病理性近视眼的遗传流行病学研究
褚仁远 倪鹏生 倪敏健 沈福民
摘 要 目的 对上海市眼耳鼻喉科医院病理性近视眼患者62个家系的遗传方式进行研究，探讨可能的遗传模式。方法 用SEGRANB软件进行简单分离分析，计算确认概率π，并在此基础上计算分离比p和散发概率x，用SAGE-REGD软件进行复合分离分析，探讨可能的遗传模式和致病基因概率。结果 婚配类型为N*N的家系表现为常染色体隐性遗传，A*N婚配类型则可能为隐性遗传模式(不能排除显性遗传模式)，两种婚配类型均存在一定的散发病例，其散发病例比例分别为65.72%，35.14%。SAGE-REGD软件分析可能的遗传模式为隐性遗传模式，基因频率为0.147385。结论 病理性近视眼主要为常染色体隐性遗传，部分可能表现为常染色体显性遗传，伴有一定的散发病例，基因频率为0.147385。
关键词：病理性近视眼；遗传流行病学；分离分析
近视眼在临床按病因可分为病理性近视和单纯性近视两种主要类型。其中病理性近视眼又称高度近视或恶性近视(pathological myopia, PM)，指的是屈光不正在6 D以上，并伴有眼轴延长和眼底萎缩变性等病变，是危害中青年视力健康的一种重要疾病，至今病因未明1]。我国病理性近视眼的患病率高，群体调查患病率为0.95%，而在上海市进行的一项小范围调查发现患病率为6.98%，群体调查其遗传模式偏向于常染色体隐性遗传[2]。以往的分析方法精确度较低，未估计散发病例的比例。为此，我们采用简单分离分析和复合分离分析等方法，对病理性近视眼可能存在的遗传方式进行研究。
, 百拇医药
1 对象和方法
1.1 对象 临床诊断为病理性近视眼的上海市患者(均经小瞳孔检测和主觉云雾验光法检测确定屈光度为-7.00 D～-20.00 D不等，眼底检查伴有近视性病变)。
1.2 方法
1.2.1 调查方法 以面访结合家访为主，通过先证者对病理性近视眼患者家系进行回顾性调查，包括一般情况和家族史等。
1.2.2 遗传分析 根据患者父母的婚配类型将调查的家系分为(1)N*N：父母双方表型正常；(2)A*N：父母中一方为患者。
1.2.3 分析方法 简单分离分析：应用Morton分离分析的数学模型进行参数的假设检验及最大似然值估计[3，4]，分析中涉及的参数主要有：确认概率π，为患者是先证者的概率；分离比p，为患者在同胞中的分离频率；x为散发病例的比例。用下列(1)、(2)、(3)、(4)公式进行参数的假设检验及最大似然值估计。
, 百拇医药
(1)式用于计算确认概率。(2)式用于估计多发家庭中患者的分离比，s是同胞总人数，q=1-p。(3)、(4)式用于估计p(分离比)，x(散发病例比例)。(3)式用于家系只有1个病例，(4)式用于家系中病例数大于1时。用SEGRANB软件进行计算。
复合分离分析：在Bonney的回归模型基础上[5]，建立的SAGE-REGD分析软件[6]，拟合A类回归模型(Logistic模型)，其中某一家系成员患病比值比的对数θ受基本型(type)YU、性别S、配偶性状YS、母亲性状Ym、父亲性状YF和协变量X1～XN的影响；则某个成员i的对数比值比为：
θ=Log[Pr(y=1)/Pr(y=0)]=βus(y)+γs(ys)+γm(ym)+γf(yf)+ξ1x1+…+ξnxn
, http://www.100md.com
结果判断：当拟合的模型之间有无显著差异时，可用似然值的卡方检验：
χ2=-2lnL(model 1)-[-2lnL(model 2)]
(自由度df:模型1估计的参数个数-模型2估计的参数个数)。判断AIC值(Akaike's Information Criteria)结果：
AIC=-2lnL+2×n
(n：模型中所估计的参数个数；AIC值最小，拟合最好)。
一般情况，在进行判断时，先用卡方检验找到与一般模型无显著差异的遗传模型(可能不止一个)，再用AIC判断。
2 结果
2.1 总体情况 在总共62个大家系中，筛选出80个核心家系，总同胞数为238个(其中男110名，女128名)，患者99例(其中男43例，女56例)。
, 百拇医药
2.2 简单分离分析 表1是先证者人数a在患者人数r中的分布，用公式(1)可计算出确认概率为π=0.2869976。
表2是病理性近视眼的两种婚配类型(A*N,N*N)中，家系中同胞数s和患者数r的分布。用公式(2)、(3)、(4)计算的各种婚配类型的分离比，结果见表3。
2.3 复合分离分析 利用SAGE-REGD对病理性近视眼数据进行复合分离分析，结果见表4。
表1 先证者人数a在同胞患者人数r中的分布及运算结果
Table 1 Numbers of families in proband(a) vs affected siblings(r) and the results
r(患者人数)
, 百拇医药
1
2
2
3
4
4
a(先证者人数)
