Quinacrine不同给药途径对家兔血药浓度的影响
陆卫群 朱江 黄燮南 卢万红
摘 要 目的 研究quinacrine 经不同途径给药的血药浓度，了解quinacrine经阴道向子宫内给药绝育(quinacrine女性非外科绝育法)可能产生的毒副反应。方法 以兔为模拟对象，用荧光分析法分别测定宫腔内缓释给药、静脉、口服和 输卵管内注射等4种不同途径给quinacrine的血药浓度变化。结果 血药浓 度峰值以静脉给药法最高，宫腔内缓释给药法最低。宫腔内缓释给药法的血药浓度水平接近 其他给药方法血药浓度水平的残余浓度。血药浓度下降的起点静脉法在给药后立即产生，口 服法在给药后8 h出现，输卵管内注射法见于给药后4 h，而宫内缓释法则可维持到7 d。结论 从是否产生全身性的毒副反应的角度看，quinacrine宫腔内缓释给药法 比口服法低，用于女性非外科手术绝育是安全的。
关键词：quinacrine 给药方法 血药浓度
Quinacrine(喹喃克林，阿的平，麦帕喹宁)为传统抗疟药，由于其易致皮肤黄染和可能引起神经中毒症状等副反应，现已被氯喹等药物所取代。近年来的研究表明，输卵管局部应用quinacrine可使用药部位粘连封堵，从而达到绝育目的[1]。然而，宫腔或输卵管内给药是否也引起如口服给药时的毒副反应，值得深入探讨。该文就几种给药方法对quinacrine血药浓度的影响，从而判断该药用于计划生育的安全性。
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1 材料和方法
1.1 药品与试剂 quinacrine由Sigma公司购入。药用明胶和2 mm粗聚乙烯载药管从市场购得。添加剂XK2(植物多糖)由贵州农学院提供。
1.2 实验动物 实验用♀日本大耳种兔39只，体重(2.56±0.18) kg，由遵义医学院动物室提供。
1.3 quinacrine检测分析 主要仪器系日本岛津RF-5 000荧光光度计。标准液用Sigma方法制备。仪器扫描得出的最大激发光波长和荧光波长峰值与Sigma所记录的285 nm和500 nm相一致。在标准液中加入体积分数为0.85的乳酸后得出的最大激发波长和荧光波长分别为285 nm和502 nm，与标准液相近。以0.85的乳酸制备的各浓度的quinacrine标准液的荧光读值相关联的线性关系可扩展到2.12 μmol.L-1。可检测到的quinacrine的敏感量为 5.29 nmol.L-1。检测加入血浆中已知浓度的quinacrine的回收率大于0.85。
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quinacrine的血药浓度分析采用Brodie & Udenfriend方法：将血液收集在装有10 mg草酸钾的5 ml试管中，在4℃下置于2 000 r离心10 min，使血浆分离。每1 ml血浆中加入0.3 ml的0.2 mol.L-1 Na2HPO4和3 ml的二氯乙烯。充分振荡混匀，静置待两层分开后将水层丢弃，底层的二氯乙烯用干净试管收集，然后再加入0.1 ml蒸馏水和0.9 ml体积分数为0.85的乳酸振荡15 min,离心。将水层倒入石英管内置于RF-5000荧光光度计上读数。
数据统计采用Excel 97，相关系数检验用t检验；其余检验采用t-test，双尾。
1.4 实验方法 取♀兔39只，体重(2.54±0.28) kg。按给药方法及观察时间不同随机分8组。①组(静脉给药组)：兔4只，每只用含quinacrine 31.72 mmol.L-1药液静注，给药量为(5.05±0.14) mg.kg-1；②组(口服给药组)：兔5只，用含quinacrine 50 mg 和明胶3 mg的片剂灌胃，给药量为(75.8±9.7) mg.kg-1；③组(宫腔内注射组)：兔5只，用戊巴比妥钠30 mg.kg-1麻醉，剖腹，暴露双侧子宫，分别向两侧宫腔注入含quinacrine 0.42 mol.L-1的混悬液，给药量为(88.9±12.5) mg.kg-1，轻捏子宫阴道端15 min ，然后拔出针头，缝合腹壁；④～⑧组(宫腔内缓释给药组)：每组兔5只，在全身麻醉下剖腹，用手术方法在双侧宫腔内植入缓释管。该药管系将quinacrine 100 mg加XK2 10 mg拌匀后压入15 mm长的聚乙烯管而成，每侧子宫各放入1只。给药量为(79.3±10.1) mg.kg-1；该5组动物分别在给药后d 3、d 7、d 14、d 21、和d 30处死，取出药管烘干称重，以确定药管的释药量。
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各组动物均给药1次，于给药前10 min 和给药后30 min 、1 h、2 h、3 h、4 h、8 h、12 h和24 h各取血样1次，以后再每隔24 h取血样，用于血药浓度检测。①～③组动物观察时间为7 d ，④～⑧组观察时间同处死时间。
2 结果
2.1 不同给药方法的血药浓度-时间关系 除静脉给药组血药浓度峰值较高外，其余几种给药方法的血药浓度值比较接近。采用数学相关回归分析得出的各不同给药方法的数据关系结果如表1、表2，d 1～7血药浓度的平均值如图1、图2所示。
Tab 1 Correlation and Linear
No.
