到强效非杂环类AT1拮抗剂缬沙坦。
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3.2.2 其它杂环类AT1拮抗剂：联苯四氮唑的基本骨架固定后，通过改变咪唑环为其它杂环，得到更好的AT1拮抗剂，较为成功的有：Sanofi研究所发现伊白沙坦(Erbesartan，SR47436，BMS186295)；Abbott公司发现的A-81988，其作用比DUP753强30倍，作用时间24h以上；Merk公司发现的L-158809比DUP753起效快、作用时间长。
3.3 非联苯四氮唑类AT1拮抗剂〔15〕：在以S-8307为先导寻找更好的AT1拮抗剂中史克比切(SB)公司的学者发现非联苯四氮唑类AT1拮抗剂SK-F108566。构效关系：n-BuNN庎COOHCOOHS SK-F108566
丙烯酸的构型为E型活性最高，丙烯酸的2位有富电子的杂环取代使受体亲和力增加，活性增强；N-苄环上取代基的位置对活性有重大影响，4位引入羧基活性提高最大，4位引入邻苯甲酸基形成类似于DUP753的联苯，活性反而下降；改变丙烯酸在咪唑上的位置或以苯环代替咪唑环，亲和力消失，说明咪唑环是重要的结合基团。
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SK-F108566由英国SmithlineBeechan公司开发成抗高血压药物，1997年在德国上市。最近Kohara等人认为四氮唑在合成时毒性大、易爆炸，体内代谢快。力图寻找一种亲脂性杂环取代四氮唑，经筛选认为5-氧代-1、2、4-恶二唑环比较合适。目前该类化合物研究处于实验阶段〔16，17〕。
综上所述，口服非肽类AngⅡ受体拮抗剂在RAS系统中作为最直接的治疗高血压的药物，以上市的洛沙坦为代表、具有长效强效副作用小等优点。关于AngⅡ受体拮抗剂的研究已进入高潮，根据构效关系的原理，寻找更有效的AT1受体拮抗剂，成为众多研究机构的焦点，可以展望，此类药物作为临床抗高血压病的一新类型具有广阔的开发和应用前景。
参 考 文 献
1.HumphreyP.Receptorclassificationandnomenclature：therevolutionandresolution.TiPs，1994，15：203
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3.SchoenbergerJA.Losartanwithhydrochlorothiazideinthetreatmentofhypertension.JHypertens，1995，13(suppl1)：S43
4.GoldbergAL，DunlayMC，SweetCS.Safetyandtolerabilityoflosartancomparedwithatenolol，felodipineandangiotensinconvertingenzymeinhibitors.JHypertens，1995，13(suppl1)：S77
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12.DavidJC，JohnVD，PaulE，etal.NopeptideangtotensinⅡreceptorantagonists：thediscoveryofaseriesofN-(diphenylymethyl)imidazolesaspotent，orallyactiveantihypertensives.JMedChem，1991，34(8)：2525
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13.IlaS，JohnCH，JohnQ，etal.NonpeptideangiotensinⅡreceptorantagonistsdesign，synthesis，andstructure-activityrelationshipsof2-alkyl-4-(1H-pyrrol-1-yl)-1H-imidazole.JMedChem，1993，36(16)：2253
14.BuhlmayerP，FuretP，CriscioneL，etal.Valsartan，apontent，orallyactiveangiotensinⅡantagonistdevelopedfromthestructurallynewaminoacidseries.BioMedChemLett，1994，4(1)：29