1
1
2
1
1
3
No.of families
, http://www.100md.com
(家系数)
64
5
1
1
2
1
π=0.2869976;Uπ=-2.861023×10-6;Kππ=61.89796;χ2=1.322411×10-13 表2 病理性近视眼的两种婚配类型r、s的分布
Table 2 Numbers of families for two mating types in PM
, 百拇医药
s(同胞数)
1
2
2
3
3
4
4
4
5
5
5
5
6
, 百拇医药
7
8
Total
(总数)
r(患者数)
1
1
2
1
3
1
2
4
1
, http://www.100md.com
2
3
4
1
1
1
N*N
17
10
10
1
9
2
4
, 百拇医药
1
1
2
1
2
60
A*N
5
3
1
3
2
1
2
, http://www.100md.com
1
1
1
20
Total
(总数)
22
13
1
13
1
11
3
2
, 百拇医药
4
2
1
1
2
2
2
80
表3 病理性近视眼的两种婚配类型的分离比
Table 3 Segregation ratio of two mating types
Mating types
(婚配类型)
, http://www.100md.com
x
p
up
ux
kpp
kxx
kpx
χ2(p)
χ2(x)
X
P value
, 百拇医药
(P值)
N*N
0
0.50
-185.
90590
528.
81130
213.
31260
889.
47990
-301.
, http://www.100md.com
46050
162.
02050
310.
83060
0.
6097756
0.
2552107
0
0.25
-104.
73560
, http://www.100md.com
45.
35428
431.
72040
72.
80313
-168.
65720
25.
40889
28.
25443
0.
, http://www.100md.com
5400601
0.
1764663
0.54
0.25
-10.
68135
8.
46624
94.
36098
61.
61055
, 百拇医药
-72.
58466
1.
20909
1.
16339
0.
6572170
0.
2289095
A*N
0
0.50
, 百拇医药
-32.
38400
79.
82214
74.
15789
189.
71810
-92.
15016
14.
14177
33.
, 百拇医药
58444
0.
2283109
0.
3685824
0.23
0.50
-5.
29269
6.
41374
24.
03841
, 百拇医药
46.
04852
-27.
51355
1.
16533
0.
89332
0.
3513781
0.
4437391
表4 利用SAGE-REGD对病理性近视眼数据进行复合分离分析
, http://www.100md.com
Table 4 Complex segregation analysis result using SAGE-REGD
Item
(项目)
Non-Mendelin(非孟德尔遗传模式)
Dominant
(显性模式)
Mendelin(孟德尔遗传模型)
Major
(主基因模型)
General
(一般模型)
, 百拇医药
Environment
(环境模型)
No-transmitted
(无传递模型)
Recessive
(隐性模型)
Additive
(共显性模型)
QA
0.101897
0.057920*
FIXED
, 百拇医药
0.032937
0.147385
0.003480
0.012020
TAU AA
1.000134
0.057920*
-
1.000000*
1.000000*
1.000000*
, http://www.100md.com
1.000000*
TAU AB
0.322669
0.057920*
-
0.500000*
0.500000*
0.500000*
0.500000*
TAU BB
, 百拇医药 0.000007
0.057920*
-
0*
0*
0*
0.000000*
βAA
2.832281
2.791523
2.791523
1.280305
, 百拇医药
0.712391
5.373099
3.251831
βAB
-4.301129
2.791523
2.791523
1.280305
-4.55702
0.831557
-0.591284
βBB
, http://www.100md.com
-5.233221
2.791523
2.791523
-3.528190
-4.55702
-3.709986
