5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成研究
作者：韩光 韩宝来
单位：韩光(开封 475001 开封医学高等专科学校)；韩宝来(开封 475 001 河南省医药学校)
关键词：5-甲基吡嗪-2-羧酸；合成；三乙胺
摘要 目的摘要 目的：研究5-甲基吡嗪-2-羧 酸的合成方法。方法：以2，5-二甲基吡嗪和N-氯代琥珀酰亚胺为原料 ，经氯代、酯化、碱解、氧化四步反应合成5-甲基吡嗪-2-羧酸。结果：合成的5-甲基吡嗪-2-羧酸的总收率为52.0%，结构经元素分析，MS，1HNMR确证。 结论：设计的合成路线合理，反应条件温和，收率高，适合于工业生产。
Synthisis of 5-methylprazine-2-carboxylic acid
Han Guang
, http://www.100md.com
(Kaifeng Medical Coll ege,Kaifeng 475001)
Han Baolai
(Kaifeng Medical Coll ege,Kaifeng 475001)
ABSTRACT OBJECTIVE：To synthe size 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid.METHOD:5-methylpyrazine -2-carboxylic acid was synthesized from 2,5-dimethylpyrazine and N-chlorosuc cinimide by chlorinating,esterification,alkalisis and oxidation.RESULTS:The yield of the 5-methylpyrazine-2-carboxylie acid was 52.0%.The final p roduct was identified by element analysis,MS and 1HNMR.CONCLUSION:This is a good way to produce 5-methylpryrazine-2-carboxylic acid with t he mild condition and a relative high yield.
, 百拇医药
KEY WORDS 5-methypyrazine-2-carboxylic acid,synthesis,triethylamine
5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅰ)是合成第2代口服降血糖药格列吡嗪(glyp izide),新型抗高血压药acipimox的关键中间体[1,2]。通常的合成路线为：将2,5 -二甲基吡嗪(Ⅱ)用过氧化氢氧化成N-单氧化物，再与醋酸酐作用生成2-乙酰氧甲基-5 -甲基吡嗪(Ⅳ),继而碱性水解得2-羟甲基-5-甲基吡嗪(Ⅴ),经高锰酸钾氧化得到(Ⅰ), 收率为18%[3～5]。亦有直接用(Ⅱ)、2-氯甲基-5-甲基吡嗪(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ) 进行电化学氧化制备(Ⅰ)的报道，电氧化一步收率分别为28%,74%,89%和93%[2,6] 。电化学氧化收率虽高，但并不适合我国国情。我们参考Hirschenberg等的方法，设计了新 的合成路线：以(Ⅱ)为原料，经氯代、酯化、碱解、氧化四步反应制备(Ⅰ)[4,7～9] (合成路线见图1)，收率为52.0%,反应条件温和，时间短，适合于工业生产。
, http://www.100md.com
图1 5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成路线
1 材料与仪器
2，5-二甲基吡嗪(中科院上海有机 所开发公司，纯度为99%),其余试剂均为市售化学纯。1106元素分析仪;GC/MS-QP-5000;Br uker DPX-400;X4显微熔点测定仪(温度计未经校正)。
2 5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成
2.1 2-氯甲基-5-甲基吡嗪(Ⅲ)的制备
(Ⅱ)10.8g(0.1mol)溶于250ml四 氯化碳中，再加入13.0(0.1mol) N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)和96.4mg(0.4mmol)过氧化苯甲酰 ，回流12h,冷至0℃,放置1～2h,过滤，滤饼用冷的四氯化碳120ml分2次洗涤，合并滤液，减 压蒸四氯化碳，残留物为棕色油状物[主要为(Ⅲ)],收率80%。
, 百拇医药
2.2 2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪(Ⅳ)的制备