All
d 1
, 百拇医药
d 1～7
d 7～14
d 14～30
r
r
b
r
b
r
b
r
b
1
-0.562
, http://www.100md.com
-0.912*
-137.05
-0.934**
-0.49
-
-
-
-
2
-0.356
-0.417
-56.14
, http://www.100md.com -0.914*
-2.47
-
-
-
-
3
-0.626
-0.49
-32.32
-0.938**
-0.59-
-
, http://www.100md.com
-
4
-0.614
0.507
-1.8
-0.901*
-1.61
-0.827
-1.06
-0.788
-0.095
t检验，*P<0.05，**P<0.01Tab 2 The peak text
, 百拇医药
N0.
P
Possion
1
7.68×10-4
30 min
2
4.12×10-4
8 h
3
3.75×10-4
2 h
, http://www.100md.com
4
0.168
-
Fig 1 Plasma concentration in the first day
●-●： Intravenous injection; △-△：per OS；
□-□： insetting in Uterus； ○-○： releosing sloely in uterus
, 百拇医药
Fig 2 Plasma concentration during seven days
●-●： intravenous injection; △-△: per OS;
□-□： insetting in uterus； ○-○: releosing sloely in uterus
从上述图表的分析不难看出：静脉给药法给药后血药浓度很快有峰值出现，d 1内降低很快，d 1后基本持平；口服给药法给药后血药浓度在8 h时有峰值出现，8 h～24 h下降较快，d 1后下降趋势明显变缓；宫腔内注射给药法给药后血药浓度2 h时有峰值出现，d 1内降低较快，d 1后基本持平；宫腔内缓释给药法给药后血药浓度无明显峰值，d 1内上升到较高水平，而后缓慢下降，有先快后缓的趋势。
2.2 不同给药方法的对比分析 各组 特征值的对比检验结果如表3。结果表明给药前组间均无差别。给药后最大值组间均有差别 ，以静脉给药法最高，次之为口服给药法，再次为宫腔内注射给药法，宫腔内缓释给药法 最低。给药后d 1内的平均值静脉给药组对其它组在P<0.01的水平上无差别，在P <0.05的水平上有差别，d 1内静脉给quinacrine的体内沉积量略高于其它给药法。其余给药法d 1内的平均值组间无差别，体内沉积量相当。给药后d 1～7的平均值宫腔内缓释组与静脉组、宫腔内注射组在P<0.01的水平上有差别，与口服组在P<0.05的水平上有 差别，宫腔内缓释给药法的体内沉积量在d 1～7高于其它给药法。其余给药法d 1～7组间无 差别，体内沉积量相当，已降到相对低的水平。给药d 7的宫腔内缓释组的平均值与其它组 组间差别有显著性意义，体内沉积药量明显高于其它给药方法。宫腔内缓释给药法给药后d 30与其它给药方法给药后d 7的对比显示：与口服组有差别，与其余组无差别，说明除口服 给药外，其它方法的体内沉积药量均已降到相当低的水平。
, 百拇医药
2.3 各不同时间处死动物称重药管的余药量 各不同时间处死的动物的载药管的余药量如表4。可见d 3时约余50%；d 7后余药量 不足5%。图3为缓释给药30 d(组⑧)的平均血药浓度,其值d 7内较高，体内与体外检测结果 基本吻合。
3 讨论
计划生育工作具有广泛性和对安全用药要求的严格性等特点。quinacrine局部封堵输卵管虽已成为一种很有开发前景的女性非外科手术绝育方法，但其病、毒理的研究尚且不足[2,3]。我们设计了一种宫腔内缓释给药法[4]，将quinacrine与XK2(一 种大分子链的高聚物--植物多糖)按一定比例混合后加工成缓释药管，然后将药管置于子 宫腔，使药管的开口指向输卵管峡部附近，让其连续缓慢的向输卵管释药，以期提高quinacrine对输卵管的局部作用，降低其全身性的毒副反应。
Tab 3 Comparative P of plasma concentration among different way giving quinacrine
, 百拇医药
Group compared
P
Before treatment
Maximum
d1 average
d1-7 average
d7 after last dose
(1 vs 2)
0.359
3.90×10-6
0.032
, 百拇医药
0.018
0.012
(1 vs 3)
0.590
4.05×10-7
0.048
0.305
0.290
(1 vs 4)
