卵巢子宫内膜异位囊肿研究的进展
作者：曲军英
单位：福建医科大学 附属第一医院妇产科,福州 350005
关键词：子宫内膜异位症；卵巢肿瘤；不孕
福建医科大学学报000344
中图分类号: R711.71; R711.75 文献标识码: A
文章编号:1000-2235(2000)03-0318-03
卵巢子宫内膜异位囊肿(ovarian endometrioma,EMA),又称卵巢巧克力囊肿(chocolate cyst of ovary),与盆腔腹膜内膜异位病灶和阴道深部结节型病损构成子宫内膜异位症(endometriosis,EM)的三大类型。近期许多对子宫内膜异位症的临床和基础研究显示EMA有其自身的一些特殊性,笔者就其发生、对生殖的影响、临床处理、恶变问题作一综述。
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1 卵巢子宫内膜异位囊肿的发生
子宫内膜异位的发生有三种学说:种植学说、化生学说和胎生上皮由来学说,在EMA的研究中以种植学说最受推崇[1]。研究证明,内膜及基质细胞具有粘附到间皮表面的能力并在表面有损伤处迅速侵入[2]。利用磷酸甘油激酶基因与X染色体基因连锁及其多态性特点,对卵巢子宫内膜异位囊肿的石蜡包埋标本进行克隆分析确定EM是单克隆来源[3],因而卵巢表面的微小破损是发生种植所必须的。排卵造成卵巢表面创伤为种植提供了这种条件。临床上可见EMA好发于月经频发、黄体期短者而罕见于无排卵者,可能由于黄体期短,卵巢创面尚未完全修复,为倒流的经血提供了种植机会。
2 发展中病例的不孕问题
除了疼痛、月经异常外,EM的突出症状就是不孕,这在部分病人可以是唯一症状。Yanushpolsky等测定了一组行试管婴儿(IVF)的无症状EMA不孕者,发现其排卵数量、胚泡质量、及IVF后的妊娠率均明显低于无EMA者,而流产率却高于对照组[4]。体外研究发现,胚泡在含有EMA液的培养液中发育不良,EM患者的子宫内膜雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及整和素表达异常,使得具有最大胚胎种植接受性的“着床窗”开放时机缩短或消失。已有许多研究认为,子宫内膜整和素β3丧失与“着床窗”缺陷及不孕有关[5]。异位内膜碎片可激活患者腹腔中巨噬细胞,产生许多局部激素[如前列腺素(PG)、内皮素(ET-1)、血小板激活因子(PAF)、P物质等],使之在腹腔液内相应含量增加,这些因素从多个方面影响精子活动、受精及孕卵着床过程[6]。现已发现,PG增加及各成分比例失调会导致输卵管蠕动异常,影响卵子输送,影响卵泡发育,抑制排卵并促黄体溶解;PG增加还引起子宫肌和血管收缩,产生痛经。异位内膜在卵巢产生的ET-1是一种强血管收缩肽,它能显著抑制孕酮分泌,降低颗粒细胞黄体生成素(LH)受体水平,降低卵泡生长率,干扰卵泡成熟,也影响输卵管功能。更重要的是ET-1直接参与子宫内膜血流调节,影响内膜的成熟。ET-1还能激活限速磷脂酶A2(PLA2),促PG合成。还有研究发现,患者腹水中血小板活化因子酰化水解酶(PAFA)含量及活性降低,使PAF增加,这是一种很强的炎症因子,引起局部炎症并产生过多的氧化自由基,损害受孕机制并对精子产生毒性,干扰受精[7]。这些局部激素和微环境的变化甚至在早期的病损中就已经存在。
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3 治疗目的与方式
不同于其他类型的子宫内膜异位症,EMA可以没有明显临床症状,部分病人因不孕检查发现附件区肿块,一些病人只是在体检中发现,痛经和月经异常症状与病情的轻重及美国生殖医学会(AFS)的子宫内膜异位症分期评分并无必然关系,但却因EMA存在使AFS评分大大增加。临床评分Ⅲ～Ⅳ期病例显然与不孕有关。腹腔镜下组织活检是诊断EM的金标准[8]。对EMA治疗的目的在于改善受孕率;减缓病情发展,防止EMA破裂;预防恶变和鉴别肿块性质。