向一步产物中加入 醋酸钠三水合物10.8g(0.08mol),三乙胺0.2g(2mmol),搅拌，加热120℃反应1h,降至室 温，加16ml水，静置，分开油水层，水层用20ml四氯乙烯萃取，合并有机层，依次用12ml水 、12ml 5%碳酸氢钠水溶液、12ml水洗涤。减压蒸馏有机层，收集123～125℃/10mmHg之馏分 ，得(Ⅳ) 12.6g,收率95%,nD28 1.4912(文献[9]nD25 1.5057)。
2.3 2-羟甲基-5-甲基吡嗪(Ⅴ)的制备
(Ⅳ)12.6g(76mmol)溶 于200ml无水乙醇中，加氢氧化钠细粉3.6g(90mmol),搅拌下，加热回流0.5h,冷至室温，加2 00ml乙醚沉淀醋酸钠，过滤，滤饼用100ml乙醚洗涤，合并滤液，减压蒸醚、蒸醇，残留物 用石油醚重结晶，得(Ⅴ)8.4g,收率90%mp:36～39℃(文献[9]mp:36～39℃)。
, 百拇医药
2.4 5-甲基吡嗪-2-羧酸的(Ⅰ)制备
(Ⅴ)8.4g(68mmol)溶于120 ml水中,20～24℃,搅拌下滴加高锰酸钾水溶液(14.4g高锰酸钾溶于240ml水中)，约40min滴 毕，继续保温搅拌30min,加亚硫酸氢钠饱和水溶液至高锰酸钾的紫色褪去，过滤，滤饼二氧 化锰用400ml 90℃水洗，合并滤液，浓缩，冷至0～5℃,用浓盐酸调pH 2.0,0℃放置1～2h, 过滤，滤饼用甲乙酮重结晶,P2O5真空干燥，得(Ⅰ)7.2g。收率52.0%[以(Ⅱ)计],mp: 164～165℃(文献[4]mp:163～167℃)。元素分析：实测值 C 52.02%,H 4.34%,O 23 .37%,N 20.27%(理论值:C 52.17%,H 4.38%,O 23.17%,N 20.28%)。1H-NMR[(CD 3)2O,TMS内标]δ:2.64(3H,s,CH3),8.66(1H,d,J=1.2Hz,6-H),9.11(1H,d,J=1.2 Hz,3-H)。MS:m/z 138(M+),120(M+-18),94(M+-44)。
, http://www.100md.com
3 讨 论
3.1 2-氯甲基-5-甲基吡嗪(Ⅲ)在 空气中放置，会缓慢氧化，由棕色油状物变为棕黑色粘稠状固体，所以制备时蒸去溶剂后， 应立即使用，进行酯化反应。
3.2 2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪( Ⅳ)的制备采用了相转移催化酯化法，选三乙胺为催化剂，反应时间短，条件温和，收率高 。
3.3 目的物5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅰ)在空气中会迅速变黑， 需真空密封保存。
该合成路线由于酯化一步采用了相转移催化反应，使目的物的收率大大 提高。原料立足国内，成本较低，反应条件温和，适合于工业生产。
参考文献
1，Ambrogi V,Logemann W.CA,1970,73∶P1206746.
, 百拇医药
2，Marco F,Fabrizio F,et al.Electroche mical synthesis of 2-methyl-5-pyrazinoic acid.EP316945,1989.
3，Klein B,Berkowitz J,Hetman NE.Pyrazines Ⅱ.The re arrangement of pyrazine-N-oxide.J Org Chem,1961,26(1)∶126.
4，Pitre D,Boveri S,Grabitz EB.Notizuber 5-methyl- und6-methyl-pyrazin-carbonsaure-(2).Chem Ber,1966,99∶364.
5，Vontor T,Palat K,Oswald J,et al.Antit uberculotics.ⅩⅩⅩⅡ.Functional derivatives of 5-meth yl-2-pyrazinecarboxylic acid.Cesk Farm,1985,34(2)∶74.
, http://www.100md.com
6，Fujii S.Manufacture of 5-methyl-2-pyrazinecarb oxylic acid.JP639628,1988.
7，Hirschenberg GR,Spoerri PE.Chlorination of some a lkylpyrazines.J Org Chem,1961,26(7)∶2356.
8，Iovel I,Goldberg Y,Shymanska M.Animproved synthes is of 5-methylpyrazine-2-carboxy-lic acid.Org Prep Proced Int,1991,23(2)∶18 8.
9，Henis HE,Easterly JP,et al.Esters fro m the reaction of alkyl halides and salts of carboxylic acid.Ind Eng Chem Prod R es Dev,1967,6(3)∶193.
