SLE模型新西兰小鼠高IgG血症易感基因的定位
作者：米小轶 宋敏 姜奕 宋继谒 白井俊一
单位：米小轶(中国医科大学 基础医学院病理教研室，沈阳 110001)；宋敏(中国医科大学 基础医学院病理教研室，沈阳 110001)；姜奕(中国医科大学 基础医学院病理教研室，沈阳 110001)；宋继谒(中国医科大学 基础医学院病理教研室，沈阳 110001)；白井俊一(日本顺天堂大学医学部第二病理教室)
关键词：SLE；高IgG血症；数量性状位点分析；Fcgr2b基因
中国免疫学杂志000407 摘 要 目的：定位自发性SLE模型——(NZB×NZW)F1 小鼠高IgG血 症 的遗传易感基因。方法：建立(NZB×NZW)F1×NZW回交小鼠模型，采 用覆盖小鼠19条染色体的多态性微卫星遗传标记及数量性状位点(QTL)分析进行基因定位。结果：高IgG血症易感基因与小鼠第1条染色体末端92.3 cM处微卫星遗 传标记D1Mit36肯定连锁(Lods值>3)，该位点附近92.0 cM处存在Fcgr2b基因，且回交小鼠Fcgr2b基因B/W型组血清总IgG水平明显高于W/W型组(P<0.000 1)。结论： (NZB×NZW)F1小鼠高IgG血症易感基因为NZB来源的Fcgr2b基因。
, 百拇医药
中国图书分类号 R392.11 Q784
Gene mapping of IgG hypergammaglobulinemia in SLE model-New Zealand mice
MI Xiao-Yi SONG Min JIANG Yi
(Department of Pathology,China Medical University,Shenyang 110001.)
(Department of Pathology,Juntendo Univesity School of Medicine,Tokyo Japan)
Abstract Objective：To map the susceptibility allele of I gG hypergammaglobulinemia in SLE model-(NZB×NZW)F1 mice.Methods: The authors set up the (NZB×NZW)F1×NZW backcross mice model and u sed polym orphic microsatellite markers and quantitative trait locus(QTL) analysis.Results:Susceptibility allele of IgG hypergammaglobulinemia was l ocalized the telomeric region on chromosome 1 which is linked to Fcgr2b gene acc ording to the QTL analysis.The level of serum IgG in the group of Fcgr2b gene B/ W type was higher than that of W/W type.Conclusion:Susce ptibility allele of IgG hypergammaglobulinemia in(NZB×NZW)F1 mice was Fcgr2b gene derived NZB strain.
, 百拇医药
Key words IgG Hypergammaglobulinemia QTL analysis Fc gr2b gene
系统性红斑狼疮(SLE)是多基因遗传的自身免疫病，由于用人类作为多基因 遗传病的研究对象受到很大限制，且小鼠基因组与人类有更多的可比性，因而动物模型的应 用在人类多基因遗传病的研究中发挥了重要作用。90年代以来，由于多态性微卫星遗传标 记 的应用及各种遗传分析方法的建立，使多基因遗传病易感基因的定位成为可能。新西兰黑色 品系(New Zealand Black,NZB)小鼠与白色品系(New Zealand White,NZW)小鼠杂交的子一代NZB/W F1小鼠可自发地发生类似人的SLE，产生多种自身抗体如IgG、抗DNA抗体等[1]。目前认为亲代NZB、NZW小鼠的基因均与F1小鼠发病有关[2]。Takai等实 验证明(1996)：Fcgr2b基因敲除小鼠与正常小鼠相比，血清IgG水平明显升高[3] 。但Fcgr2b基因是否为高IgG血症易感基因尚不清楚。为定位NZB来源的高IgG血症易感基因 ，我们建立了(NZB×NZW)F1×NZW回交小鼠模型，通过筛查覆盖小鼠19条染色体的多态性微卫星遗传标记，进行数量性状位点 (Quantitative trait locus,QTL)分析[4]，从而定位出高IgG血症的易感基因。
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1 材料与方法
1.1 实验试剂 分别购自日本和光、利根株式会社，微卫 星遗传标记购于美国Research Genetics,Huntswille,AL。
1.2 实验动物 NZB、NZW、NZB/W F1 小鼠购于日本静冈实验动物中心，二级动物。回交小鼠以雌性NZB/W F1与雄性NZW小鼠回交，实验中使用的回交小鼠全部为雌性，共220只。
1.3 基因分型
1.3.1 提取DNA 取回交小鼠尾部组织，用苯酚及氯仿抽提基因组DNA，提 取的DNA以分光光度计(shimadzu UV-2100)测OD260 nm值，然后，将220只回交小鼠DNA调至 同一浓度8 μg/ml，-70℃保存备用。
1.3.2 微卫星遗传标记的选择 选用在NZB、NZW小鼠间具有多态 性的微卫星遗传标记，其数量的选择依染色体长度而定。两端的遗传标记距染色体两端距离<10 cM( centiMorgan)，遗传标记之间距离<20 cM，共计167个，覆盖小鼠19条染色体(见图1)。染色体总平均覆盖率为96.8%(见表1)，该覆盖率以每个遗传标记覆盖上下各10 cM为标准计算。
, 百拇医药
图1 实验中使用的多态性微卫星遗传标记
Fig.1 Polymorphic microsatellite markers used in experiment
表1 多态性微卫星遗传标记在染色体上的覆盖率
Tab.1 Cover rates of chromosome covered by the
polymorphic microsatellit e markers Chr.No.