-4.593858
No.of par
(参数个数)
8
2
3
, 百拇医药
3
3
3
4
-2 LN
411.0822
464.9335
464.9335
421.7902
417.3205
420.6060
416.1297
AIC
, http://www.100md.com
427.08221
470.93350
470.93350
427.79020
423.32050
426.60600
424.12974
χ2
53.85129
53.85129
10.70799
6.23829
, 百拇医药
9.52378
5.04753
df
6
6
5
5
5
4
P value(P值)
<0.05
<0.05
>0.05
, 百拇医药
>0.05
>0.05
>0.05
* 在模型拟合时，此值固定
从P值判断，接受主基因模型和3个孟德尔遗传模型，取其中AIC值最小的隐性孟德尔模型为最佳拟合模型。
3 讨论
3.1 简单分离分析
3.1.1 N*N婚配类型 由表3可知，在假设p=0.5,x=0时，假设不接受，但经校正后可知，P值下降(P=0.2552107)，而X值上升(X=0.6097756)。假设p=0.25,x=0时，假设也不接受，经校正后可知，P值下降(P=0.1764663)，而X值上升(X=0.5400601)。若假设p=0.25,x=0.54时，假设接受，校正后，P值为0.2289095，而X值为0.657217。即N*N婚配类型，符合常染色体隐性遗传，散发病例的比例为65.7217%。
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3.1.2 A*N婚配类型 由表3可知，在假设p=0.5，x=0时，假设不接受。假设p=0.5,x=0.23时，假设接受，经校正后，P值为0.4437391。即A*N婚配类型，可能符合常染色体隐性或显性遗传，并伴有23%的散发病例。
3.2 复合分离分析 由表4可知，上述资料经SAGE-REGD分析，结果显示孟德尔遗传模型拟合结果均可接受，其中按AIC值判定，隐性模型拟合的AIC值最小(423.3205)，基因频率为0.147385，因此，我们所收集的PM家系其遗传模式可判定为孟德尔隐性遗传。在隐性模型的基础上，对研究的62个家系，1163名个体的基因型进行理论上的估计，结果如下：隐性致病基因纯合型(AA)有89名(7.65262%)，隐性致病基因杂合型(AB)有238名(20.4643%)，非致病基因的纯合型(BB)有836名(71.8831%)。
本结果显示，我们收集的病理性近视眼家系的遗传模式，N*N婚配类型为常染色体隐性遗传，估计的分离比为0.2289095；A*N婚配类型可能为常染色体隐性遗传(不能排除显性遗传模式)，估计的分离比为0.4437391，上述两种遗传模式均伴有一定数量的散发病例。通过SAGE-REGD分析，此隐性遗传病可能的基因频率为0.147385。
, 百拇医药
基金项目：国家自然科学基金项目(39770791)，上海市科委项目(97ZB14013)
通信作者：沈福民(E-mail:fmshen@shmu.edu.cn)
作者单位：褚仁远(200032 上海医科大学附属五官科医院)
倪敏健(200032 上海医科大学附属五官科医院)
倪鹏生(流行病学教研室)
沈福民(流行病学教研室)
参考文献
[1]Guo BK, Chu RY, Wang GM. An ophthalmological investigation in Shanghai. Chin J Ophthalmol, 1983, 10∶43-46.[郭秉宽，褚仁远，王国民，等.上海一个居民委员会的眼病调查.中华眼科杂志，1983，10∶43-46.]
, 百拇医药
[2]Hu DN. Genetics in Ophthalmology. 1st ed. Shanghai:Shanghai Scientific and Technological Publishing Company,1988. 324-327.[胡诞宁.眼科遗传学.第1版.上海：上海科学技术出版社，1988.324-327.]
[3]Morton NE. Genetic tests under incomplete ascertainment. Am J Hum Genet, 1959, 11∶1-16.
[4]Barrai. Segregation analysis of hemophilia A and B. Am J Hum Genet, 1985, 37∶680-699.
[5]Bonney GE. Regressive logistic model for familial disease and other Binary traits. Biometrics, 1986, 42∶611-625.