0.571
1.21×10-7
0.015
, 百拇医药
3.13×10-8
1.01×10-5
(2 vs 3)
0.849
1.08×10-4
0.899
0.033
0.056
(2 vs 4)
0.713
7.68×10-7
, 百拇医药
0.241
0.128
6.53×10-5
(3 vs 4)
0.814
2.06×10-6
0.075
1.43×10-7
1.64×10-5
P between d 30 of releasing slowly in uterus and d 7 of iv: 0.572； P between d 30 of releasing slowly in uterus and d 7 of Per OS: 0.006；P between d 30 of releasing slowly in uterus and d 7 of Inset in uterus: 0.391 Tab 4 The surplus doses of quinacrine keeping in the tubes in the groups releasing slowly
, http://www.100md.com
No.
Died time/d
Tube number
Weight before insetting/mg
Weight after drying/mg
Surplus dose
4
3
10
113.26±5.725
67.37±6.397
, 百拇医药
52.6
5
7
10
114.66±4.765
17.37±3.397
2.6
6
14
10
115.03±5.621
17.82±4.473
3.1
, 百拇医药
7
21
10
113.97±3.754
15.09±5.512
0.25
8
30
10
113.85±2.595
16.96±3.498
1.2
Weight of the tubes (14.76±2.56) mg
, http://www.100md.com
Fig 3 Plasma concentration during thirty
days of the releasing slowly group
众所周知，药物的毒副反应与血药浓度的高低有关。当处在阀下浓度时，药物一般不产生任何全身反应。试验的结果表明：口服quinacrine 75.8 mg.kg-1所产生的峰值浓度(0.54 μmol.L-1)尚不足静注其1/15量(5.05 mg.kg-1)产生的峰值浓度(1.275 μmol.L-1)的一半；而两种宫腔内给药法所产生的最高血药水平又低于口服同量药物产生的峰值浓度，其中又以宫腔内缓释给药法最低；观察全过程发现宫腔内缓释给药法所出现的血药浓度水平几接近其它给药方法所出现的残余血药浓度。因此我们认为：从是否产生全身性毒副反应的角度看，quinacrine宫腔内缓释给药法用于女性非外科手术绝育是安全的。余药量的检测结果提示该法不但能使全身循环维持较低的血药浓度，而且在输卵管局部又能保持一定的起作用药量。本研究为女性宫腔内缓释给quinacrine非外科手术绝育 法提供了依据。
, 百拇医药
*贵州省“八五”攻关项目，No 93-1002
作者简介：陆卫群，女，38岁，硕士，副研究员；
黄燮南，男，56岁，教授
陆卫群(贵州省计划生育科研所，贵阳 550004)
朱江(贵州省计划生育科研所，贵阳 550004)
黄燮南(遵义医学院药理学教研室，遵义 563003)
卢万红(贵州省计划生育科研所，贵阳 550004)
参考文献
1，陆卫群，潘钦瑞.药物粘堵输卵管绝育术-Zipper法的介绍.生殖与避 孕，1995；15(1):61～6
2，Mumford SD,Kessel E. Sterilization needs in the 1990s:the case for quinacrine nonsurgical female sterilization. Am J Obstet Gynecol, 1992；167:1203～7
3，Benagiano G. Sterilization by quinacrine.Lancet, 1994,344:689～90
4，陆卫群，潘钦瑞，张 倩.阿的平子宫给药带控释器的体外释药研究.中国药学杂志，1997；32(3):183～5, http://www.100md.com
摘 要 目的 研究quinacrine 经不同途径给药的血药浓度，了解quinacrine经阴道向子宫内给药绝育(quinacrine女性非外科绝育法)可能产生的毒副反应。方法 以兔为模拟对象，用荧光分析法分别测定宫腔内缓释给药、静脉、口服和 输卵管内注射等4种不同途径给quinacrine的血药浓度变化。结果 血药浓 度峰值以静脉给药法最高，宫腔内缓释给药法最低。宫腔内缓释给药法的血药浓度水平接近 其他给药方法血药浓度水平的残余浓度。血药浓度下降的起点静脉法在给药后立即产生，口 服法在给药后8 h出现，输卵管内注射法见于给药后4 h，而宫内缓释法则可维持到7 d。结论 从是否产生全身性的毒副反应的角度看，quinacrine宫腔内缓释给药法 比口服法低，用于女性非外科手术绝育是安全的。