Amounts of markers
Cover rates of Chr.(%)
1
, 百拇医药
11
96.5
2
13
100.0
3
8
100.0
4
15
100.0
5
9
100.0
, http://www.100md.com
6
8
96.7
7
11
100.0
8
11
96.4
9
7
100.0
10
6
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93.7
11
7
100.0
12
5
100.0
13
7
100.0
14
10
100.0
, http://www.100md.com
15
7
80.9
16
5
83.2
17
14
100.0
18
5
100.0
19
, http://www.100md.com 8
91.9
Total
167
96.8
1.3.3 PCR扩增微卫星DNA片段 用96孔反应板在PE9600型PCR仪中进行。总反应体积7.5 μl,包括基因组DNA 20 ng/ml，Taq酶0.5 unit。反应条件：94℃预变性3 min ，94℃ 30 s；58℃ 40 s；72℃ 1 min，45个循环，末次延伸72℃ 3 min。
1.3.4 聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)及溴化乙锭染色 PCR产物加入5 μl含 二甲苯青及溴酚蓝5×TAE缓冲液，于18%聚丙烯酰胺凝胶进行电泳分离后，溴化乙锭(2.5 mg /ml)染色10 min，紫外透射仪下观察、拍照。
, 百拇医药
1.3.5 基因分型 将PCR产物即扩增的微卫星DNA片段进行PAGE分离后，根 据分离片段大小决定回交小鼠的基因型，如在PAGE胶上为一条片段，则为W/W型，两条片 段为B/W(见图2)。
图2 回交小鼠的基因分型
Fig.2 Gene typing of backcross mice
1.4 血清总IgG水平的测定 采用ELISA法。样本为8个月龄NZB、NZW、NZ B/W F1 小鼠及回交小鼠血清。
1.5 统计学处理 采用QTL分析及t检验。
2 结果
, http://www.100md.com 2.1 NZB、NZW及NZB/W F1 小鼠间血清总IgG水平的比较 t检验结 果显示(见图3)：NZB小鼠血清总IgG水平明显高于NZW小鼠(P<0.05)，NZB/W F1小鼠血清总Ig G水平明显高于其亲代NZB(P<0.05)及NZW(P<0.005)，提示导致高IgG水平的相关 基因主要与NZB小鼠有关，而NZW小鼠可能具有某基因，能促进NZB致病基因的作用。
图3 NZB、NZW、NZB/WF1小鼠血清总IgG水平的比较 (t检验)
Fig.3 The comparison of serum IgG among NZB，NZW and NZB/WF1 mice(t test)
2.2 高IgG血症遗传易感基因的定位 QTL分析结果显示(表2、图4)高I gG血症遗传易感基因与小鼠第1条染色体末端92.3 cM处遗传标记D1Mit36肯定连锁(Lods 值 >3)，该位点附近92.0 cM处存在着Fcgr2b基因，提示Fcgr2b基因可能为高IgG血症的易感基 因；且回交小鼠Fcgr2b基因B/W型组与W/W型组间血清总IgG水平经t检验结果发现：B/W 型组 明显高于W/W型组(P<0.000 1，见图5)，提示：NZB/W F1 小鼠高IgG血症遗传易感 基因为NZB来源的Fcgr2b基因。
, 百拇医药
表2 QTL分析结果
Tab.2 The results of QTL analysis Locus
Distance(cM)
LOD
P
Genotype
D1MIT33
81.6
2.54
0.000 62
B/W>W/W
Fcgr2b
, 百拇医药
92.0
3.26
0.000 11
B/W>W/W
D1MIT36
92.3
3.35
0.000 08
B/W>W/W
D1MIT115
99.7
2.35
, 百拇医药 0.001 0
B/W>W/W
图4 QTL分析结果
Fig.4 The results of QTL analysis
图5 Fcgr2b基因B/W型与W/W型组间血清总IgG水平的 比较(t检验)