[6]SAGE(1997).Statistical analysis for genetic epidemiology release 3.0. computer program package available from the dept. of epidemiology and biostatistics. Rammelkamp Center for Education and Research. Cleveland:Metro Health Campus Case Western Reserve University., 百拇医药
摘 要 目的 对上海市眼耳鼻喉科医院病理性近视眼患者62个家系的遗传方式进行研究，探讨可能的遗传模式。方法 用SEGRANB软件进行简单分离分析，计算确认概率π，并在此基础上计算分离比p和散发概率x，用SAGE-REGD软件进行复合分离分析，探讨可能的遗传模式和致病基因概率。结果 婚配类型为N*N的家系表现为常染色体隐性遗传，A*N婚配类型则可能为隐性遗传模式(不能排除显性遗传模式)，两种婚配类型均存在一定的散发病例，其散发病例比例分别为65.72%，35.14%。SAGE-REGD软件分析可能的遗传模式为隐性遗传模式，基因频率为0.147385。结论 病理性近视眼主要为常染色体隐性遗传，部分可能表现为常染色体显性遗传，伴有一定的散发病例，基因频率为0.147385。
关键词：病理性近视眼；遗传流行病学；分离分析
近视眼在临床按病因可分为病理性近视和单纯性近视两种主要类型。其中病理性近视眼又称高度近视或恶性近视(pathological myopia, PM)，指的是屈光不正在6 D以上，并伴有眼轴延长和眼底萎缩变性等病变，是危害中青年视力健康的一种重要疾病，至今病因未明1]。我国病理性近视眼的患病率高，群体调查患病率为0.95%，而在上海市进行的一项小范围调查发现患病率为6.98%，群体调查其遗传模式偏向于常染色体隐性遗传[2]。以往的分析方法精确度较低，未估计散发病例的比例。为此，我们采用简单分离分析和复合分离分析等方法，对病理性近视眼可能存在的遗传方式进行研究。
, 百拇医药
1 对象和方法
1.1 对象 临床诊断为病理性近视眼的上海市患者(均经小瞳孔检测和主觉云雾验光法检测确定屈光度为-7.00 D～-20.00 D不等，眼底检查伴有近视性病变)。
1.2 方法
1.2.1 调查方法 以面访结合家访为主，通过先证者对病理性近视眼患者家系进行回顾性调查，包括一般情况和家族史等。
1.2.2 遗传分析 根据患者父母的婚配类型将调查的家系分为(1)N*N：父母双方表型正常；(2)A*N：父母中一方为患者。
1.2.3 分析方法 简单分离分析：应用Morton分离分析的数学模型进行参数的假设检验及最大似然值估计[3，4]，分析中涉及的参数主要有：确认概率π，为患者是先证者的概率；分离比p，为患者在同胞中的分离频率；x为散发病例的比例。用下列(1)、(2)、(3)、(4)公式进行参数的假设检验及最大似然值估计。
, 百拇医药
(1)式用于计算确认概率。(2)式用于估计多发家庭中患者的分离比，s是同胞总人数，q=1-p。(3)、(4)式用于估计p(分离比)，x(散发病例比例)。(3)式用于家系只有1个病例，(4)式用于家系中病例数大于1时。用SEGRANB软件进行计算。
复合分离分析：在Bonney的回归模型基础上[5]，建立的SAGE-REGD分析软件[6]，拟合A类回归模型(Logistic模型)，其中某一家系成员患病比值比的对数θ受基本型(type)YU、性别S、配偶性状YS、母亲性状Ym、父亲性状YF和协变量X1～XN的影响；则某个成员i的对数比值比为：
θ=Log[Pr(y=1)/Pr(y=0)]=βus(y)+γs(ys)+γm(ym)+γf(yf)+ξ1x1+…+ξnxn
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结果判断：当拟合的模型之间有无显著差异时，可用似然值的卡方检验：
χ2=-2lnL(model 1)-[-2lnL(model 2)]
(自由度df:模型1估计的参数个数-模型2估计的参数个数)。判断AIC值(Akaike's Information Criteria)结果：
AIC=-2lnL+2×n
(n：模型中所估计的参数个数；AIC值最小，拟合最好)。
一般情况，在进行判断时，先用卡方检验找到与一般模型无显著差异的遗传模型(可能不止一个)，再用AIC判断。
2 结果
2.1 总体情况 在总共62个大家系中，筛选出80个核心家系，总同胞数为238个(其中男110名，女128名)，患者99例(其中男43例，女56例)。
, 百拇医药
2.2 简单分离分析 表1是先证者人数a在患者人数r中的分布，用公式(1)可计算出确认概率为π=0.2869976。
表2是病理性近视眼的两种婚配类型(A*N,N*N)中，家系中同胞数s和患者数r的分布。用公式(2)、(3)、(4)计算的各种婚配类型的分离比，结果见表3。
2.3 复合分离分析 利用SAGE-REGD对病理性近视眼数据进行复合分离分析，结果见表4。
表1 先证者人数a在同胞患者人数r中的分布及运算结果
