三氧化二砷治疗复发及难治性急性早幼粒细胞性白血病
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CSCO 2000年第四届学术年会
王秀菊
摘 要 目的：探讨三氧化二砷(As2O3)对复发及难治性急性早幼粒细胞性白血病(APL)的治疗效果。方法：对复发及难治性APL患者给予As2O3 注射液10ml+生理盐水500 ml持续静脉点滴4小时，每日一次，连用28日为一疗程，一疗程结束时如骨髓未达完全缓解，可间歇一周后继用第二疗程。结果：21例患者CR16例(76.2%)，NR5例(23.8%)，1疗程达CR者14例(66.7%)，2疗程达CR者2例(9.5%)。结论：As2O3对复发及难治性APL疗效显著毒副作用小，且与全反式维甲酸(ATRA)无交叉耐药性，不失为一种理想的诱导分化剂。
关键词：三氧化二砷；急性早幼粒细胞性白血病的治疗
急性早幼粒细胞白血病(APL)的诱导治疗主要是全反式维甲酸(ATRA)或(和)蒽环类等药物，完全缓解率(CR)达60%~85%，但也有不少缓解后复发者，再用ATRA效果欠佳，我院自1995年以来用三氧化二砷(As2O3)静脉注射治疗难治和复发性APL患者21例，取得较满意效果，现总结如下。
, 百拇医药
1. 一般资料
本组复发和难治APL病例均按第六届全国白血病会议制定的标准诊断。21例中男12例，女9例，平均年龄37(17~52)岁，复发性APL 17例，其中有2例分别是在骨髓移植后19个月、46个月后复发，其余15例在ATRA治疗达完全缓解后5~24个月(平均11.7月)内复发。难治性4例，均为初治对ATRA无效者，21例中有出血倾向者17例。
2. 治疗方法
2.1 诱导缓解治疗As2O3 注射液来源于哈尔滨血液学研究所。注射液10ml用生理盐水500ml稀释，每日1次静脉滴注，持续4h，连用28日为一疗程，治疗中每10d做骨髓穿刺检查1次，疗程结束时，如骨髓象未达CR，间歇1周后，继用下一疗程治疗，连用2周期仍未达缓解视为无效，在治疗初期如外周血细胞>50G/L可用羟基脲(4.0/d，连用两日)。
, 百拇医药
2.2 巩固维持治疗 CR后采用续贯疗法即As2O3联合化疗(HA、DA或MA)及口服MTX和6-MP交替进行。第一年As2O3疗程为28d，间歇其为2周，联合化疗一疗程间歇期为3周，6-MP15mg/d连用1周，第3周重复一次，MTX20mg第1、3周用。第2、3年仍按此方案进行续贯治疗但间歇期分别为2、3个月，每疗程结束后复查骨髓象。如有感染者可加用抗菌素及对症支持治疗。
2.3 疗效判断 按1987年苏州全国白血病会议制定的疗效标准，不良反应按WHO判断标准评定。
3. 结果
3.1 疗效 21例患者CR16例(76.2%)，NR5例，1疗程达CR者14例，2疗程达CR者2例。
3.2 外周血变化 16例CR者中，当治疗达14~25d时，有12例白细胞均出现不同程度的上升，为治疗初期的2~3倍，继续用药后逐渐下降至恢复正常，同时BPC有程度不一的下降，随着白细胞的下降，BPC可渐上升至正常，在治疗过程中出血倾向明显减轻。
, 百拇医药
3.3 骨髓象变化 16例CR者中，在治疗过程中3次复查骨髓象有核细胞增升均在活跃以上，无骨髓抑制现象，随着早幼粒细胞数逐渐下降，中晚幼粒及杆状分叶核细胞逐渐上升，最后达CR。
3.4 转归 本组最长随访时间为32个月，16例CR者以后均采用续贯疗法进行维持治疗，其中14例CR已达12~32个月，另外2例分别在CR后6、9个月时复发而放弃治疗。
3.5 毒副作用 (1)造血系统As2O3注射液无明显的骨髓抑制作用，21例患者在治疗过程中多次复查骨髓象均显示增生活跃以上，有1例出现血小板降低<20G/L持续用药后渐上升。有2例因治疗初期白细胞>50G/L而口服羟基脲4.0mg/d连用2d；(2)肝、肾功能：所有病人均未出现肝|肾功能明显异常；(3)消化道反应，多数出现食欲不振，腹部不适，少数出现恶心、呕吐，给予胃复安即可控制，其它不良反应有手足麻木，皮肤色素沉着等，不需特殊处理。
, 百拇医药 4. 讨论
多年来对于APL的治疗常采用ATRA缓解率高,但可引起白细胞过高,维甲酸综合征及快速发展的耐药性,严重影响患者的长期存活。自1992年孙洪德[1]等首次报道应用癌灵一号(主要成分为砷剂)治疗APL，CR率达65.6%，50%存活5年以上，18.8%存活10年以上，以后相继有多篇文章报道，张鹏[2]等报道As2O3治疗急性早幼粒细胞性白血病72例，CR率达52.3%。近年来国内多家研究机构对ATRA和As2O3治疗白血病的机制进行探讨，结果显示：ATRA是通过诱导早幼粒细胞成熟达到治疗作用，而砷剂可促进APL细胞株NB4细胞凋亡，表现为核碎裂出现凋亡小体，用流式细胞仪检测，可见凋亡细胞峰，DNA凝胶电泳显示典型的梯形条带。