关键词：quinacrine 给药方法 血药浓度
Quinacrine(喹喃克林，阿的平，麦帕喹宁)为传统抗疟药，由于其易致皮肤黄染和可能引起神经中毒症状等副反应，现已被氯喹等药物所取代。近年来的研究表明，输卵管局部应用quinacrine可使用药部位粘连封堵，从而达到绝育目的[1]。然而，宫腔或输卵管内给药是否也引起如口服给药时的毒副反应，值得深入探讨。该文就几种给药方法对quinacrine血药浓度的影响，从而判断该药用于计划生育的安全性。
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1 材料和方法
1.1 药品与试剂 quinacrine由Sigma公司购入。药用明胶和2 mm粗聚乙烯载药管从市场购得。添加剂XK2(植物多糖)由贵州农学院提供。
1.2 实验动物 实验用♀日本大耳种兔39只，体重(2.56±0.18) kg，由遵义医学院动物室提供。
1.3 quinacrine检测分析 主要仪器系日本岛津RF-5 000荧光光度计。标准液用Sigma方法制备。仪器扫描得出的最大激发光波长和荧光波长峰值与Sigma所记录的285 nm和500 nm相一致。在标准液中加入体积分数为0.85的乳酸后得出的最大激发波长和荧光波长分别为285 nm和502 nm，与标准液相近。以0.85的乳酸制备的各浓度的quinacrine标准液的荧光读值相关联的线性关系可扩展到2.12 μmol.L-1。可检测到的quinacrine的敏感量为 5.29 nmol.L-1。检测加入血浆中已知浓度的quinacrine的回收率大于0.85。
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quinacrine的血药浓度分析采用Brodie & Udenfriend方法：将血液收集在装有10 mg草酸钾的5 ml试管中，在4℃下置于2 000 r离心10 min，使血浆分离。每1 ml血浆中加入0.3 ml的0.2 mol.L-1 Na2HPO4和3 ml的二氯乙烯。充分振荡混匀，静置待两层分开后将水层丢弃，底层的二氯乙烯用干净试管收集，然后再加入0.1 ml蒸馏水和0.9 ml体积分数为0.85的乳酸振荡15 min,离心。将水层倒入石英管内置于RF-5000荧光光度计上读数。
数据统计采用Excel 97，相关系数检验用t检验；其余检验采用t-test，双尾。
1.4 实验方法 取♀兔39只，体重(2.54±0.28) kg。按给药方法及观察时间不同随机分8组。①组(静脉给药组)：兔4只，每只用含quinacrine 31.72 mmol.L-1药液静注，给药量为(5.05±0.14) mg.kg-1；②组(口服给药组)：兔5只，用含quinacrine 50 mg 和明胶3 mg的片剂灌胃，给药量为(75.8±9.7) mg.kg-1；③组(宫腔内注射组)：兔5只，用戊巴比妥钠30 mg.kg-1麻醉，剖腹，暴露双侧子宫，分别向两侧宫腔注入含quinacrine 0.42 mol.L-1的混悬液，给药量为(88.9±12.5) mg.kg-1，轻捏子宫阴道端15 min ，然后拔出针头，缝合腹壁；④～⑧组(宫腔内缓释给药组)：每组兔5只，在全身麻醉下剖腹，用手术方法在双侧宫腔内植入缓释管。该药管系将quinacrine 100 mg加XK2 10 mg拌匀后压入15 mm长的聚乙烯管而成，每侧子宫各放入1只。给药量为(79.3±10.1) mg.kg-1；该5组动物分别在给药后d 3、d 7、d 14、d 21、和d 30处死，取出药管烘干称重，以确定药管的释药量。
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各组动物均给药1次，于给药前10 min 和给药后30 min 、1 h、2 h、3 h、4 h、8 h、12 h和24 h各取血样1次，以后再每隔24 h取血样，用于血药浓度检测。①～③组动物观察时间为7 d ，④～⑧组观察时间同处死时间。
2 结果
2.1 不同给药方法的血药浓度-时间关系 除静脉给药组血药浓度峰值较高外，其余几种给药方法的血药浓度值比较接近。采用数学相关回归分析得出的各不同给药方法的数据关系结果如表1、表2，d 1～7血药浓度的平均值如图1、图2所示。
Tab 1 Correlation and Linear
No.
