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编号:10500701
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子与感染
http://www.100md.com 国外医学科学分册 2000年1月第27卷第1期
     河北省人民医院儿科(050071)

    娄彦(综述) 钱培德(审校)

     摘 要 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是造血细胞因子家族中的成员,是一种能在造血干细胞、祖细胞和成熟细胞不同水平上促其生成的多向性造血因子和内源性调节因子。GM-CSF作为一种内源性调节因子在抗感染免疫中对某些细菌、真菌、病毒和寄生虫感染中有重要作用。具有潜在临床应用价值。

     关键词:粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 感染

    粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是由活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞及成纤维细胞等细胞产生并分泌的一种酸性蛋白。通常一个细胞因子、炎症介质或抗原通过刺激上述细胞合成。GM-CSF。GM-CSF作为一种重要信息载体,广泛参与机体的造血、免疫及抗感染等过程,对机体感染性疾病的发生、发展有重要影响。本文综述了近年来国外对GM-CSF与机体感染性疾病关系的研究进展。
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    1 GM-CSF与细菌感染

    早期研究用鼠骨髓生物测定试剂鉴别急性感染病人血清中集落刺激因子(CSFs)水平,认为循环中的CSFs可能是宿主对感染防御反应的一部分。后来随着CSF敏感鼠细胞系特征的研究能够区分每一种SCF。生物试剂的发展能够在感染鼠模型中剖析CSF的相关作用,并证实了在细菌病人中有G-CSF的存在直到最近,由于有了特异的、高敏感的免疫试剂才使在人类探测所有四种集落刺激因子:粒细胞CSF(G-CSF),巨噬细胞CSF(M-CSF),GM-CSF,多种CSF(Muti-CSF)成为可能。1995年有学者研究了由脑膜炎奈瑟菌引起的菌血症病人血浆CSF浓度的不同变化,显示在有危及生命的败血症休克病人中GM-CSF血浆浓度>1ng/ml(1~15ng/ml,n=5),特别与暴发性脑膜炎奈瑟菌血症有关[1]。研究表明,GM-CSF在败血症休克的发病中可能有重作用。GM-CSF可以增加单核细胞产生前炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF),白细胞介素1(IL-1)等,通过加强前炎性介质的释放对败血症休克的发展有间接作用。
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    体外实验表明,GM-CSF不仅可促进中性粒细胞和巨噬细胞祖细胞的分化和生长[2],而且可以活化巨噬细胞产生的抗体信赖细胞介导的细胞毒效应(ADCC)和中性多形粒细胞(PMN)产生补体介导和吞噬作用以及增强成熟PMN的各种功能[3]。为研究GM-CSF在紧急造血情况下的作用,Zhan[4]选择了GM-CSF缺陷小鼠腹腔内感染李司特菌,以观察GM-CSF在体内的作用。研究发现,感染后第一天,细菌的数量在GM-CSF缺陷小鼠和野生型小鼠是相似的,即腹腔中的中性粒细胞和巨噬细胞百分数无明显差别。而在感染后第三天,GM-CSF缺陷小鼠比野生型小鼠在肝脏和脾脏藏匿的细菌明显增多,而巨噬细胞的数量却比野生型小鼠显著降低。GM-CSF缺陷小鼠腹膜细胞中大约有一半的细胞(53%±5%)含有可见的李司特氏菌。而野生型小鼠只有四分之一的腹膜细胞(27%±5%)含有可见的细菌,而且每个细胞含菌量也明显减少,实验显示细菌感染时GM-CSF缺陷小鼠腹腔中炎性反缺陷并伴有骨髓造血细胞严重耗竭。说明GM-CSF在应急情况下造血必需的细胞因子。Marc通过体外实验研究GM-CSF对败血症休克病人单核细胞活性的影响认为。败血症休克病人单核细胞比健康人的单核细胞显示较高的呼吸爆发活力,从而使对细菌继发性刺激的反应能力减弱。而GM-CSF可以恢复单核细胞对继发性刺激反应的能力[5]。GM-CSF能够预防由地塞米松引起的下调单核细胞抗真菌和抗细菌的吞噬功能。Metcalf[6]报道了应用含有细菌的酪蛋白制剂注入小鼠腹腔诱导中性粒细胞快速聚集并导致GM-CSF浓度在腹腔膜腔内大量增加,且随着时间变化在腹腔中的浓度明显高于血清。而注射缓冲盐溶液的小鼠腹腔液及血清中均测不到GM-CSF。急性炎症反应伴随着GM-CSF在腹腔液中比血清中浓度明显增高的结果表明GM-CSF产生于腹腔,支持GM-CSF是在感染的局部产生并在感染的局部起作用的观点。
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    Raqib[7]曾报道了60例成人急性志贺氏菌属感染病人的粪便及血浆细胞因子水平的研究。结果显示,粪便中GM-CSF水平有腹泻发作后1~2天达最高,而恢复期(病后30~45天)比急性期(病后2~6天)明显降低。在血浆中GM-CSF始终未测到。表明GM-CSF是在感染的肠道局部产生分泌的。1995年,Du-ru[8]研究了急性白血病患儿在维持化疗缓解期出现感染时GM-CSF等细胞因子的变化情况。结果显示,有感染而没有白血病的患儿血清CM-CSF水平明显高于感染的白血病患儿,表明GM-CSF与感染有关,GM-CSF对感染的反应在白血病患儿可以被化疗所抑制,说明化疗可以干扰GM-CSF的产生。