EMA的存在往往是药物治疗效果不佳的原因之一,使得客观评分居高不降。对直径>3 cm的囊肿辅以手术治疗可以明显改善疗效和预后。近年来手术方式倾向于采用低创伤性的腹腔镜下囊肿剥除术或囊肿抽吸术[9,10]。腹腔镜下EMA开窗加内膜硬化术、囊肿切除以及剖腹术下用显微外科技术行EMA切除术3组的对照研究表明,术后3年妊娠率、复发率有差别,开窗术组3年累计自然妊娠率59%,平均妊娠时间1.4年,复发率12%,而囊肿切除和剖腹组妊娠率分别是45%,48%,平均妊娠时间2.2,2.4年,复发率分别是8%,9%[9]。保留囊壁不仅创伤小,而且有较高的妊娠率,复发率并不明显增加。B超介导下的囊肿穿刺术由于创伤更小、不需住院、能重复而颇受重视,尤其适用于不孕者。在一组IVF病例中,于取卵同时抽除EMA内液,其结果并不影响IVF过程及胚胎移植数[6]。采用B超介导下的EMA穿刺术,抽吸和冲净EMA后,灌入四环素以使囊内壁内膜细胞硬化坏死,从而保留较多卵巢组织,这对于卵巢功能不良患者很有利。已有报道术后经诱发排卵1年的妊娠率达34.37%,但复发率较高(46.87%)[11]。有个别术后感染的报道,并认为EMA是输卵管卵巢脓肿的危险因素,穿刺术增加了感染的机会[12]。除手术方式外,妊娠困难与下列因素有关:AFS评分高;累及输卵管(据统计EM Ⅲ～Ⅳ期的患者自然妊娠率<20%);患者年龄;丈夫精液质量;不孕史。
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复发是EM治疗最棘手的问题,即使切除盆腔全部可见病灶—甚至子宫—都不能彻底解决复发问题。EM是一种性激素依赖性疾病,严重病例不得不手术或药物“去除卵巢”以控制症状。EMA的各种手术治疗均能有效缓解近期症状,但是多数在1年内复发[10,13]。有人观察EMA经针吸术后追加促性腺激素释放激素(GNRH)-a治疗,并随访4年无复发,而未追加治疗者在2～5月内复发。配合药物治疗是维持缓解的重要手段。术后用药及方法与内膜异位症的保守治疗相同,目前以GNRH-a或丹那唑最为常用,疗效肯定。米非司酮亦被用于治疗EM,Kettel给予患者5 mg/d能使患者月经过多、疼痛症状改善,但病灶大小无明显变化[14]。Koide将剂量加大到50～100 mg,不仅很好缓解疼痛,而且可使病灶消退55%[15]。一项综合资料显示,用孕激素治疗,疼痛缓解优于丹那唑与GNRH-a,副作用随剂量而增加[16],特别强调较大剂量的孕激素可达到与雌激素减少相同的诱导异位种植的内膜及EMA萎缩的效果,其剂量取决于该孕激素的活性。显然治疗的效果与异位内膜对激素的反应性及循环中激素水平有关。Takayama用芳香化酶抑制剂Anasreozole治疗严重的子宫内膜异位症,2月后疼痛症状缓解,循环雌激素水平下降50%,阴道的可见病灶由3 cm×3 cm缩小为<3 mm的灰色瘢痕组织[17]。治疗的副反应如潮热、阴道干涩、骨质疏松同样与低雌激素血症相关。Gregoriou等在给予GNRH-a同时加用HRT(口服结合雌激素1.25 mg/d,安宫黄体酮5 mg/d),结果EM的AFS评分得到同样降低,但副反应明显减少[18]。据“雌激素阈”假说认为,不同组织对雌激素的敏感性不同,骨钙代谢对雌激素(E2)较敏感,而内膜异位病灶的敏感性则较低。据此设想有可能控制E2水平使骨密度下降减慢而又不刺激病灶生长,这个“治疗窗”阈值是110.1～165.2 pmol/L。
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4 子宫内膜异位与恶性肿瘤
尽管EMA的恶变率不高,但它发生在盆腔且有功能表现,需与盆腔恶性肿瘤鉴别,或许他们之间是有联系的。据调查,子宫内膜异位并发卵巢癌达4.5%,而卵巢癌中16.7%合并子宫内膜异位,其中2/3>50岁[19],其卵巢癌的组织类型分别是透明细胞癌40.6%,内膜样癌23.1%,浆液性腺癌8.7%,粘液性腺癌2.9%。二者合并越来越常见。在一组卵巢透明细胞癌与内膜样癌的病例中发现,前者合并EM占45%,后者占20%,并有较高发生子宫内膜癌的风险[20]。