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编号:10503275
高半胱氨酸血症与妇产科疾病关系的研究进展
http://www.100md.com 国外医学妇幼保健分册 1999年第10卷第4期
     山东医科大学附属医院(250012) 李晓梅(综述) 江森(审校)

    摘 要 90年代以来,有关高半胱氨酸血症(Hyperhomo-Cysteinemia,HHM)与血管疾病的研究相当活跃,大量的实验研究、临床流行病学研究及营养学研究表明;血浆高半胱氨(Homocysteine,Hcys)浓度增高为动、静脉血栓形成及血管病变的重要危险因子(Risk Factor,RF)。在妇产科领域,有关HHM与胎儿先天畸形、重复性流产、先兆子痫、IUGR及子宫内膜癌等疾病的关系也是近几年的研究热点,并已经取得了一定的研究成果,现就这些方面的进展作一综述。

    主题词:1.高半胱氨酸/血液 2.妊娠并发症 3.生殖器疾病,女性

    高半胱氨酸(Hcys)源于甲硫氨酸(Methionine,Met),是在Met代谢过程中产生的。在细胞内,Hcys通过三条途径分别转化为Met和半胱氨酸(Cysteine,Cys)。需要的关键酶(Hingease)为 N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-Methylenetetr Oaydrofolate Reductase,MTHFR),甲硫氨酸合成酶(Met-Synthetase),甜菜碱-Hcys甲基转移酶(Sugar Heel Hcys Methy1 Invertase)及胱硫醚-β-合成酶(Cystothioester-β-Synthatase,CβS);维生素B12、B6和叶酸(Folic Acid)为Hcys代谢性转化的辅助因子(Helper Factor,HF)[1]
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     1.HHM形成原因及分类

    Hcys代谢过程中任何关键酶或HF的缺乏,均可导致Hcys的代谢障碍,使Hcys蓄积,形成HHM。按其发生原因及轻重程度,将HHM分为两类:①遗传性重型HHM(Hcys≥100μmol/L),纯合子型胱硫醚-β-合成酶缺乏最为常见,群体发生率为1/200 000~1/335 000;其次为MTHFR缺乏,约占5%~10%;②轻型HHM(Hcys 16~24μmol/L)或中型HHM(Hcys 25μmol/L~100μmol/L)。又分为基因缺陷型(Gene Defective Type)或获得型(Acquired Type)。基因缺陷型常见为MTHFR第677对碱基发生C突变为T,称为C677T突变[2],导致MTHFR成为热不稳定性酶(Thermal Unstable Enzyme),该酶活性明显下降,导致血中Hcys浓度升高。获得型HHM见于维生素B12、叶酸或维生素B6营养性缺乏。
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     2.MTHFR基因、叶酸与HHM

    MTHFR催化5,10-甲基甲氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸,是Hcys重甲基化为Met的共同底物。人类MTHFR的cDNA长2.2kb,其表达物为有催化活性的酶分子,分子量约为70kDa,目前为止已发现MTHFR基因的15个突变,其中14个稀有突变与严重的MTHFR缺乏有关,1个常见错义突变即C677T突变与轻度酶缺陷有关,研究者发现,这一常见突变与三种多因素疾病有关;阻塞性血管疾病,NTDs和大肠癌。人类MTHFR基因与大鼠MTHFR及其细菌类似物有很明显的同源性,为研究这些基因突变导致的酶缺陷提供了实验材料。大量研究认为,MTHFR缺陷是发生血栓性疾病的独立危险因素,同时又有研究者发现,MTHFR C677T纯合子在叶酸水平低时才增加Hcys的浓度[3],提示Hcys代谢过程中存在着基因-营养相互作用。C677T突变纯合子在人群中发生率为5%左右,且与种族及其相关因素(吸烟、饮酒、收缩压高、体力活动等)有关,并且该突变纯合子影响血Hcys的水平和持续时间也与上述因素有关。
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     3.HHM与胎儿先天畸形

    近几年最大的医学发现为围孕期(Periconceptional Period)补充叶酸或含叶酸的维生素复合剂可成功地降低胎儿神经管缺陷(Neural Tube Defects,NTDs)的发生率和复发率。大量的实验及临床研究表明,叶酸缺乏、C677T突变或两者同时是NTDs的危险因素,Oc等通过对82例NTDs患儿的母亲及260例正常对照妇女血中叶酸水平和C677T基因型关系的研究,认为MTHFR C677T纯合子不能解释全部NTDs患儿的母亲体内叶酸水平降低[4]。叶酸缺乏本身是NTDs发生的重要危险因素,其它叶酸依赖性基因变异也可通过叶酸减少而导致NTDs[5~7]。叶酸补充仍是预防NTDs发生的重要保护措施。叶酸可以通过增强C677T纯合型MTHFR活性,降低血中Hcys浓度,从而降低NTDs的发生率,但C677T突变只能解释50%以上的叶酸保护作用,叶酸对NTDs、先天性心脏病、IUGR、早产等的保护作用仍有部分原因未明。Schneider等发现MTHFR基因的另一变异体,第1298对碱基A突变为C,称之为A1298C突变,也可导致MTHFR活性下降,但无明显的Hcys增多或血中叶酸水平下降。其重要特征为,当A1298C突变和C677T突变杂合子同时存在可引起与C677T纯合子相同的症状;酶特异性活性下降、Hcys增多、叶酸水平下降,其检出率在NTDs组中为28%,正常对照组为20%,他们最后结论为两种MTHFR基因突变的杂合子结合可以解释一部分C677T突变纯合子不能解释的叶酸依赖性NTDs,此为另一个NTDs的基因危险因素[8]
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    4.HHM与重复性流产(Reduplicated Abortion,RA)

