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编号:10505656
弱视药物治疗进展
http://www.100md.com 弱视药物治疗进展
     韩 源 综述 吴彤霞 审校

    摘 要:弱视是儿童发育期常见的眼病。治疗弱视的方法很多,各种疗法的疗效均与年龄有关,超过视觉系统敏感期的患者常被视为治愈无望。为此,寻求药物治疗弱视一直是眼科专家们梦寐以求的。本文就药物治疗弱视、延长视觉系统敏感期的动物实验和临床研究作一综述。

    关键词: 弱视 L_DOPA(左旋多巴) CDP_choline(胞二磷胆碱)

    弱视是指眼部无明显器质性病变,以功能性因素为主所引起的远视力≤0.8且不能矫正者[1]。它是儿童发育期常见的眼病,是造成单眼视力下降和/或双眼视功能减退的主因,患者因没有完善的双眼单视而不能从事各种精细工作。根据国内各地普查结果,我国弱视发生率为2.83%[2]。Nelson[3]的统计,在学龄前儿童及学龄期儿童中弱视发生率约为1.3%~3%,von Noorden[4]报道一般人群中1%~4%患有弱视。
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    治疗弱视的目的,不仅仅是获得正常视力,还希望能建立良好的立体视和双眼正位[5]。治疗弱视的方法很多,诸如遮盖疗法、红色/黄色滤光片法、CAM法(视刺激疗法)、增视疗法、压抑疗法及氦-氖激光疗法等。然而,二百五十多年来,传统遮盖法仍被视为最常用和最有效的弱视治疗方法,遮盖优势眼、迫使弱视眼注视,以促进视皮层、外侧膝状体(LGN)功能的发育。而遮盖法的疗效与患者及其家长对遮盖的理解、接受及配合程度密切相关。有些患儿年龄虽未超过视觉系统敏感期,但由于不能很好地遮盖优势眼而视力始终无明显提高,错过治疗时机,留下终身遗憾。各种疗法的疗效均与年龄有关,年龄越小疗效越好,超过视觉敏感期的患者往往被视为治愈基本无望,这就使许多年长才发现弱视的病例留下永久的视觉缺陷。因此,寻求化学制剂延长视觉系统敏感期治疗弱视,一直是眼科专家们梦寐以求的。

    Hubel和Wiesel(1970)[6]进行了大量的小猫实验,提出了视觉系统敏感期的概念。认为在敏感期内,从左右眼外侧膝状体来的神经元轴突彼此竞争与视皮层的第一级神经元建立联系,以形成突触。在此期间,基于双眼的相对活动程度,对视皮层神经细胞的双眼驱动性特性可以修饰,即此时的视皮层细胞具有很强的可塑性。人类视觉系统敏感期从出生时开始,2~3岁可塑性最强,6岁以后明显减弱,9岁左右敏感期结束。有文献报道,若弱视存在,视觉发育时期可能延长;不同类型弱视的敏感期结束时间可能各不相同;视力、对比敏感度及立体视觉的敏感期结束时间可能也各不相同[7~9]。那么是否存在一些因素可决定敏感期开始和结束的时间,近年来,随着弱视基础研究进展给眼科医生带来了启迪,药物治疗弱视的临床研究取得了一些初步结果。
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    一、弱视实验动物模型的药理学研究

    Kasamatsu等(1974)[10]给处于敏感期的小猫的脑室内注入神经毒素6-羟基多巴胺(6-OHDA)来排空神经轴突末梢内的儿茶酚胺,同时缝合右眼。结果右眼并未对小猫视皮层神经元的双眼性起修饰作用。所有注射6-OHDA的动物视皮层17区的双眼细胞明显多于未用药组。而将6-OHDA注入超过视觉系统敏感期的猫,并未出现类似现象。如果在成年猫的视皮层局部灌注去甲肾上腺素或其它儿茶酚胺类药物,并遮盖一眼[11],仍能引发出被遮盖区域内眼优势现象的改变,该处的视皮层似仍属于视觉系统敏感期。儿茶酚胺也许对保持敏感期视皮层可塑性起了重要作用。