Fig.5 The comparison of serum IgG between the group
of Fcgr2b gene B/W t ype and W/W type(t test)
, http://www.100md.com
3 讨论
SLE发病机理复杂，目前尚未完全明了。参与SLE发病的有多种因素如遗传、环境、免疫、激 素等，其中遗传因素占有重要地位。
NZB小鼠12个月龄时大多数自发自身免疫性溶血性贫血，老年的NZB可发生SLE，但程度较 轻[5]。NZW小鼠虽然最近发现可发生慢性淋巴细胞性白血病，但并不发生自身免疫 性疾病[6]。NZB与NZW杂交后的NZB/W F1 小鼠不发生自身免疫性溶血性贫血及慢 性淋巴细胞性白血病，但生后5～6个月开始至12个月，几乎全部自发SLE，免疫异常与人SLE 极为相似，产生多种自身抗体包括高IgG、抗DNA、RNA抗体及免疫复合物型肾炎[1] 。Steinberg等实验证明：NZB与NZW小鼠杂交的子一代F1 小鼠发病率比其 亲代NZB小鼠及NZB与非NZ杂交小鼠明显增高，认为其发病受多基因控制，NZB与NZW小鼠杂交 后，各种基因可能互相补充，而使F1 小鼠发病率更高[7]。本实验通过比较8个 月龄NZB、NZW 及NZB/W F1 小鼠血清总IgG水平发现：NZB血清总IgG水平明显高于NZW，而NZB/W F1 小鼠水平明显高于其亲代NZB与NZW小鼠，提示NZB/W F1 小鼠高IgG水平主要受NZB来源的 基因调控，而NZW的某基因与NZB致病基因具有累加效应。为进一步定位NZB来源的高IgG血症 易感基因，我们建立了(NZB×NZW) F1×NZW回交小鼠模型，应用多态性微卫星遗传标记进 行基因分型，结合回交小鼠血清总IgG值，进行QTL分析，从而定位出与已知微卫星标记位点相连锁的未知的致病易感基因。
, 百拇医药
QTL分析结果显示：高IgG血症易感基因与小鼠第1条染色体末端92.3 cM处多态性微卫星遗传 标记D1Mit36肯定连锁(Lods 值>3)，在其附近92.0 cM处有编码对抗体产生具有抑制作用的 IgG FcⅡ型受体B(Fc γ RⅡB)的基因——Fcgr2b基因，且回交小鼠Fcgr2b基因B/W型组血清 总 IgG水平明显高于W/W型组(P<0.000 1)，上述实验结果提示：NZB/W F1 小鼠高IgG血 症易感基因为NZB来源的位于第1条染色体末端的Fcgr2b基因。
在人和小鼠，Fcgr2b基因均位于第1条染色体，编码蛋白为Fc γ RⅡB，该受体主要表达于B 细胞表面，当与B细胞表面受体(BCR)交联时，具有抑制抗体产生的作用[8]。因此 ，Fcgr2b基因存在某种异常，将引起其编码蛋白Fc γ RⅡB功能障碍而最终导致血清IgG水平异常升高。目前NZB小 鼠该基因是否突变尚不清楚，正在进一步的研究中。
, 百拇医药
作者简介：米小轶， 女,36岁，博士，主要研究自身免疫病发病机理
4 参考文献
1，Shirai T,Herose S,Okada T et al. Immunology and immunopat hology of autoimmune disease of NZB and related mouse strains.Immunological diso rder in mice.Japan: CRC press Inc,1991:37
2，Shirai T,Hirrose S,Jiang Y I.全身性エリテマト—デス(SLE)モデル.Molecular Me dicine,1998;35(1):123
3，Takai T,One M,Hikida M et al.Augmented humoral and anaphylactic responses in Fc γ RⅡB—deficient mice.Nature,1996;379:346
, 百拇医药
4，Lander E S,Schork N J.Genetic dissection of complex traits.Science,1994 ;265:2037
5，Reininger L,Winkler T H,Kalberer C P et al. Instrinsic B cell d ef ects in NZB and NZW mice contribute to SLE in (NZB×NZW)F1 mice. J Exp Med,19 96;184:853
