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编号:10500365
非小细胞肺癌化学治疗与血清sAPO-1/Fas、NO的变化
http://www.100md.com 《中华肿瘤杂志》 2000年第3期
     非小细胞肺癌化学治疗与血清sAPO-1/Fas、NO的变化

    周建英 朱旗 姚杭平 陈水芳

    摘 要 目的 观察化疗药物替尼泊甙(VM-26)、表阿霉素(EPI)、顺铂(DDP)治疗非小细胞肺癌的疗效、毒性及治疗前后血清sAPO-1/Fas、NO含量的变化。方法 42例诊断明确的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者(鳞癌28例,腺癌12例,未分化癌2例)采用VM-26、EPI、DDP联合化疗2个周期。化疗前后分别用双抗体夹心ELISA方法测定血清sAPO-1/Fas含量和用酶还原法测定血清NO含量。结果 化疗的总有效率(完全缓解+部分缓解)为47.6%(20/42),稳定15例,进展7例。有效组和鳞癌组治疗后血清sAPO-1/Fas水平较治疗前明显下降(P<0.05)。鳞癌组、有效组和腺癌组血清NO水平较治疗前明显升高(P<0.05)。结论 VM-26、EPI、DDP联合化疗对晚期NSCLC有较好的疗效。血清sAPO-1/Fas、NO水平可能反映细胞凋亡水平,可作为对化疗药物的敏感指标。
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    主题词肺肿瘤/药物疗法;癌,非小细胞肺/药物疗法;替尼泊甙;表阿霉素;顺铂; 一氧化氮

    细胞凋亡是真核细胞最广泛的死亡方式,与肿瘤消退有关。近来研究表明,Fas及FasL是介导细胞凋亡的一对膜蛋白,当FasL与Fas结合时,可在数小时内诱发Fas表达细胞凋亡,细胞体积缩小,核固缩[1]。NO是存在于体内有多种生物学活性的无机分子,它可以通过影响细胞物质代谢和能量代谢而造成细胞死亡[2]。其作为一种新发现的抗肿瘤分子,已越来越受到重视。当前,晚期NSCLC治疗较为棘手,化疗疗效尚不能令人满意,除内源性耐药外,也取决于抗癌药诱导细胞凋亡的能力[3]。因此,能否诱导肿瘤细胞凋亡,已成为新的化疗目标及筛选抗癌药物的标准。

    1998年1月~1999年1月,我科应用替尼泊甙(VM-26)+表阿霉素(EPI)+顺铂(DDP)治疗NSCLC 42例,在治疗前后观察血清sAPO-1/Fas与NO含量变化,为临床应用该方案提供理论依据。
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    材料与方法

    一、研究对象

    选用经组织学或细胞学检查确诊的NSCLC 42例。男性33例,女性9例。年龄 32~74岁,平均62岁。其中鳞癌28例,腺癌12例,大细胞未分化癌2例。TNM分期采用国际抗癌联盟推出的1997肺癌国际分期修正系统的标准:ⅢA期26例,ⅢB期12例,Ⅳ期4例。

    表3 不同病理类型组化疗前后血清sAPO-1/Fas、NO含量的变化

    病理类型

    例数

    sAPO-1/Fas (ng/ml)

    P值

    NO (μmol/L)
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    P值

    治疗前

    治疗后

    治疗前

    治疗后

    鳞癌

    28

    8.68±7.11

    1.68±1.74

    <0.05

    77.07±37.45

    125±69.81

    <0.05
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    腺癌

    12

    4.12±4.56

    2.94±4.23

    >0.05

    50.08±47.29

    126.80±49.79

    <0.05

    大细胞未分化癌

    2

    4.21±1.41

    1.80±0.81
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    >0.05

    19.29± 6.47

    44.59±16.43

    >0.05

    表4 不同疗效组化疗前后血清sAPO-1/Fas、NO含量的变化

    临床疗效

    例数

    sAPO-1/Fas (ng/ml)

    P值

    NO(μmol/L)