    Duffy等(1978)[24]给单眼视觉剥夺猫静脉注射Bicuculline,Naxolene等神经递质抑制剂γ-氨基丁酸(GABA)拮抗剂,发现60%视皮层细胞暂时获得双眼性。Luo等对单眼剥夺成年猫外侧膝状体相应层应用免疫细胞化学技术和直接抗GABA法标记GABA能受体神经元。他观察到GABA免疫阳性神经元分两个亚群,即高免疫反应群(HIR)和中免疫反应群(MIR),结果发现HIR减少,MIR增加,分析此现象可能为单眼视剥夺后,由于长期失去视觉冲动的输入,剥夺眼的外侧膝状体相应层兴奋性神经元因废用而致发育不良、皱缩及数量减少,此乃所谓的“视网膜活性依赖”。它本身除向中枢传导障碍外,其与GABA能受体神经元形成的突触冲动也减少,使它所支配的GABA能受体神经元发育障碍。而接受未剥夺眼的外侧膝状体相应层兴奋性神经元及所支配的GABA能受体神经元按竞争机制呈代偿性发育,通过芽生方式取得优势,并进一步抑制剥夺眼的外侧膝状体相应层兴奋性神经元的活性。Gottlieb指出,视觉信息向中枢传入取决于视觉系统环路上兴奋与抑制神经元的交互作用。外侧膝状体的兴奋性神经元,对视信息起整合作用并向视皮质17区传递视信息。而GABA能受体神经元则在环路中通过树突→树突、树突→轴突等突触的末梢抑制作用介导兴奋性神经元间的兴奋与抑制,它的中介作用是外侧膝状体行使功能受体的重要组成部分[12]
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    通过对实验动物模型视皮层单个神经元活动的研究表明,视皮层细胞的一些特性,如定位选择性、双眼性等,都取决于动物出生后早期发育关键期(即敏感期)经历的视觉环境。其机制在于大脑视皮层纹状区的神经元与从外侧膝状体来的轴突形成突触的过程中,由于依赖视觉经验的突触修饰作用,皮层神经元的突触效力有所改变。在皮层17区,视觉信息是通过兴奋性氨基酸传递的,其中谷氨酸是视网膜→外侧膝状体、外侧膝状体→视皮层投射轴突末梢的主要兴奋性神经递质。谷氨酸有三种亚性受体,包括NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体、AMPA受体和Kainate受体,后两者又合称非NMDA受体。越来越多的实验结果表明,NMDA受体的数量和活动程度,与突触修饰和稳定密切相关。在敏感期内NMDA受体较多且较活跃,能被视觉刺激活化,并将刺激信号放大;一旦敏感期结束,则NMDA受体数目明显下降。NMDA受体实际上是突触后膜上的一种跨膜离子通道。只有在敏感期内,当外界视觉刺激信号输入引起突触后神经元去极化,膜电位若高于阈电位,NMDA受体即被激活,离子通道开放,排出Mg2+,第二信使Ca2+大量流入突触后神经细胞的树突内。胞浆内Ca2+-CaM浓度增高,从而提高突触效力,有效地调节突触,使突触稳定下来。激活NMDA受体的阈电位依赖突触后神经元在敏感期的视觉经验而各不相同。如果在此期间,用NMDA受体拮抗剂APV(2-氨基-5-磷羟基戊酸)则可中断突触形成的可塑性;而在敏感期过后,给动物外源补充NMDA,则能恢复敏感期,使突触又具可塑性[13~15]
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    虽然上述各理论尚在探讨之中,但这无疑给临床上治疗弱视提供了重要的启示,如能寻找某种药物以延长或恢复弱视患者的敏感期,然后就其病因进行矫正,则能从根本上治疗弱视。

    二、药物治疗弱视的临床研究

    Nagel[9]是第一个把士的宁作为血管扩张剂治疗弱视者。本世纪50年代,Bietti[9]提出士的宁、氧和烟酸能影响抑制性暗点。然而这些药物治疗弱视因其疗效可疑、副作用明显,均未能纳入临床常规治疗。90年代,人们把目光集中到神经递质类药物。

    (一)左旋多巴(L-dopa)

    1.单次剂量

    Gottlob等(1990)[23]以9例18~48岁的弱视患者为实验对象,采用双盲法,给予200/50mgL-dopa/carbidopa或安慰剂,服药前及服药后90分钟作视功能检查。实验发现,服药后视力、对比敏感度、注视暗点有所好转。
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    Leguire等(1992)[17]以5例7~12岁的弱视患者为实验对象,另有2例正常成人为对照。按体重不同,一次性服用100/25mg或400/100mgL-dopa/carbidopa。服药前后重复视功能检查。结果发现,服药后1小时视力、对比敏感度、P-VEP改善,但5小时后改善消失。另外,7例中5例在服药后0.5~2小时出现中等度的恶心、呕吐、眩晕等副反应。

    2.连续剂量

    Leguire等(1993)[16]以10例6~14岁的弱视患者为实验对象,每天给予20mg/5mgL-dopa/carbidopa(平均0.48mg/0.12mg/kg)或20mg安慰剂3次,连续3周,同时进行部分遮盖治疗。服药后重复视力和对比敏感度检查。用药组视力提高2.7行,弱视眼的对比敏感度提高72%,对照组视力提高1.6行。随访一个月后,用药组视力仍保持提高1.2行,对比敏感度提高74%,而对照组未能提高。通过问诊、体检,检测血细胞计数、分类等实验室指标,来判断药物副作用。结果患者能很好地耐受该药,没有出现以往实验中[17]描述的恶心、呕吐、眩晕等不良反应。
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    Leguire等(1995)[18]又对15岁以下(平均年龄8.87岁)大龄弱视患者进行临床实验。患者连续服用7周L-dopa(0.55mg/kg,一日3次)和carbidopa(L-dopa剂量的1/4),并辅以部分遮盖治疗(每天3小时),用药结束后随访6周。弱视眼视力在用药5周内出现提高,由20/170上升到20/107,并在以后2周内保持稳定。优势眼的视力也同样有所提高,从20/19上升至20/16。双眼的融合功能也有明显好转,但立体视觉维持原状。在以后6周的随访过程中,视力和融合功能都持续稳定。而副作用很小,患者均能耐受。