6，Wakeland E K, Morel L,Mohan C et al.Genetic dissection of lupus ephritis in murine models.J Clin Immunol,1997;17(4):272
7，Steinberg A D.Systemic lupus erythemotosus:Theries of pathology genesis an d approach to therapy.Clin Immounol Immunopathol,1994;72:171
8，Gessner J E,Heiken H,Tamm A et al.The IgG Fc receptor family.An n Hematol,1998;76:231
[收稿1999-08-11], 百拇医药
单位：米小轶(中国医科大学 基础医学院病理教研室，沈阳 110001)；宋敏(中国医科大学 基础医学院病理教研室，沈阳 110001)；姜奕(中国医科大学 基础医学院病理教研室，沈阳 110001)；宋继谒(中国医科大学 基础医学院病理教研室，沈阳 110001)；白井俊一(日本顺天堂大学医学部第二病理教室)
关键词：SLE；高IgG血症；数量性状位点分析；Fcgr2b基因
中国免疫学杂志000407 摘 要 目的：定位自发性SLE模型——(NZB×NZW)F1 小鼠高IgG血 症 的遗传易感基因。方法：建立(NZB×NZW)F1×NZW回交小鼠模型，采 用覆盖小鼠19条染色体的多态性微卫星遗传标记及数量性状位点(QTL)分析进行基因定位。结果：高IgG血症易感基因与小鼠第1条染色体末端92.3 cM处微卫星遗 传标记D1Mit36肯定连锁(Lods值>3)，该位点附近92.0 cM处存在Fcgr2b基因，且回交小鼠Fcgr2b基因B/W型组血清总IgG水平明显高于W/W型组(P<0.000 1)。结论： (NZB×NZW)F1小鼠高IgG血症易感基因为NZB来源的Fcgr2b基因。
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中国图书分类号 R392.11 Q784
Gene mapping of IgG hypergammaglobulinemia in SLE model-New Zealand mice
MI Xiao-Yi SONG Min JIANG Yi
(Department of Pathology,China Medical University,Shenyang 110001.)
(Department of Pathology,Juntendo Univesity School of Medicine,Tokyo Japan)
Abstract Objective：To map the susceptibility allele of I gG hypergammaglobulinemia in SLE model-(NZB×NZW)F1 mice.Methods: The authors set up the (NZB×NZW)F1×NZW backcross mice model and u sed polym orphic microsatellite markers and quantitative trait locus(QTL) analysis.Results:Susceptibility allele of IgG hypergammaglobulinemia was l ocalized the telomeric region on chromosome 1 which is linked to Fcgr2b gene acc ording to the QTL analysis.The level of serum IgG in the group of Fcgr2b gene B/ W type was higher than that of W/W type.Conclusion:Susce ptibility allele of IgG hypergammaglobulinemia in(NZB×NZW)F1 mice was Fcgr2b gene derived NZB strain.