    P值

    治疗前
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    治疗后

    治疗前

    治疗后

    近期有效组 (CR+PR)

    20

    5.98±3.88

    1.41±1.28

    <0.05

    49.77±29.81

    128.61±55.87

    <0.05

    稳定、进展组 (S+P)
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    22

    4.77±4.60

    2.34±2.87

    >0.05

    65.39±59.5

    88.83±40.94

    >0.05

    二、化学治疗

    1.化疗方法:化疗前常规行血象、肝、肾功能及心电图检查均在正常范围。采用VM-26+EPI+DDP方案。VM-26每日90 mg/m2,静脉滴入,第1,2,3天;EPI按40 mg/m2,静脉冲入,第1天;DDP每日20 mg/m2,静脉滴入,第1,2,3天。配合水化并常规给予 5-羟色胺受体拮抗剂(康泉)止吐治疗。
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    2.疗效评定:按WHO实体瘤客观疗效评定标准分为:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。有效率为CR+PR。毒副反应按WHO制定的标准分为0~Ⅳ度。

    三、血清sAPO-1/Fas、NO水平检测

    1.标本采集:在化疗前及2个周期化疗结束后,分别抽晨起空腹肘静脉血3 ml,分离血清后置-80℃冻存。

    2.测定方法:本实验sAPO-1/Fas检测采用双抗体夹心ELISA法,试剂灵敏度为100 pg/ml。NO检测采用硝酸还原酶特异地将NO-3还原为NO-2,NO-2与显色剂作用生成有色物质,通过显色深浅测定其浓度的高低,吸光度(A,曾称光密度OD)值大小代表NO水平。试剂盒购自美国Genzyme公司,操作均严格按说明书进行。
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    四、统计方法

    采用均值±标准差表示,所得结果采用t检验。

    表1 42例NSCLC临床疗效

    病理类型

    例数

    CR

    PR

    S

    P

    CR+PR(%)

    鳞癌

    28

    15
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    10

    3

    53.6

    腺癌

    12

    5

    4

    3

    41.7

    大细胞未分化癌

    2

    1

    1

    合计
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    42

    0

    20

    15

    7

    47.6

    结果

    1.临床疗效:本组患者治疗后临床症状得到缓解,近期总有效率达 47.6%(表1)。随访至1999年2月底,中位生存期420天,平均生存期406.43天,X±s为406.43±9.38, 95%可信区间388.05~424.81。

    2.毒副反应:本组病例白细胞总数均有不同程度下降,在用药后第10~15天降至最低值。3例转氨酶轻度升高,2例一过性肌酐升高,治疗结束1周后均恢复正常。无一例出现心脏毒性(表2)。
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    表2 化疗方案毒副反应

    毒副反应

    Ⅰ度

    Ⅱ度

    Ⅲ度

    Ⅳ度

    合计

    白细胞减少

    16(38.1)

    14(33.3)

    3( 7.1)

    2( 4.8)

    35(83.3)
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    血小板减少

    4( 9.5)

    4( 9.5)

    恶心、呕吐

    18(42.9)

    12(28.6)

    2( 4.8)

    32(76.2)

    脱发

    18(42.9)

    10(23.8)

    28(66.7)
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    注:( )内为% 3.各组血清sAPO-1/Fas、NO含量:化疗后鳞癌组血清 sAPO-1/Fas水平较治疗前明显降低 (P<0.05),鳞癌组和腺癌组血清NO水平较治疗前明显升高(P<0.05,表3)。化疗前后近期有效组(CR+PR)血清sAPO-1/Fas、NO水平的改变有显著意义(P<0.05,表4)。