Komiyama等对卵巢透明细胞癌的研究发现,有37.7%合并EM,而这些患者由于就诊及时,Ic期前病例占比例高[21],因而EM被看成是卵巢透明细胞癌、卵巢子宫内膜样癌、子宫内膜癌的高风险因素。亦有证据认为内膜异位病灶可以发生恶变,恶变率为0.7%～1%[22]。内膜癌与EM也有关系,在121例子宫内膜癌病例中,合并EM 12例,其中2例异位病灶恶变成内膜癌。1998年Miller报道1例剖宫产腹壁瘢痕内膜异位灶发生透明细胞癌,Kondi报告4例源于异位内膜基质的肉瘤。Gucerd对采用激素替代疗法(HRT)的病例综合分析,在无孕激素对抗下,雌激素替代可诱发内膜异位病灶恶变,以阴道深部结节型异位灶受累最多,其癌变类型主要是腺癌[23]。Han研究性腺外内膜异位病灶癌变的组织标本发现,癌变区呈克隆性分布,CK表达显示,CK7+,CK20-,ER-,PR-,而附近良性区则相反,呈CK7-,CK20+,ER+,PR+,癌变区ki-67表达增强,并伴有p53蛋白过度表达,提示恶变过程中细胞表现激素受体丢失、p53过度表达和细胞高增殖率[24]。Fukunaga对EMA的组织学研究发现,63%的内异组织可见上皮化生,其中2.4%有不典型增生,认为卵巢EMA出现粘液样上皮化生与交界性瘤发生有关[25]。而EMA本身的恶变率尚不明了。
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综上所述,对EMA的治疗要考虑到EMA可以与其他类型子宫内膜异位病灶同时存在,而这些病灶有一定的恶变率,EM患者可以伴有卵巢巧克力囊肿,也是卵巢癌的高风险人群,其间透明细胞癌与其关系尤其密切,此外与子宫内膜癌的发生亦有关,因此有必要在EMA的治疗前评估肿瘤风险,建议利用EMA的B超下特征做初步筛查,有报道准确性约73.5%[26],不明确病例可经MRI、腹腔镜等确诊。新近推出1H-magnetic resonance spectroscopy(MRS)被认为对鉴别恶性肿瘤有准确、无创伤的特殊价值[27];针吸活检亦不失为一种诊断方法。同理对EMA的所有手术取出物质都应送病理检查,而对临床症状缓解的绝经后患者,慎用雌激素替代治疗。
作者简介:曲军英(1958～),女,副主任医师.
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收稿日期:2000-01-25, 百拇医药
单位：福建医科大学 附属第一医院妇产科,福州 350005
关键词：子宫内膜异位症；卵巢肿瘤；不孕
福建医科大学学报000344
中图分类号: R711.71; R711.75 文献标识码: A
文章编号:1000-2235(2000)03-0318-03
卵巢子宫内膜异位囊肿(ovarian endometrioma,EMA),又称卵巢巧克力囊肿(chocolate cyst of ovary),与盆腔腹膜内膜异位病灶和阴道深部结节型病损构成子宫内膜异位症(endometriosis,EM)的三大类型。近期许多对子宫内膜异位症的临床和基础研究显示EMA有其自身的一些特殊性,笔者就其发生、对生殖的影响、临床处理、恶变问题作一综述。
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1 卵巢子宫内膜异位囊肿的发生
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2 发展中病例的不孕问题
除了疼痛、月经异常外,EM的突出症状就是不孕,这在部分病人可以是唯一症状。Yanushpolsky等测定了一组行试管婴儿(IVF)的无症状EMA不孕者,发现其排卵数量、胚泡质量、及IVF后的妊娠率均明显低于无EMA者,而流产率却高于对照组[4]。体外研究发现,胚泡在含有EMA液的培养液中发育不良,EM患者的子宫内膜雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及整和素表达异常,使得具有最大胚胎种植接受性的“着床窗”开放时机缩短或消失。已有许多研究认为,子宫内膜整和素β3丧失与“着床窗”缺陷及不孕有关[5]。