All
d 1
, 百拇医药
d 1～7
d 7～14
d 14～30
r
r
b
r
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r
b
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1
-0.562
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-0.912*
-137.05
-0.934**
-0.49
-
-
-
-
2
-0.356
-0.417
-56.14
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-2.47
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-
-
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3
-0.626
-0.49
-32.32
-0.938**
-0.59-
-
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-
4
-0.614
0.507
-1.8
-0.901*
-1.61
-0.827
-1.06
-0.788
-0.095
t检验，*P<0.05，**P<0.01Tab 2 The peak text
, 百拇医药
N0.
P
Possion
1
7.68×10-4
30 min
2
4.12×10-4
8 h
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3.75×10-4
2 h
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4
0.168
-
Fig 1 Plasma concentration in the first day
●-●： Intravenous injection; △-△：per OS；
□-□： insetting in Uterus； ○-○： releosing sloely in uterus
, 百拇医药
Fig 2 Plasma concentration during seven days
●-●： intravenous injection; △-△: per OS;
□-□： insetting in uterus； ○-○: releosing sloely in uterus
从上述图表的分析不难看出：静脉给药法给药后血药浓度很快有峰值出现，d 1内降低很快，d 1后基本持平；口服给药法给药后血药浓度在8 h时有峰值出现，8 h～24 h下降较快，d 1后下降趋势明显变缓；宫腔内注射给药法给药后血药浓度2 h时有峰值出现，d 1内降低较快，d 1后基本持平；宫腔内缓释给药法给药后血药浓度无明显峰值，d 1内上升到较高水平，而后缓慢下降，有先快后缓的趋势。
2.2 不同给药方法的对比分析 各组 特征值的对比检验结果如表3。结果表明给药前组间均无差别。给药后最大值组间均有差别 ，以静脉给药法最高，次之为口服给药法，再次为宫腔内注射给药法，宫腔内缓释给药法 最低。给药后d 1内的平均值静脉给药组对其它组在P<0.01的水平上无差别，在P <0.05的水平上有差别，d 1内静脉给quinacrine的体内沉积量略高于其它给药法。其余给药法d 1内的平均值组间无差别，体内沉积量相当。给药后d 1～7的平均值宫腔内缓释组与静脉组、宫腔内注射组在P<0.01的水平上有差别，与口服组在P<0.05的水平上有 差别，宫腔内缓释给药法的体内沉积量在d 1～7高于其它给药法。其余给药法d 1～7组间无 差别，体内沉积量相当，已降到相对低的水平。给药d 7的宫腔内缓释组的平均值与其它组 组间差别有显著性意义，体内沉积药量明显高于其它给药方法。宫腔内缓释给药法给药后d 30与其它给药方法给药后d 7的对比显示：与口服组有差别，与其余组无差别，说明除口服 给药外，其它方法的体内沉积药量均已降到相当低的水平。
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2.3 各不同时间处死动物称重药管的余药量 各不同时间处死的动物的载药管的余药量如表4。可见d 3时约余50%；d 7后余药量 不足5%。图3为缓释给药30 d(组⑧)的平均血药浓度,其值d 7内较高，体内与体外检测结果 基本吻合。
3 讨论
计划生育工作具有广泛性和对安全用药要求的严格性等特点。quinacrine局部封堵输卵管虽已成为一种很有开发前景的女性非外科手术绝育方法，但其病、毒理的研究尚且不足[2,3]。我们设计了一种宫腔内缓释给药法[4]，将quinacrine与XK2(一 种大分子链的高聚物--植物多糖)按一定比例混合后加工成缓释药管，然后将药管置于子 宫腔，使药管的开口指向输卵管峡部附近，让其连续缓慢的向输卵管释药，以期提高quinacrine对输卵管的局部作用，降低其全身性的毒副反应。
Tab 3 Comparative P of plasma concentration among different way giving quinacrine
, 百拇医药
Group compared
P
Before treatment
Maximum