15.ClaudeAB，PiereMP，BernardPF，etal.Anewseriesofimidazolones：higlyspecificandpotentnopeptideAT1angiotensionⅡrecpetorantagonists.JMedChem，1993，36(22)：3371
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16.WexlerRR，GreeleeWJ，IrvinJD.NonpeptideangiotensinⅡreceptorantagonists：thenextgenerationinantihpertensivetherapy.JMedChem，1996，39(3)：625
17.KoharaY，KuboK，ZmamiyaE，etal.SynthdsisandangiotensinⅡreceptorantagonistsactivitesofbenzimidazolederivativesbearingacidicheterocyclesasnoveltetrazolbioisosteres.JMedChem，1996，39(26)：5228
(1998-06-09 收稿), 百拇医药
黎文志 贾庆忠 曹维克
主题词 血管紧张素/药理学；高血压/药物疗法；心力衰竭，充血性/药物疗法
中图号 R972.4
肾素-血管紧张素-醛固酮系统是调节血压的重要内分泌系统，在高血压病因学中占重要地位，肾素-血管紧张素系统(RAS)产生的最终生理活性物质为血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)。临床上普遍使用的降压药物血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂能很好的降低高血压患者体内AngⅡ水平，起到明显降压效果。但在抑制ACE时，影响激肽系统，阻断缓激肽和肽类P物质、脑啡肽的分解，体内缓激肽浓度增高，血管通透性增强，许多患者出现干咳和水肿副反应，限制了该药的应用。目前国外热点研究直接作用于AngⅡ受体(AngⅡreceptor，AT)的药物，可以消除对血管紧张素转化酶和激肽系统的影响，成为一类新型降压药物，近年来发展十分迅速，现概述如下。
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1 AngⅡ受体类型、分布及效应〔1〕
通过药理学和分子生物学方法，发现AngⅡ受体有不同的类型和亚型，1990年美国高血压学会建议用1、2、3等区分类型，A、B、C等表示不同的亚型。能被洛沙坦(Losartan)和DTT抑制的受体为1型，记为AT1；被PD23177和同类物质CGP42112A抑制的受体为2型，记为AT2。AT1又可分为AT1A和AT1B等亚型。AT1A主要分布在肺、血管平滑肌细胞、肝、脑、肾；AT1B主要分布在肾上腺、脑垂体等；AT2分布于胚胎组织、脑、生殖系统。AT1主要功能是介导血管、心肌的收缩、垂体激素和醛固酮分泌、肾小管对水及钠的重吸收及细胞增殖肥大等；AT2作用还不太清楚，可能与胚胎组织的发育、分化、生长，肾小管重吸收，口渴，组织修复以及脑血流调节及心脏血管重构有关。迄今已知AngⅡ生理效应几乎都是由AT1介导，对AT1拮抗剂的研究已成为观注的热点。
2 AT1拮抗剂的药理作用
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AT1拮抗剂具有良好的抗高血压，抗心肌肥厚，抗心力衰竭，保护肾脏，排尿钠，排尿酸等作用。
2.1 抗高血压作用：AngⅡ能增强心肌收缩力，直接作用于小动脉的AngⅡ受体，收缩血管，升高血压。AT1拮抗剂阻断AngⅡ所致的外周血管收缩，降低压力感受器敏感性和兴奋性，是其主要降压机理。国外研究表明AT1拮抗剂可以降低肾性高血压，原发性高血压，转基因型高血压等多种类型。临床研究证实，轻、中度原发性高血压服用洛沙坦50mg/d与恩那普利(Enalapril)10mg/d降压作用无差别，老年高血压患者服用洛沙坦50～100mg/d与钙拮抗剂非洛地平(Felodipine)5～10mg/d的降压效果相等〔2〕。洛沙坦与β-阻滞剂阿替洛尔(Atenolol)为期12周的双盲对照研究提示两药的降压幅度相似〔3〕。洛沙坦与利尿剂合用不仅有协同降压作用，而且50mg/d洛沙坦可以抵消12.5mg/d氢氯噻嗪对血钾和血尿酸的不利作用〔4〕。