    Guere等[9]对1例连续5次死胎(2次死胎,3次自然流产)患者进行全面检查,排除其它指标异常,仅发现血浆Hcys浓度明显升高,叶酸浓度低于正常,基因检测证实C677T为纯合子基因型。用叶酸15mg qb、维生素B61月后,血浆Hcys浓度降至正常。随后,此妇女再次怀孕,孕期持续用叶酸、维生素B6治疗,成功分娩一正常男婴,母、婴均无并发症。他们又对100例不明原因的RA患者进行回顾性调查发现:HHM发生率在患者组与对照组比较,差异无显著性,C677T纯合子基因型在RA组检出率为20%,与对照组差异亦无显著性,低叶酸浓度在RA组检出率为15%,Hcys最高值患者同时叶酸浓度降低和C677T为突变纯合子型。他们最后提出,RA为基因缺陷和营养状态相互作用的结果,C677T突变导致的酶活性降低,增加了叶酸缺乏的作用,导致Hcys向Met的重甲基化(Remethylation)过程受阻,致血中Hcys的浓度过高。HHM本身可能是一个最终代谢缺陷的标志,导致了早期妊娠丢失[9]。有的研究认为,轻、中度HHM是阻塞性动静脉疾病的独立性危险因子[10],正是由于其血管破坏作用导致了RA,最主要的是胎盘结构和功能的破坏,加大了妊娠丢失的危险性,Eskes报道,通过对小鼠胚胎体外培养,发现叶酸和维生素B12依赖的Met去甲基化(Demethylation) 或重甲基化循环对于胚胎和胎儿生长至关重要,其机理可能是通过调节甲基供体,影响DNA、RNA、蛋白质和多肽的合成和表达[11]。另有研究报道,C667T突变与特发性抗磷脂抗体(Antiphosphalipid Antibody)有一定关系,两者可能有病理性的相互作用[12],而抗磷脂抗体与RA的相关性已得到大量的研究结果支持,故C677T突变型所致的HHM也可能通过影响抗磷脂抗体导致胚胎早期丢失。补充叶酸对不明原因的RA患者降低Hcys浓度和增高叶酸浓度有确切疗效,并且不同的MTHFR基因型患者即纯合子、杂合子、野生型(Mild Type)对叶酸补充的效应不同,其中纯合子型最敏感,Hcys浓度降低最多[13]
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     5.HHM与子痫前期和IUGR

    Nijemegan的HHM研究小组报道,HHM与多种疾病有关,其中先天性Met-Hcys代谢异常引起血管病变可导致胎儿宫内发育迟缓(IUGR)。Sohda等对67例先兆子痫(IE)患者、98例正常孕妇、260例健康成年妇女用PCR/RFLP法检测MTHFR基因C677T突变,发现IE患者中T677等位基因(Allele)及其纯合子发生率明显高于对照组,他们最后提出,C677T基因突变导致Hcys浓度增高,而引起的血管病变增加了IE的危险性,MTHFR基因的C677T突变是IE的基因危险因素之一[14]。有研究证明,叶酸和维生素B6摄入补充纠正HHM,对IE和IUGR病史的HHM患者有一定疗效,能减少IE发生率,增加胎儿体重。

     6.HHM与妇科恶性肿瘤
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    Esteller等对80例子宫内膜癌患者及60例对照组进行检测(DNA分析),发现MTHFR基因型C677T突变携带者子宫内膜癌患者肿瘤分化程度更低,同时发现,另一基因突变型(CYP1A1)也与子宫内膜癌发病有较强联系,但需要扩大样本证实这些发现[15]。也有学者认为,卵巢癌细胞表面过度表达叶酸结合蛋白(Folic Acid Bindind Protein,FBP)与MTHFR有关[16],尚需进一步明确其中的关系及叶酸代谢改变对卵巢癌的影响,以探索新的治疗途径。

     7.结语

    HHM是原发的基因突变与营养因子缺乏基础上相互作用的结果,这种相互作用是多种多因素疾病的危险因素,MTHFR基因突变在HHM、叶酸依赖性疾病及其它多因素疾病中的作用,仍需进一步研究。

     主要参考文献
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    [16]Viel A,Angese LD,Simone F,et al.Br J Cancer,1997;75(8):1105

    录入:惠冬莉

    校对:白艳萍, http://www.100md.com