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Key words IgG Hypergammaglobulinemia QTL analysis Fc gr2b gene
系统性红斑狼疮(SLE)是多基因遗传的自身免疫病，由于用人类作为多基因 遗传病的研究对象受到很大限制，且小鼠基因组与人类有更多的可比性，因而动物模型的应 用在人类多基因遗传病的研究中发挥了重要作用。90年代以来，由于多态性微卫星遗传标 记 的应用及各种遗传分析方法的建立，使多基因遗传病易感基因的定位成为可能。新西兰黑色 品系(New Zealand Black,NZB)小鼠与白色品系(New Zealand White,NZW)小鼠杂交的子一代NZB/W F1小鼠可自发地发生类似人的SLE，产生多种自身抗体如IgG、抗DNA抗体等[1]。目前认为亲代NZB、NZW小鼠的基因均与F1小鼠发病有关[2]。Takai等实 验证明(1996)：Fcgr2b基因敲除小鼠与正常小鼠相比，血清IgG水平明显升高[3] 。但Fcgr2b基因是否为高IgG血症易感基因尚不清楚。为定位NZB来源的高IgG血症易感基因 ，我们建立了(NZB×NZW)F1×NZW回交小鼠模型，通过筛查覆盖小鼠19条染色体的多态性微卫星遗传标记，进行数量性状位点 (Quantitative trait locus,QTL)分析[4]，从而定位出高IgG血症的易感基因。
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1 材料与方法
1.1 实验试剂 分别购自日本和光、利根株式会社，微卫 星遗传标记购于美国Research Genetics,Huntswille,AL。
1.2 实验动物 NZB、NZW、NZB/W F1 小鼠购于日本静冈实验动物中心，二级动物。回交小鼠以雌性NZB/W F1与雄性NZW小鼠回交，实验中使用的回交小鼠全部为雌性，共220只。
1.3 基因分型
1.3.1 提取DNA 取回交小鼠尾部组织，用苯酚及氯仿抽提基因组DNA，提 取的DNA以分光光度计(shimadzu UV-2100)测OD260 nm值，然后，将220只回交小鼠DNA调至 同一浓度8 μg/ml，-70℃保存备用。
1.3.2 微卫星遗传标记的选择 选用在NZB、NZW小鼠间具有多态 性的微卫星遗传标记，其数量的选择依染色体长度而定。两端的遗传标记距染色体两端距离<10 cM( centiMorgan)，遗传标记之间距离<20 cM，共计167个，覆盖小鼠19条染色体(见图1)。染色体总平均覆盖率为96.8%(见表1)，该覆盖率以每个遗传标记覆盖上下各10 cM为标准计算。
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图1 实验中使用的多态性微卫星遗传标记
Fig.1 Polymorphic microsatellite markers used in experiment
表1 多态性微卫星遗传标记在染色体上的覆盖率
Tab.1 Cover rates of chromosome covered by the
polymorphic microsatellit e markers Chr.No.
Amounts of markers
Cover rates of Chr.(%)
1
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11
96.5
2
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100.0
3
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100.0
4
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100.0
5
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6
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96.4
9
7
100.0
10
6
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11
7
100.0
12
5
100.0
13
7
100.0
14
10
100.0
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15
7
80.9
16
5
83.2
17
14
100.0
18
5
100.0
19
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91.9
Total
167
96.8
1.3.3 PCR扩增微卫星DNA片段 用96孔反应板在PE9600型PCR仪中进行。总反应体积7.5 μl,包括基因组DNA 20 ng/ml，Taq酶0.5 unit。反应条件：94℃预变性3 min ，94℃ 30 s；58℃ 40 s；72℃ 1 min，45个循环，末次延伸72℃ 3 min。
1.3.4 聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)及溴化乙锭染色 PCR产物加入5 μl含 二甲苯青及溴酚蓝5×TAE缓冲液，于18%聚丙烯酰胺凝胶进行电泳分离后，溴化乙锭(2.5 mg /ml)染色10 min，紫外透射仪下观察、拍照。
, 百拇医药
1.3.5 基因分型 将PCR产物即扩增的微卫星DNA片段进行PAGE分离后，根 据分离片段大小决定回交小鼠的基因型，如在PAGE胶上为一条片段，则为W/W型，两条片 段为B/W(见图2)。
图2 回交小鼠的基因分型
Fig.2 Gene typing of backcross mice
1.4 血清总IgG水平的测定 采用ELISA法。样本为8个月龄NZB、NZW、NZ B/W F1 小鼠及回交小鼠血清。
1.5 统计学处理 采用QTL分析及t检验。