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2.2 抗充血性心力衰竭：动物心力衰竭模型与充血性心力衰竭患者资料表明心力衰竭早期有交感神经张力增高、RAS被激活，结果使AngⅡ增加，促进肾上腺皮质产生和释放醛固酮，血容量和回心血量大量增加，使心脏前负荷增大，加以血管收缩，形成恶性循环，对心力衰竭很不利。AT1拮抗剂直接在受体水平阻断AngⅡ的作用可以降低左室舒张末期压，减小左室舒张末容积，降低总血容量，增加静脉血容量，均不明显影响平均动脉压、心率和右房压〔5〕。
2.3 肾脏保护作用：生理学、生物化学及分子生物学研究表明RAS不仅是一个存在于血液循环的激素系统，它还有重要的旁分泌(paracrine)与自分泌(autocrine)的作用。心脏、血管、肾脏等组织存在有局部RAS，在相应器官、组织、细胞的功能调节中起着重要作用，局部组织RAS产生的AngⅡ是一种生长因子，能直接参于心肌血管壁，肾小球的结构性改变，与高血压患者的肾脏、心脏、血管受损有密切关系。
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AT1拮抗剂有抑制局部AngⅡ致肾小球硬化的作用，在各种原因的肾脏疾病中局部RAS过度兴奋，高水平的AngⅡ刺激肾小球系膜细胞肥大或增殖并促进系膜基质胶原合成，这种病理变化是肾小球硬化发生发展的重要因素。此外AngⅡ还可诱导原癌基因C-fos及C-myc表达和基质生成，沉积后引起肾间质纤维化。AngⅡ的这种作用都是由AT1受体介导，AT1拮抗剂可改善肾硬化，纤维化作用〔6〕。
选择性扩张肾出球小动脉，降低肾小球毛细血管内压，从而降低蛋白尿。洛沙坦可以增加肾血流量约10%～13%，滤过率却降低，蛋白尿减少46%。洛沙坦还具有促进尿酸排泄作用〔7〕。
2.4 抗心脏与血管的重构作用：长期高血压患者容易导致以心肌细胞肥大，心肌间质纤维化为特征的左心室肥厚(LVH)，以及血管壁平滑肌细胞增殖、肥大、血管腔径变小为特征的血管结构异常，形成心血管系统的重构(remodeling)。AT1拮抗剂和ACE抑制剂均能预防和逆转心脏与血管的重构。而局部RAS系统产生的AngⅡ对心血管造成的重构，血管紧张素转化酶抑制剂并不能消除，AT1拮抗剂却显更大的优势〔8〕。1组15例高血压患者服用洛沙坦50mg/d或100mg/d，12周后左心室由196g减少至191.5g，室间隔和前壁厚度减少0.2mm，相反阿替洛尔却增加左心室肥厚〔9〕。
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2.5护作用：动物实验表明，AT1拮抗剂能显著推迟重度高血压的发生并预防卒中，同时可以抑制脑血管纤维素样坏死的形成，其详尽机制尚不明了，Formes认为可能与AT1拮抗剂抑制AngⅡ致血管纤维素样坏死和动脉壁增厚有关〔10〕。
2.6 对神经递质释放的影响：在动物实验中，AT1拮抗剂抑制刺激交感神经引起的缩血管作用，但对直接给去甲肾上腺素(NE)的缩血管作用无影响，提示有突触前作用。在离体灌流的大鼠肾上腺，洛沙坦拮抗AngⅡ诱发的肾上腺素释放。在清醒兔，洛沙坦(5mg/kg，静脉注射)可降低夹闭颈动脉所致的交感神经兴奋〔11〕。
AngⅡ受体拮抗剂作为RAS系统中作用最直接的药物，倍受人们的关注。第1个用于临床的AT1拮抗剂是类似AngⅡ的肽类沙拉新(Saralasin)，因为口服无效，静脉注射作用时间短，临床应用受到限制。因此，寻找非肽类口服AT1拮抗剂成为近几年的热点。
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3 非肽类AT1拮抗剂的构效关系
3.1 联苯四氮唑类
3.1.1 洛沙坦(Losartan)的发现：自日本武田(Takeda)制药公司发现，N-苄基咪唑类化合物具有微弱的竞争AngⅡ受体拮抗剂作用以后，杜邦(Dupont)公司以苄基咪唑类S-8307为先导化合物，根据AngⅡ构像，对其进行结构修饰〔12〕：①在苄基对位引入1个额外的苯环，构成联苯结构；②引入的苯环邻位有一酸性官能团，其中以四氮唑效果最好；③咪唑环2位有3～5个碳原子长度的亲脂侧链；④咪唑环4位为电负性较大的亲脂性取代基；⑤咪唑环5位上的基团能形成氢键，例如醇、醛、酸等。代表化合物为DUP753(losartan，cozar)，效力比S-8307强上千倍，成为第1个用于临床的AngⅡ受体拮抗剂，1994年在瑞典上市。