    讨论

    APO-1/Fas相对分子质量为44 600,系跨膜糖蛋白,属神经生长因子与肿瘤坏死因子受体超家属成员,是一个细胞凋亡信号受体,可以诱导APO-1/Fas 蛋白所在细胞凋亡[1]。正常肺泡细胞上皮及肺癌细胞中均有Fas的表达[4]。APO-1/Fas在膜外时以可溶性形式出现(sAPO-1),患恶性肿瘤时sAPO-1含量上升。sAPO-1可以通过和细胞Fas分子竞争结合FasL而阻断Fas介导的细胞凋亡。因此,血清sAPO-1/Fas的增高,可能为肿瘤细胞逃避Fas介导的细胞凋亡,引起肿瘤细胞无限生长所致。NO是内皮源性舒张因子的主要活性成分,具有免疫防护作用,能够杀伤病原微生物及阻止细胞癌变。Hibbs等[5]首先发现,活化巨噬细胞产生的NO具有抑制细胞生长和细胞毒性作用,能抑制与巨噬细胞共同培养的肿瘤细胞的许多代谢活动,导致瘤细胞内铁大量丧失,细胞死亡。在体内消灭肿瘤细胞是一复杂过程。Dive等[6]认为,抗癌因子抗癌是由于诱导了敏感肿瘤的凋亡,而调节肿瘤凋亡的基因是癌基因,指出肿瘤化疗的目标是诱导细胞凋亡。
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    目前,大多数抗癌药物都能引起其敏感细胞的凋亡,但不同肿瘤细胞对化疗的反应不同。我们以VM-26、EPI、DDP化疗药物联合治疗晚期NSCLC,CR+PR达47.6%。治疗前后对比,鳞癌组和近期有效组血清sAPO-1/Fas水平明显降低,提示Fas介导的细胞凋亡对这两组患者有重要作用[7];而腺癌组患者治疗前后sAPO-1/Fas的改变并不显著,这可能与腺癌细胞中Fas的表达较低[8]或对该化疗不敏感所致。鳞癌组、腺癌组和近期有效组血清NO水平显著增加,提示化疗后肿瘤细胞凋亡增加,故可作为对化疗药物敏感的指标。另外,鳞癌组治疗前血清sAPO-1/Fas水平高于腺癌组和大细胞未分化癌组(P<0.05),可能与肿瘤细胞类型、异型性及细胞本身的增殖、凋亡情况有关[7],值得进一步研究。

    根据我们的实验结果和有关文献报道,我们认为VM-26、EPI、DDP联合化疗耐受性良好,毒副反应小,是治疗晚期NSCLC的一个有效方案。血清sAPO-1/Fas和NO水平的变化可能反映细胞凋亡水平,可以作为化疗的敏感指标。
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    作者单位:周建英(310003 杭州,浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科)

    朱旗(310003 杭州,浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科)

    陈水芳(310003 杭州,浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科)

    姚杭平(浙江大学医学院传染病研究所)

    参考文献

    1,Nagata S, Golstein P. The Fas death factor. Science, 1995,267:1449-1456.

    2,Stamler JS. Redox signaling nitrosylation and related target interactions of nitrc oxide. Cell, 1994,78:931-936.
, 百拇医药
    3,Mcdonnell TJ, Meyn RE, Robertson LE. Implications of apoptotic cell death regulation in cancer therapy. Semin Cancer Biol, 1995,6:53-60.

    4,Fine A, Anderson NL, Rothstein TL, et al, Fas expression in pulmonary alveolar type Ⅱcells. Am J Physiol, 1997,273:64-71.

    5,Hibbs JB, Taintor RR, Vavrin Z. Macrophage cytotoxity: role for Larginine deiminase and iminonitrogen oxidation to nitrite. Science, 1987,235:473-476.
, 百拇医药
    6,Dive C, Evans CA, Whetton AD. Induction of apoptosis-new targets for cancer chemotherapy. Semin Cancer Biol, 1992,3:417-420.

    7,Volm m, Koomagi R. The implications for proliferaton and apoptosis for lung cancer metastasis. Oncol Rep, 1999,6:373-376.

    8,Nambu Y, Hughes SJ, Rehemtulla A, et al, Lack of cell surface Fas/APO-1 expression in pulmonary adenocarcinomas. J Clin Invest, 1998,101:1102-1110., 百拇医药