    2 GM- CSF与病毒感染

    有学者研究发无症状的人类免疫缺陷病毒(HIV)血清阳性和阴性的静脉注毒者的血清GM-CSF水平明显高于对照组。而在HIV感染病人,包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关复合物和AIDS病人,血清GM-CSF水平与对照组无明显变化。表明GM-CSF是免疫系统和炎症系统的产物[9]。有报道在AIDS中有些病人因感染单纯疱疹病毒I型(HSV-1)而引起视网膜炎和脑炎。HSV也是引起新生儿脑炎和视网膜炎的原因之一。Tsuboi[10]曾设计了一个鼠模型有抑制HSV-1在视网膜和脑细胞中传播的T细胞调节反应的作用。HSV-1感染模型是在鼠玻璃体内接种病毒,接种HSV-1的小鼠可以产生特异的GM-CSF记忆T细胞,当再次接触病毒时,GM-CSF大量产生并引起嗜中性和嗜伊红细胞增多,进一步研究预先应用重组GM-CSF治疗未免疫的小鼠可以保护小鼠不患脑炎。说明GM-CSF的产生可以引起抗HSV-1免疫以阻止视觉系统内的HSV-1经神经元传播。
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    Takashima[11]研究了人类T细胞亲淋巴病毒1例(HTLV-1)感染内皮细胞并诱导这些细胞产生细胞因子的能力。他们将人脐静脉内皮细胞与HTLV-1病毒感染的T细胞系联合培养,使内皮细胞表达HTLV-1特有核心抗原,通过与HTLV-1感染的T细胞系联合培养的内皮细胞与非病毒感染的T细胞系的内皮细胞相比,可产生大量多种细胞因子(IL-1a,IL-1β,G-CSF和GM-CSF)。说明由HTLV-1感染的内皮细胞过多产生上述细胞因子与HTLV-1感染所致的炎症性疾病的发病机制有关。研究显示,在HTLV-1感染的T细胞内GM-CSF的翻译是由Tax蛋白调节,通过能与Tax蛋白相互作用的特定细胞翻译因子的作用来诱导GM-CSF基因的表达。