Table 1 Numbers of families in proband(a) vs affected siblings(r) and the results
r(患者人数)
, 百拇医药
1
2
2
3
4
4
a(先证者人数)
1
1
2
1
1
3
No.of families
, http://www.100md.com
(家系数)
64
5
1
1
2
1
π=0.2869976;Uπ=-2.861023×10-6;Kππ=61.89796;χ2=1.322411×10-13 表2 病理性近视眼的两种婚配类型r、s的分布
Table 2 Numbers of families for two mating types in PM
, 百拇医药
s(同胞数)
1
2
2
3
3
4
4
4
5
5
5
5
6
, 百拇医药
7
8
Total
(总数)
r(患者数)
1
1
2
1
3
1
2
4
1
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2
3
4
1
1
1
N*N
17
10
10
1
9
2
4
, 百拇医药
1
1
2
1
2
60
A*N
5
3
1
3
2
1
2
, http://www.100md.com
1
1
1
20
Total
(总数)
22
13
1
13
1
11
3
2
, 百拇医药
4
2
1
1
2
2
2
80
表3 病理性近视眼的两种婚配类型的分离比
Table 3 Segregation ratio of two mating types
Mating types
(婚配类型)
, http://www.100md.com
x
p
up
ux
kpp
kxx
kpx
χ2(p)
χ2(x)
X
P value
, 百拇医药
(P值)
N*N
0
0.50
-185.
90590
528.
81130
213.
31260
889.
47990
-301.
, http://www.100md.com
46050
162.
02050
310.
83060
0.
6097756
0.
2552107
0
0.25
-104.
73560
, http://www.100md.com
45.
35428
431.
72040
72.
80313
-168.
65720
25.
40889
28.
25443
0.
, http://www.100md.com
5400601
0.
1764663
0.54
0.25
-10.
68135
8.
46624
94.
36098
61.
61055
, 百拇医药
-72.
58466
1.
20909
1.
16339
0.
6572170
0.
2289095
A*N
0
0.50
, 百拇医药
-32.
38400
79.
82214
74.
15789
189.
71810
-92.
15016
14.
14177
33.
, 百拇医药
58444
0.
2283109
0.
3685824
0.23
0.50
-5.
29269
6.
41374
24.
03841
, 百拇医药
46.
04852
-27.
51355
1.
16533
0.
89332
0.
3513781
0.
4437391
表4 利用SAGE-REGD对病理性近视眼数据进行复合分离分析
, http://www.100md.com
Table 4 Complex segregation analysis result using SAGE-REGD
Item
(项目)
Non-Mendelin(非孟德尔遗传模式)
Dominant
(显性模式)
Mendelin(孟德尔遗传模型)
Major
(主基因模型)
General
(一般模型)
, 百拇医药
Environment
(环境模型)
No-transmitted
(无传递模型)
Recessive
(隐性模型)
Additive
(共显性模型)
QA
0.101897
0.057920*
FIXED
, 百拇医药
0.032937
0.147385
0.003480
0.012020
TAU AA
1.000134
0.057920*
-
1.000000*
1.000000*
1.000000*
, http://www.100md.com
1.000000*
TAU AB
0.322669
0.057920*
-
0.500000*
0.500000*
0.500000*
0.500000*
TAU BB
, 百拇医药 0.000007
0.057920*
-
0*
0*
0*
0.000000*
βAA
2.832281
2.791523
2.791523
1.280305
, 百拇医药
0.712391
5.373099
3.251831
βAB
-4.301129
2.791523
2.791523
1.280305
-4.55702
0.831557
-0.591284
βBB
, http://www.100md.com
-5.233221
2.791523
2.791523
-3.528190
-4.55702
-3.709986
-4.593858
No.of par
(参数个数)
8
2
3
, 百拇医药
3
3
3
4
-2 LN
411.0822