2 结果
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图3 NZB、NZW、NZB/WF1小鼠血清总IgG水平的比较 (t检验)
Fig.3 The comparison of serum IgG among NZB，NZW and NZB/WF1 mice(t test)
2.2 高IgG血症遗传易感基因的定位 QTL分析结果显示(表2、图4)高I gG血症遗传易感基因与小鼠第1条染色体末端92.3 cM处遗传标记D1Mit36肯定连锁(Lods 值 >3)，该位点附近92.0 cM处存在着Fcgr2b基因，提示Fcgr2b基因可能为高IgG血症的易感基 因；且回交小鼠Fcgr2b基因B/W型组与W/W型组间血清总IgG水平经t检验结果发现：B/W 型组 明显高于W/W型组(P<0.000 1，见图5)，提示：NZB/W F1 小鼠高IgG血症遗传易感 基因为NZB来源的Fcgr2b基因。
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表2 QTL分析结果
Tab.2 The results of QTL analysis Locus
Distance(cM)
LOD
P
Genotype
D1MIT33
81.6
2.54
0.000 62
B/W>W/W
Fcgr2b
, 百拇医药
92.0
3.26
0.000 11
B/W>W/W
D1MIT36
92.3
3.35
0.000 08
B/W>W/W
D1MIT115
99.7
2.35
, 百拇医药 0.001 0
B/W>W/W
图4 QTL分析结果
Fig.4 The results of QTL analysis
图5 Fcgr2b基因B/W型与W/W型组间血清总IgG水平的 比较(t检验)
Fig.5 The comparison of serum IgG between the group
of Fcgr2b gene B/W t ype and W/W type(t test)
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3 讨论
SLE发病机理复杂，目前尚未完全明了。参与SLE发病的有多种因素如遗传、环境、免疫、激 素等，其中遗传因素占有重要地位。
NZB小鼠12个月龄时大多数自发自身免疫性溶血性贫血，老年的NZB可发生SLE，但程度较 轻[5]。NZW小鼠虽然最近发现可发生慢性淋巴细胞性白血病，但并不发生自身免疫 性疾病[6]。NZB与NZW杂交后的NZB/W F1 小鼠不发生自身免疫性溶血性贫血及慢 性淋巴细胞性白血病，但生后5～6个月开始至12个月，几乎全部自发SLE，免疫异常与人SLE 极为相似，产生多种自身抗体包括高IgG、抗DNA、RNA抗体及免疫复合物型肾炎[1] 。Steinberg等实验证明：NZB与NZW小鼠杂交的子一代F1 小鼠发病率比其 亲代NZB小鼠及NZB与非NZ杂交小鼠明显增高，认为其发病受多基因控制，NZB与NZW小鼠杂交 后，各种基因可能互相补充，而使F1 小鼠发病率更高[7]。本实验通过比较8个 月龄NZB、NZW 及NZB/W F1 小鼠血清总IgG水平发现：NZB血清总IgG水平明显高于NZW，而NZB/W F1 小鼠水平明显高于其亲代NZB与NZW小鼠，提示NZB/W F1 小鼠高IgG水平主要受NZB来源的 基因调控，而NZW的某基因与NZB致病基因具有累加效应。为进一步定位NZB来源的高IgG血症 易感基因，我们建立了(NZB×NZW) F1×NZW回交小鼠模型，应用多态性微卫星遗传标记进 行基因分型，结合回交小鼠血清总IgG值，进行QTL分析，从而定位出与已知微卫星标记位点相连锁的未知的致病易感基因。
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QTL分析结果显示：高IgG血症易感基因与小鼠第1条染色体末端92.3 cM处多态性微卫星遗传 标记D1Mit36肯定连锁(Lods 值>3)，在其附近92.0 cM处有编码对抗体产生具有抑制作用的 IgG FcⅡ型受体B(Fc γ RⅡB)的基因——Fcgr2b基因，且回交小鼠Fcgr2b基因B/W型组血清 总 IgG水平明显高于W/W型组(P<0.000 1)，上述实验结果提示：NZB/W F1 小鼠高IgG血 症易感基因为NZB来源的位于第1条染色体末端的Fcgr2b基因。
在人和小鼠，Fcgr2b基因均位于第1条染色体，编码蛋白为Fc γ RⅡB，该受体主要表达于B 细胞表面，当与B细胞表面受体(BCR)交联时，具有抑制抗体产生的作用[8]。因此 ，Fcgr2b基因存在某种异常，将引起其编码蛋白Fc γ RⅡB功能障碍而最终导致血清IgG水平异常升高。目前NZB小 鼠该基因是否突变尚不清楚，正在进一步的研究中。
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作者简介：米小轶， 女,36岁，博士，主要研究自身免疫病发病机理
4 参考文献
1，Shirai T,Herose S,Okada T et al. Immunology and immunopat hology of autoimmune disease of NZB and related mouse strains.Immunological diso rder in mice.Japan: CRC press Inc,1991:37
2，Shirai T,Hirrose S,Jiang Y I.全身性エリテマト—デス(SLE)モデル.Molecular Me dicine,1998;35(1):123
3，Takai T,One M,Hikida M et al.Augmented humoral and anaphylactic responses in Fc γ RⅡB—deficient mice.Nature,1996;379:346
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[收稿1999-08-11], 百拇医药