    小神经胶质细胞是HIV-1在儿童和成年人中枢神经系统主要的蔽护细胞,是中枢神经系统主质中产生细胞因子的主要细胞。P24抗原产生是HTV-1感染的标志之一。Loannidis[12]观察了用GM-CSF处理和未用GM-CSF处理的培养液中P24抗原产生的高峰值。结果显示,用GM-CSF预处理的时间选择对HIV-1病毒复制是重要的,研究表明GM-CSF可以提高包括成人及胎儿小神经胶质细胞在内的单核细胞和巨噬细胞的存活。
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    3 GM-CSF与真菌感染

    自然杀伤(NK)细胞可直接与靶细胞相互影响并杀伤靶细胞(如病毒感染细胞,肿瘤细胞,一些有降低主要组织相容性复合体I型抗原表达的宿主细胞和一些病原微生物)。此外,还可以产生细胞因子以调节先天的和获得性免疫反应,最近研究发现在体外单独培养的人类NK细胞可以产生GM-CSF和TNF-α。但当加入新型隐球菌一起培养时,则使大多数NK细胞产生GM-CSF明显降低,同时TNF-α的产生也明显下降。而且两种细胞因子的下调是在mRNA水平[13]。GM-CSF是单核细胞抗原递呈活性的促进剂,也是成熟粒细胞和巨噬细胞抗微生物活力的活力剂,感染部位微环境中GM-CSF水平的降低使粒细胞和巨噬细胞杀灭新型隐球菌的能力降低,从而抑制了机体的免疫反应。皮质类固醇类激素治疗是导致侵袭性曲霉病的一个重要危险因素。Roilides[14]研究发现地塞米松是以浓度信赖方式抑制人单核细胞的氧化作用的爆发以及抗真菌作用。而GM-CSF和IFN-γ可以中和地塞米松抑制的人单核细胞的这两种功能。活化的单核细胞对地塞米松的敏感性降低,这可能是由于GM-CSF上调了由地塞米松下调的单核细胞表面的相同受体数量及亲合力。由细胞因子诱导的单核细胞上调作用可以导致更有效杀菌丝和在早期预防少量的菌丝侵袭机体组织而引起的感染。研究表明GM-CSF可以预防由皮质类固醇引起的单核细胞功能的抑制作用,对临床应用皮质类固醇治疗期间预防曲霉病有一定的意义。
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    4 GM-CSF与寄生虫感染

    Foutt[15]曾对锥虫属感染小鼠进行了实验性研究。结果显示,锥虫属感染小鼠在寄生虫血症的上升阶段,其血浆中的GM-CSF水平有一个早而急剧的增加,当寄生虫血症快速下降时,GM-CSF水平再次急剧升高,最终当循环中的寄生虫消灭后不久,GM-CSF即测不到了当用抗-GM-CSF单克隆抗体中和锥虫属感染的小鼠,则引起寄生虫早期入血,使病情恶化且增加感染小鼠的死亡率。相反,当将重组鼠GM-CSF应用于感染小鼠时,则使寄生虫血症的发生率及感染小鼠的死亡率明显下降。表明锥虫属感染小鼠中内源性GM-CSF具有保护作用。GM-CSF是一个多向潜能的细胞因子,它能通过不同途径来刺激免疫系统。宿主能在急性期存活并进入感染的慢性期是与其能产生足够量GM-CSF的能力有关。

    5 展望
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    自1984年发现GM-CSF以来,短短十几年的时间,不仅在基因克隆和表达。蛋白结构和功能关系等方面取得很大进展,而且进入临床试验及应用阶段。但GM-CSF在抗感染免疫中的作用及GM-CSF与炎症的病理损伤的关系等方面尚不清楚,有待于进一步研究和探讨,这将对临床感染性疾病的诊治有重要的指导意义。

     参考文献

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    6 Metcalf,Robb L, Dunn AR, et al.Blood, 1996;88(10):3755~3764

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    11 Takashima H, Eguchi K, Kawakami A,et al.Ann Rheum Dis,1996;55(9);632~637

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    14 Roilides E, Blake C, Holmes A,et al. J Med Vet Mycol,1996;34(1);63~69

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