异位内膜碎片可激活患者腹腔中巨噬细胞,产生许多局部激素[如前列腺素(PG)、内皮素(ET-1)、血小板激活因子(PAF)、P物质等],使之在腹腔液内相应含量增加,这些因素从多个方面影响精子活动、受精及孕卵着床过程[6]。现已发现,PG增加及各成分比例失调会导致输卵管蠕动异常,影响卵子输送,影响卵泡发育,抑制排卵并促黄体溶解;PG增加还引起子宫肌和血管收缩,产生痛经。异位内膜在卵巢产生的ET-1是一种强血管收缩肽,它能显著抑制孕酮分泌,降低颗粒细胞黄体生成素(LH)受体水平,降低卵泡生长率,干扰卵泡成熟,也影响输卵管功能。更重要的是ET-1直接参与子宫内膜血流调节,影响内膜的成熟。ET-1还能激活限速磷脂酶A2(PLA2),促PG合成。还有研究发现,患者腹水中血小板活化因子酰化水解酶(PAFA)含量及活性降低,使PAF增加,这是一种很强的炎症因子,引起局部炎症并产生过多的氧化自由基,损害受孕机制并对精子产生毒性,干扰受精[7]。这些局部激素和微环境的变化甚至在早期的病损中就已经存在。
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3 治疗目的与方式
不同于其他类型的子宫内膜异位症,EMA可以没有明显临床症状,部分病人因不孕检查发现附件区肿块,一些病人只是在体检中发现,痛经和月经异常症状与病情的轻重及美国生殖医学会(AFS)的子宫内膜异位症分期评分并无必然关系,但却因EMA存在使AFS评分大大增加。临床评分Ⅲ～Ⅳ期病例显然与不孕有关。腹腔镜下组织活检是诊断EM的金标准[8]。对EMA治疗的目的在于改善受孕率;减缓病情发展,防止EMA破裂;预防恶变和鉴别肿块性质。
EMA的存在往往是药物治疗效果不佳的原因之一,使得客观评分居高不降。对直径>3 cm的囊肿辅以手术治疗可以明显改善疗效和预后。近年来手术方式倾向于采用低创伤性的腹腔镜下囊肿剥除术或囊肿抽吸术[9,10]。腹腔镜下EMA开窗加内膜硬化术、囊肿切除以及剖腹术下用显微外科技术行EMA切除术3组的对照研究表明,术后3年妊娠率、复发率有差别,开窗术组3年累计自然妊娠率59%,平均妊娠时间1.4年,复发率12%,而囊肿切除和剖腹组妊娠率分别是45%,48%,平均妊娠时间2.2,2.4年,复发率分别是8%,9%[9]。保留囊壁不仅创伤小,而且有较高的妊娠率,复发率并不明显增加。B超介导下的囊肿穿刺术由于创伤更小、不需住院、能重复而颇受重视,尤其适用于不孕者。在一组IVF病例中,于取卵同时抽除EMA内液,其结果并不影响IVF过程及胚胎移植数[6]。采用B超介导下的EMA穿刺术,抽吸和冲净EMA后,灌入四环素以使囊内壁内膜细胞硬化坏死,从而保留较多卵巢组织,这对于卵巢功能不良患者很有利。已有报道术后经诱发排卵1年的妊娠率达34.37%,但复发率较高(46.87%)[11]。有个别术后感染的报道,并认为EMA是输卵管卵巢脓肿的危险因素,穿刺术增加了感染的机会[12]。除手术方式外,妊娠困难与下列因素有关:AFS评分高;累及输卵管(据统计EM Ⅲ～Ⅳ期的患者自然妊娠率<20%);患者年龄;丈夫精液质量;不孕史。
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复发是EM治疗最棘手的问题,即使切除盆腔全部可见病灶—甚至子宫—都不能彻底解决复发问题。EM是一种性激素依赖性疾病,严重病例不得不手术或药物“去除卵巢”以控制症状。EMA的各种手术治疗均能有效缓解近期症状,但是多数在1年内复发[10,13]。有人观察EMA经针吸术后追加促性腺激素释放激素(GNRH)-a治疗,并随访4年无复发,而未追加治疗者在2～5月内复发。配合药物治疗是维持缓解的重要手段。术后用药及方法与内膜异位症的保守治疗相同,目前以GNRH-a或丹那唑最为常用,疗效肯定。米非司酮亦被用于治疗EM,Kettel给予患者5 mg/d能使患者月经过多、疼痛症状改善,但病灶大小无明显变化[14]。Koide将剂量加大到50～100 mg,不仅很好缓解疼痛,而且可使病灶消退55%[15]。