3.1.2 DUP的结构修饰〔13〕：Nn-BuClCOOHNCl S-8307 CH2R1NNCNHNNn-Bu DuPT53ClR1 CH2OHNNn-Bu CI966NCOCF3COOHN SR47436NNOn-BuN A-81988COOHNPrNCH3NEt L-158809NCGP-4893 CON COOH
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3.1.2.1 末端苯环上的邻位取代基应为一酸性基团，酸性越强亲和力越高，例如：CN，COOMe，CF3，CONH2等均能达到和羧酸相同的亲和力。四氮唑不仅有羧酸相当的酸性，而且4个氮原子能容纳负电荷分布与正电荷相互作用，效果最好。
3.1.2.2 十分重要，2′，6′位双取代使联苯不在同一平面并且使旋转障碍增加，会导致亲合力下降1个数量级。
3.1.2.3咪唑环的2位取代基为长度3～4个碳原子的正烷烃。支链烷烃，环烷烃和芳香取代基均降低亲和力。
3.1.2.4 咪唑环4位最好是1个大体积，电负性大的亲脂性取代基。
3.1.2.5 咪唑环5位取代基为能形成氢键的小基团，如醇，醛，酸等。CI-966、EXP3174均为强效长效无AT1激动活性的口服AngⅡ受体拮抗剂。最近日本学者提出：4位取代基为中等亲水性基团，例如羟基，5位为羧基可以和AngⅡC-末端IIe氨基酸形成氢键亲合力加强。
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3.2 非咪唑类AT1拮抗剂
3.2.1 缬沙坦(Valsartan)的发现〔14〕：Peter，Tibur等人以DUP753为先导根据AngⅡC末端肽键组成Tyr-Ile-His-pro-Lio，提出改变咪唑环类AT1拮抗剂为直链N-酰化氨基酸，提出如下化合物模型进行修饰得到长效强效非杂环类缬沙坦(Valsartan，CGP48933)。结构修饰：R1X1NX2R2CH2庎庎R3
R1为短链脂肪烃或含有卤素、羟基取代基、脂肪烃、脂环烃、芳香烃。其中短链脂肪烃效果最好；X1为CO，SO2，OC(O)，当为CO时相当于1个缩合肽键，具有较好的降压作用；X2为含羟基，羧基，氨基，胍基，环状脂肪烃和芳烃基取代的亚甲基；R2为脂肪羧酸或其酯，酰胺；R3为COOH，SO3H，PO2H2，PO3H2，四氮唑。基中四氮唑具有较强降压效果和耐受性，经筛选得到强效非杂环类AT1拮抗剂缬沙坦。
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3.2.2 其它杂环类AT1拮抗剂：联苯四氮唑的基本骨架固定后，通过改变咪唑环为其它杂环，得到更好的AT1拮抗剂，较为成功的有：Sanofi研究所发现伊白沙坦(Erbesartan，SR47436，BMS186295)；Abbott公司发现的A-81988，其作用比DUP753强30倍，作用时间24h以上；Merk公司发现的L-158809比DUP753起效快、作用时间长。
3.3 非联苯四氮唑类AT1拮抗剂〔15〕：在以S-8307为先导寻找更好的AT1拮抗剂中史克比切(SB)公司的学者发现非联苯四氮唑类AT1拮抗剂SK-F108566。构效关系：n-BuNN庎COOHCOOHS SK-F108566
丙烯酸的构型为E型活性最高，丙烯酸的2位有富电子的杂环取代使受体亲和力增加，活性增强；N-苄环上取代基的位置对活性有重大影响，4位引入羧基活性提高最大，4位引入邻苯甲酸基形成类似于DUP753的联苯，活性反而下降；改变丙烯酸在咪唑上的位置或以苯环代替咪唑环，亲和力消失，说明咪唑环是重要的结合基团。
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SK-F108566由英国SmithlineBeechan公司开发成抗高血压药物，1997年在德国上市。最近Kohara等人认为四氮唑在合成时毒性大、易爆炸，体内代谢快。力图寻找一种亲脂性杂环取代四氮唑，经筛选认为5-氧代-1、2、4-恶二唑环比较合适。目前该类化合物研究处于实验阶段〔16，17〕。
综上所述，口服非肽类AngⅡ受体拮抗剂在RAS系统中作为最直接的治疗高血压的药物，以上市的洛沙坦为代表、具有长效强效副作用小等优点。关于AngⅡ受体拮抗剂的研究已进入高潮，根据构效关系的原理，寻找更有效的AT1受体拮抗剂，成为众多研究机构的焦点，可以展望，此类药物作为临床抗高血压病的一新类型具有广阔的开发和应用前景。
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(1998-06-09 收稿), 百拇医药