    Gottlob等(1995)[19]在发现了单次剂量L-dopa(200mg/50mgL-dopa/carbidopa)和连续1周服用L-dopa(2mg/kgL-dopa,一日3次)能提高成年弱视患者视功能的基础上,进一步对L-dopa剂量和疗程进行了研究。实验表明,连续3周服用L-dopa3mg/kg,一日3次,用药后1周视力就有明显提高,注视暗点缩小,这些视功能的改善至少维持2个月。然而增加L-dopa的剂量和疗程并不能增强其疗效。
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    另外,在帕金森氏病患者中观察到,视网膜多巴胺水平降低,从而对视功能产生不利的影响,例如:VEP的潜伏期延长,P-ERG和振荡电位异常,空间对比敏感度峰值下降等,可是这些异常在使用L-dopa后都能得以恢复。在一些成年后因患非动脉性前段缺血性视神经病变视力下降的患者中,在使用L-dopa/carbidopa后,视功能同样得到改善[20]

    L-dopa是多巴胺的一种前体,能穿过血-脑屏障后再转化为多巴胺。多巴胺是中枢神经系统重要的神经递质。人类视网膜的无长突细胞和网间细胞中多巴胺含量很多。近年来关于视网膜上多巴胺系统的定位和功能进行了大量的动物实验。研究表明:视觉的很多方面受到多巴胺的影响,包括视觉敏感度、色觉、视力、空间信号等。多巴胺从突触前膜的释放与视网膜的照明度呈正相关。它能影响水平细胞感受野的特性以及水平细胞间的缝隙连接,改变节细胞的反应,并影响锥体细胞和杆体细胞的光适应性运动,参与向脑的视成像过程。
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    多巴胺提高视功能的确切机制迄今尚不清楚,其提高视觉作用的部位是视网膜、视皮层、抑或两者均有亦未明确。

    (二)胞二磷胆碱(CDP-choline)

    CDP-choline用于提高颅脑外伤后患者的意识水平,并与L-dopa合用治疗帕金森氏病患者已有多年。也有报道使用CDP-choline后能改善青光眼引起的重度视野缺损至少4个月。因此,Campos等(1995)[21]对60例超过视觉系统敏感期的弱视患者(9~37岁,平均16.6岁)进行CDP-choline治疗,每天1000mg肌注,共15天,随访至少6个月。其中50例为开放性研究,另外10例作双盲法研究。经过15天一疗程CDP-choline的治疗,开放性研究中的50例患者,有46例(92%)患者的优势眼和弱视眼视力均有提高。而双盲法研究中,治疗组与对照组间存在显著性差异,治疗结果至少稳定4个月,且未发现任何副作用。但随着时间推移疗效有降低的趋势。
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    尽管CDP-choline已被神经科医生使用多年,但其作用机制尚不清楚。CDP-choline是细胞膜结构磷脂,特别是卵磷脂生物合成的重要间质,它能激活神经元细胞膜的结构磷脂的合成,提高脑代谢,调节不同神经递质的水平。实验证明:CDP-choline能调整儿茶酚胺和5-羟色胺的转化率,尤其是在黑质-纹状体多巴胺系统中刺激多巴胺代谢,从而增加中枢神经系统去甲肾上腺素和多巴胺含量。另外,CDP-choline能恢复线粒体ATP酶和膜Na+/K+-ATP酶的活性,抑制磷脂酶A2的活性[22]。值得注意的是优势眼与弱视眼的视力均有提高,说明药物广泛作用于视皮层,而非特异性作用于弱视眼相联系的神经元。可以推测,在视觉系统内存在着很多神经联系,正常情况下未被启用,CDP-choline可能使视觉系统总的功能阈降低,从而促使它们起作用[21]

    三、结束语
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    L-dopa和CDP-choline是神经科常用药物。虽然L-dopa在体内被脱羧成多巴胺时,可致多种不良反应,但减小L-dopa剂量,并与外周多巴胺脱羧酶抑制剂carbidopa合用后,病人一般能耐受。CDP-choline则更因目前临床尚未发现其有任何副作用,而被视为一种神经营养药物,用于治疗颅脑外伤和脑手术后的意识障碍、各种认识性疾病、震颤麻痹、神经性耳聋、耳鸣及安眠药中毒等。对上述两药的安全性及耐受性都已有较为深入的了解,它们被认为是安全的药物而广泛用于临床治疗。

    临床初步研究证明:L-dopa和CDP-choline确能提高部分视功能。其机制可能有以下二方面:(1)延长或重建人视觉系统敏感期;(2)降低视神经细胞的功能阈,从而提高其活性,减少中枢对弱视眼的抑制。目前这种科学推断仍处于探索阶段,关于视功能提高究竟能维持多久,药物能否有助于双眼视功能的最高形式———立体视的建立,还有待于进一步临床研究探讨。

    参考文献略, 百拇医药


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