收稿日期：1999-12-23, http://www.100md.com
单位：韩光(开封 475001 开封医学高等专科学校)；韩宝来(开封 475 001 河南省医药学校)
关键词：5-甲基吡嗪-2-羧酸；合成；三乙胺
摘要 目的摘要 目的：研究5-甲基吡嗪-2-羧 酸的合成方法。方法：以2，5-二甲基吡嗪和N-氯代琥珀酰亚胺为原料 ，经氯代、酯化、碱解、氧化四步反应合成5-甲基吡嗪-2-羧酸。结果：合成的5-甲基吡嗪-2-羧酸的总收率为52.0%，结构经元素分析，MS，1HNMR确证。 结论：设计的合成路线合理，反应条件温和，收率高，适合于工业生产。
Synthisis of 5-methylprazine-2-carboxylic acid
Han Guang
, http://www.100md.com
(Kaifeng Medical Coll ege,Kaifeng 475001)
Han Baolai
(Kaifeng Medical Coll ege,Kaifeng 475001)
ABSTRACT OBJECTIVE：To synthe size 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid.METHOD:5-methylpyrazine -2-carboxylic acid was synthesized from 2,5-dimethylpyrazine and N-chlorosuc cinimide by chlorinating,esterification,alkalisis and oxidation.RESULTS:The yield of the 5-methylpyrazine-2-carboxylie acid was 52.0%.The final p roduct was identified by element analysis,MS and 1HNMR.CONCLUSION:This is a good way to produce 5-methylpryrazine-2-carboxylic acid with t he mild condition and a relative high yield.
, 百拇医药
KEY WORDS 5-methypyrazine-2-carboxylic acid,synthesis,triethylamine
5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅰ)是合成第2代口服降血糖药格列吡嗪(glyp izide),新型抗高血压药acipimox的关键中间体[1,2]。通常的合成路线为：将2,5 -二甲基吡嗪(Ⅱ)用过氧化氢氧化成N-单氧化物，再与醋酸酐作用生成2-乙酰氧甲基-5 -甲基吡嗪(Ⅳ),继而碱性水解得2-羟甲基-5-甲基吡嗪(Ⅴ),经高锰酸钾氧化得到(Ⅰ), 收率为18%[3～5]。亦有直接用(Ⅱ)、2-氯甲基-5-甲基吡嗪(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ) 进行电化学氧化制备(Ⅰ)的报道，电氧化一步收率分别为28%,74%,89%和93%[2,6] 。电化学氧化收率虽高，但并不适合我国国情。我们参考Hirschenberg等的方法，设计了新 的合成路线：以(Ⅱ)为原料，经氯代、酯化、碱解、氧化四步反应制备(Ⅰ)[4,7～9] (合成路线见图1)，收率为52.0%,反应条件温和，时间短，适合于工业生产。
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图1 5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成路线
1 材料与仪器
2，5-二甲基吡嗪(中科院上海有机 所开发公司，纯度为99%),其余试剂均为市售化学纯。1106元素分析仪;GC/MS-QP-5000;Br uker DPX-400;X4显微熔点测定仪(温度计未经校正)。
2 5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成
2.1 2-氯甲基-5-甲基吡嗪(Ⅲ)的制备
(Ⅱ)10.8g(0.1mol)溶于250ml四 氯化碳中，再加入13.0(0.1mol) N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)和96.4mg(0.4mmol)过氧化苯甲酰 ，回流12h,冷至0℃,放置1～2h,过滤，滤饼用冷的四氯化碳120ml分2次洗涤，合并滤液，减 压蒸四氯化碳，残留物为棕色油状物[主要为(Ⅲ)],收率80%。
, 百拇医药
2.2 2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪(Ⅳ)的制备
向一步产物中加入 醋酸钠三水合物10.8g(0.08mol),三乙胺0.2g(2mmol),搅拌，加热120℃反应1h,降至室 温，加16ml水，静置，分开油水层，水层用20ml四氯乙烯萃取，合并有机层，依次用12ml水 、12ml 5%碳酸氢钠水溶液、12ml水洗涤。减压蒸馏有机层，收集123～125℃/10mmHg之馏分 ，得(Ⅳ) 12.6g,收率95%,nD28 1.4912(文献[9]nD25 1.5057)。