464.9335
464.9335
421.7902
417.3205
420.6060
416.1297
AIC
, http://www.100md.com
427.08221
470.93350
470.93350
427.79020
423.32050
426.60600
424.12974
χ2
53.85129
53.85129
10.70799
6.23829
, 百拇医药
9.52378
5.04753
df
6
6
5
5
5
4
P value(P值)
<0.05
<0.05
>0.05
, 百拇医药
>0.05
>0.05
>0.05
* 在模型拟合时，此值固定
从P值判断，接受主基因模型和3个孟德尔遗传模型，取其中AIC值最小的隐性孟德尔模型为最佳拟合模型。
3 讨论
3.1 简单分离分析
3.1.1 N*N婚配类型 由表3可知，在假设p=0.5,x=0时，假设不接受，但经校正后可知，P值下降(P=0.2552107)，而X值上升(X=0.6097756)。假设p=0.25,x=0时，假设也不接受，经校正后可知，P值下降(P=0.1764663)，而X值上升(X=0.5400601)。若假设p=0.25,x=0.54时，假设接受，校正后，P值为0.2289095，而X值为0.657217。即N*N婚配类型，符合常染色体隐性遗传，散发病例的比例为65.7217%。
, http://www.100md.com
3.1.2 A*N婚配类型 由表3可知，在假设p=0.5，x=0时，假设不接受。假设p=0.5,x=0.23时，假设接受，经校正后，P值为0.4437391。即A*N婚配类型，可能符合常染色体隐性或显性遗传，并伴有23%的散发病例。
3.2 复合分离分析 由表4可知，上述资料经SAGE-REGD分析，结果显示孟德尔遗传模型拟合结果均可接受，其中按AIC值判定，隐性模型拟合的AIC值最小(423.3205)，基因频率为0.147385，因此，我们所收集的PM家系其遗传模式可判定为孟德尔隐性遗传。在隐性模型的基础上，对研究的62个家系，1163名个体的基因型进行理论上的估计，结果如下：隐性致病基因纯合型(AA)有89名(7.65262%)，隐性致病基因杂合型(AB)有238名(20.4643%)，非致病基因的纯合型(BB)有836名(71.8831%)。
本结果显示，我们收集的病理性近视眼家系的遗传模式，N*N婚配类型为常染色体隐性遗传，估计的分离比为0.2289095；A*N婚配类型可能为常染色体隐性遗传(不能排除显性遗传模式)，估计的分离比为0.4437391，上述两种遗传模式均伴有一定数量的散发病例。通过SAGE-REGD分析，此隐性遗传病可能的基因频率为0.147385。
, 百拇医药
基金项目：国家自然科学基金项目(39770791)，上海市科委项目(97ZB14013)
通信作者：沈福民(E-mail:fmshen@shmu.edu.cn)
作者单位：褚仁远(200032 上海医科大学附属五官科医院)
倪敏健(200032 上海医科大学附属五官科医院)
倪鹏生(流行病学教研室)
沈福民(流行病学教研室)
参考文献
[1]Guo BK, Chu RY, Wang GM. An ophthalmological investigation in Shanghai. Chin J Ophthalmol, 1983, 10∶43-46.[郭秉宽，褚仁远，王国民，等.上海一个居民委员会的眼病调查.中华眼科杂志，1983，10∶43-46.]
, 百拇医药
[2]Hu DN. Genetics in Ophthalmology. 1st ed. Shanghai:Shanghai Scientific and Technological Publishing Company,1988. 324-327.[胡诞宁.眼科遗传学.第1版.上海：上海科学技术出版社，1988.324-327.]
[3]Morton NE. Genetic tests under incomplete ascertainment. Am J Hum Genet, 1959, 11∶1-16.
[4]Barrai. Segregation analysis of hemophilia A and B. Am J Hum Genet, 1985, 37∶680-699.
[5]Bonney GE. Regressive logistic model for familial disease and other Binary traits. Biometrics, 1986, 42∶611-625.
[6]SAGE(1997).Statistical analysis for genetic epidemiology release 3.0. computer program package available from the dept. of epidemiology and biostatistics. Rammelkamp Center for Education and Research. Cleveland:Metro Health Campus Case Western Reserve University., 百拇医药