d1 average
d1-7 average
d7 after last dose
(1 vs 2)
0.359
3.90×10-6
0.032
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0.018
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(1 vs 3)
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0.048
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(2 vs 3)
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(2 vs 4)
0.713
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0.241
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(3 vs 4)
0.814
2.06×10-6
0.075
1.43×10-7
1.64×10-5
P between d 30 of releasing slowly in uterus and d 7 of iv: 0.572； P between d 30 of releasing slowly in uterus and d 7 of Per OS: 0.006；P between d 30 of releasing slowly in uterus and d 7 of Inset in uterus: 0.391 Tab 4 The surplus doses of quinacrine keeping in the tubes in the groups releasing slowly
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No.
Died time/d
Tube number
Weight before insetting/mg
Weight after drying/mg
Surplus dose
4
3
10
113.26±5.725
67.37±6.397
, 百拇医药
52.6
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114.66±4.765
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14
10
115.03±5.621
17.82±4.473
3.1
, 百拇医药
7
21
10
113.97±3.754
15.09±5.512
0.25
8
30
10
113.85±2.595
16.96±3.498
1.2
Weight of the tubes (14.76±2.56) mg
, http://www.100md.com
Fig 3 Plasma concentration during thirty
days of the releasing slowly group
众所周知，药物的毒副反应与血药浓度的高低有关。当处在阀下浓度时，药物一般不产生任何全身反应。试验的结果表明：口服quinacrine 75.8 mg.kg-1所产生的峰值浓度(0.54 μmol.L-1)尚不足静注其1/15量(5.05 mg.kg-1)产生的峰值浓度(1.275 μmol.L-1)的一半；而两种宫腔内给药法所产生的最高血药水平又低于口服同量药物产生的峰值浓度，其中又以宫腔内缓释给药法最低；观察全过程发现宫腔内缓释给药法所出现的血药浓度水平几接近其它给药方法所出现的残余血药浓度。因此我们认为：从是否产生全身性毒副反应的角度看，quinacrine宫腔内缓释给药法用于女性非外科手术绝育是安全的。余药量的检测结果提示该法不但能使全身循环维持较低的血药浓度，而且在输卵管局部又能保持一定的起作用药量。本研究为女性宫腔内缓释给quinacrine非外科手术绝育 法提供了依据。
, 百拇医药
*贵州省“八五”攻关项目，No 93-1002
作者简介：陆卫群，女，38岁，硕士，副研究员；
黄燮南，男，56岁，教授
陆卫群(贵州省计划生育科研所，贵阳 550004)
朱江(贵州省计划生育科研所，贵阳 550004)
黄燮南(遵义医学院药理学教研室，遵义 563003)
卢万红(贵州省计划生育科研所，贵阳 550004)
参考文献
1，陆卫群，潘钦瑞.药物粘堵输卵管绝育术-Zipper法的介绍.生殖与避 孕，1995；15(1):61～6
2，Mumford SD,Kessel E. Sterilization needs in the 1990s:the case for quinacrine nonsurgical female sterilization. Am J Obstet Gynecol, 1992；167:1203～7
3，Benagiano G. Sterilization by quinacrine.Lancet, 1994,344:689～90
4，陆卫群，潘钦瑞，张 倩.阿的平子宫给药带控释器的体外释药研究.中国药学杂志，1997；32(3):183～5, http://www.100md.com