一项综合资料显示,用孕激素治疗,疼痛缓解优于丹那唑与GNRH-a,副作用随剂量而增加[16],特别强调较大剂量的孕激素可达到与雌激素减少相同的诱导异位种植的内膜及EMA萎缩的效果,其剂量取决于该孕激素的活性。显然治疗的效果与异位内膜对激素的反应性及循环中激素水平有关。Takayama用芳香化酶抑制剂Anasreozole治疗严重的子宫内膜异位症,2月后疼痛症状缓解,循环雌激素水平下降50%,阴道的可见病灶由3 cm×3 cm缩小为<3 mm的灰色瘢痕组织[17]。治疗的副反应如潮热、阴道干涩、骨质疏松同样与低雌激素血症相关。Gregoriou等在给予GNRH-a同时加用HRT(口服结合雌激素1.25 mg/d,安宫黄体酮5 mg/d),结果EM的AFS评分得到同样降低,但副反应明显减少[18]。据“雌激素阈”假说认为,不同组织对雌激素的敏感性不同,骨钙代谢对雌激素(E2)较敏感,而内膜异位病灶的敏感性则较低。据此设想有可能控制E2水平使骨密度下降减慢而又不刺激病灶生长,这个“治疗窗”阈值是110.1～165.2 pmol/L。
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4 子宫内膜异位与恶性肿瘤
尽管EMA的恶变率不高,但它发生在盆腔且有功能表现,需与盆腔恶性肿瘤鉴别,或许他们之间是有联系的。据调查,子宫内膜异位并发卵巢癌达4.5%,而卵巢癌中16.7%合并子宫内膜异位,其中2/3>50岁[19],其卵巢癌的组织类型分别是透明细胞癌40.6%,内膜样癌23.1%,浆液性腺癌8.7%,粘液性腺癌2.9%。二者合并越来越常见。在一组卵巢透明细胞癌与内膜样癌的病例中发现,前者合并EM占45%,后者占20%,并有较高发生子宫内膜癌的风险[20]。Komiyama等对卵巢透明细胞癌的研究发现,有37.7%合并EM,而这些患者由于就诊及时,Ic期前病例占比例高[21],因而EM被看成是卵巢透明细胞癌、卵巢子宫内膜样癌、子宫内膜癌的高风险因素。亦有证据认为内膜异位病灶可以发生恶变,恶变率为0.7%～1%[22]。内膜癌与EM也有关系,在121例子宫内膜癌病例中,合并EM 12例,其中2例异位病灶恶变成内膜癌。1998年Miller报道1例剖宫产腹壁瘢痕内膜异位灶发生透明细胞癌,Kondi报告4例源于异位内膜基质的肉瘤。Gucerd对采用激素替代疗法(HRT)的病例综合分析,在无孕激素对抗下,雌激素替代可诱发内膜异位病灶恶变,以阴道深部结节型异位灶受累最多,其癌变类型主要是腺癌[23]。Han研究性腺外内膜异位病灶癌变的组织标本发现,癌变区呈克隆性分布,CK表达显示,CK7+,CK20-,ER-,PR-,而附近良性区则相反,呈CK7-,CK20+,ER+,PR+,癌变区ki-67表达增强,并伴有p53蛋白过度表达,提示恶变过程中细胞表现激素受体丢失、p53过度表达和细胞高增殖率[24]。Fukunaga对EMA的组织学研究发现,63%的内异组织可见上皮化生,其中2.4%有不典型增生,认为卵巢EMA出现粘液样上皮化生与交界性瘤发生有关[25]。而EMA本身的恶变率尚不明了。
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综上所述,对EMA的治疗要考虑到EMA可以与其他类型子宫内膜异位病灶同时存在,而这些病灶有一定的恶变率,EM患者可以伴有卵巢巧克力囊肿,也是卵巢癌的高风险人群,其间透明细胞癌与其关系尤其密切,此外与子宫内膜癌的发生亦有关,因此有必要在EMA的治疗前评估肿瘤风险,建议利用EMA的B超下特征做初步筛查,有报道准确性约73.5%[26],不明确病例可经MRI、腹腔镜等确诊。新近推出1H-magnetic resonance spectroscopy(MRS)被认为对鉴别恶性肿瘤有准确、无创伤的特殊价值[27];针吸活检亦不失为一种诊断方法。同理对EMA的所有手术取出物质都应送病理检查,而对临床症状缓解的绝经后患者,慎用雌激素替代治疗。
作者简介:曲军英(1958～),女,副主任医师.
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收稿日期:2000-01-25, 百拇医药