2.3 2-羟甲基-5-甲基吡嗪(Ⅴ)的制备
(Ⅳ)12.6g(76mmol)溶 于200ml无水乙醇中，加氢氧化钠细粉3.6g(90mmol),搅拌下，加热回流0.5h,冷至室温，加2 00ml乙醚沉淀醋酸钠，过滤，滤饼用100ml乙醚洗涤，合并滤液，减压蒸醚、蒸醇，残留物 用石油醚重结晶，得(Ⅴ)8.4g,收率90%mp:36～39℃(文献[9]mp:36～39℃)。
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2.4 5-甲基吡嗪-2-羧酸的(Ⅰ)制备
(Ⅴ)8.4g(68mmol)溶于120 ml水中,20～24℃,搅拌下滴加高锰酸钾水溶液(14.4g高锰酸钾溶于240ml水中)，约40min滴 毕，继续保温搅拌30min,加亚硫酸氢钠饱和水溶液至高锰酸钾的紫色褪去，过滤，滤饼二氧 化锰用400ml 90℃水洗，合并滤液，浓缩，冷至0～5℃,用浓盐酸调pH 2.0,0℃放置1～2h, 过滤，滤饼用甲乙酮重结晶,P2O5真空干燥，得(Ⅰ)7.2g。收率52.0%[以(Ⅱ)计],mp: 164～165℃(文献[4]mp:163～167℃)。元素分析：实测值 C 52.02%,H 4.34%,O 23 .37%,N 20.27%(理论值:C 52.17%,H 4.38%,O 23.17%,N 20.28%)。1H-NMR[(CD 3)2O,TMS内标]δ:2.64(3H,s,CH3),8.66(1H,d,J=1.2Hz,6-H),9.11(1H,d,J=1.2 Hz,3-H)。MS:m/z 138(M+),120(M+-18),94(M+-44)。
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3 讨 论
3.1 2-氯甲基-5-甲基吡嗪(Ⅲ)在 空气中放置，会缓慢氧化，由棕色油状物变为棕黑色粘稠状固体，所以制备时蒸去溶剂后， 应立即使用，进行酯化反应。
3.2 2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪( Ⅳ)的制备采用了相转移催化酯化法，选三乙胺为催化剂，反应时间短，条件温和，收率高 。
3.3 目的物5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅰ)在空气中会迅速变黑， 需真空密封保存。
该合成路线由于酯化一步采用了相转移催化反应，使目的物的收率大大 提高。原料立足国内，成本较低，反应条件温和，适合于工业生产。
参考文献
1，Ambrogi V,Logemann W.CA,1970,73∶P1206746.
, 百拇医药
2，Marco F,Fabrizio F,et al.Electroche mical synthesis of 2-methyl-5-pyrazinoic acid.EP316945,1989.
3，Klein B,Berkowitz J,Hetman NE.Pyrazines Ⅱ.The re arrangement of pyrazine-N-oxide.J Org Chem,1961,26(1)∶126.
4，Pitre D,Boveri S,Grabitz EB.Notizuber 5-methyl- und6-methyl-pyrazin-carbonsaure-(2).Chem Ber,1966,99∶364.
5，Vontor T,Palat K,Oswald J,et al.Antit uberculotics.ⅩⅩⅩⅡ.Functional derivatives of 5-meth yl-2-pyrazinecarboxylic acid.Cesk Farm,1985,34(2)∶74.
, http://www.100md.com
6，Fujii S.Manufacture of 5-methyl-2-pyrazinecarb oxylic acid.JP639628,1988.
7，Hirschenberg GR,Spoerri PE.Chlorination of some a lkylpyrazines.J Org Chem,1961,26(7)∶2356.
8，Iovel I,Goldberg Y,Shymanska M.Animproved synthes is of 5-methylpyrazine-2-carboxy-lic acid.Org Prep Proced Int,1991,23(2)∶18 8.
9，Henis HE,Easterly JP,et al.Esters fro m the reaction of alkyl halides and salts of carboxylic acid.Ind Eng Chem Prod R es Dev,1967,6(3)∶193.
收稿日期：1999-12-23, http://www.100md.com