进一步研究发现，As2O3对bcl-2基因的表达，无论从mRNA还是从蛋白水平，都具有下调作用，而对bax、bcl-x、c-myc和P53基因的表达不受影响，NB4细胞经As2O3处理后，PML蛋白在胞浆中积聚成团，与ATRA处理后的变化不同[3]。同时在ATRA和As2O3治疗的早期检查细胞悬液促凝活性物质(PCA)和裂解液中的组织因子(TF)水平都明显下降[4]，TFmRNA表达下调，说明在两种药物治疗过程中抑制了早幼粒细胞TFmRNA的转录，降低APL细胞的TF和PCA，抑制凝血系统激活和继发纤溶亢进，从而在治疗早期即可改善出血状况。由于两种药物作用机制不同，故没有交叉耐药性发生。本组21例病人均为ATRA诱导缓解后复发或初治无效者，应用As2O3仍可达76.2%的CR率，更进一步验证此学说。同时17例有出血倾向的患者在治疗过程中出血情况明显减轻，提高了病人的生存质量。
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在治疗过程中，随着早幼粒细胞的下降，外周血中的幼粒细胞及杆状分叶核细胞升高，然后逐渐下降，最后达CR，此变化与ATRA治疗后相似，考虑常规剂量As2O3也可能会诱导早幼粒细胞成熟分化。
综上所述，As2O3对APL疗效显著毒副作用小，且与ATRA无交叉耐药性，不失为一种理想的诱导分化剂。
作者单位：王秀菊 河南医科大学第一附属医院血液科
参考文献
[1] 孙洪德.痛灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒细胞白血病32例[J]，中国中西医 结合杂志，1992,12:17.
[2] 张鹏.三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病[J].中华血液杂志,1996.
[3] 王振义.开展砷剂治疗白血病的临床和机制研究[J],中华血液杂志.1996,2:57.
[4] 赵维莅.APL ATRA和As2O3治疗期间组织因子改变的研究[J].中华血液杂志.1998,9:473., http://www.100md.com
摘 要 目的：探讨三氧化二砷(As2O3)对复发及难治性急性早幼粒细胞性白血病(APL)的治疗效果。方法：对复发及难治性APL患者给予As2O3 注射液10ml+生理盐水500 ml持续静脉点滴4小时，每日一次，连用28日为一疗程，一疗程结束时如骨髓未达完全缓解，可间歇一周后继用第二疗程。结果：21例患者CR16例(76.2%)，NR5例(23.8%)，1疗程达CR者14例(66.7%)，2疗程达CR者2例(9.5%)。结论：As2O3对复发及难治性APL疗效显著毒副作用小，且与全反式维甲酸(ATRA)无交叉耐药性，不失为一种理想的诱导分化剂。
关键词：三氧化二砷；急性早幼粒细胞性白血病的治疗
急性早幼粒细胞白血病(APL)的诱导治疗主要是全反式维甲酸(ATRA)或(和)蒽环类等药物，完全缓解率(CR)达60%~85%，但也有不少缓解后复发者，再用ATRA效果欠佳，我院自1995年以来用三氧化二砷(As2O3)静脉注射治疗难治和复发性APL患者21例，取得较满意效果，现总结如下。
, 百拇医药
1. 一般资料
本组复发和难治APL病例均按第六届全国白血病会议制定的标准诊断。21例中男12例，女9例，平均年龄37(17~52)岁，复发性APL 17例，其中有2例分别是在骨髓移植后19个月、46个月后复发，其余15例在ATRA治疗达完全缓解后5~24个月(平均11.7月)内复发。难治性4例，均为初治对ATRA无效者，21例中有出血倾向者17例。
2. 治疗方法
2.1 诱导缓解治疗As2O3 注射液来源于哈尔滨血液学研究所。注射液10ml用生理盐水500ml稀释，每日1次静脉滴注，持续4h，连用28日为一疗程，治疗中每10d做骨髓穿刺检查1次，疗程结束时，如骨髓象未达CR，间歇1周后，继用下一疗程治疗，连用2周期仍未达缓解视为无效，在治疗初期如外周血细胞>50G/L可用羟基脲(4.0/d，连用两日)。
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2.2 巩固维持治疗 CR后采用续贯疗法即As2O3联合化疗(HA、DA或MA)及口服MTX和6-MP交替进行。第一年As2O3疗程为28d，间歇其为2周，联合化疗一疗程间歇期为3周，6-MP15mg/d连用1周，第3周重复一次，MTX20mg第1、3周用。第2、3年仍按此方案进行续贯治疗但间歇期分别为2、3个月，每疗程结束后复查骨髓象。如有感染者可加用抗菌素及对症支持治疗。
2.3 疗效判断 按1987年苏州全国白血病会议制定的疗效标准，不良反应按WHO判断标准评定。
3. 结果
3.1 疗效 21例患者CR16例(76.2%)，NR5例，1疗程达CR者14例，2疗程达CR者2例。
3.2 外周血变化 16例CR者中，当治疗达14~25d时，有12例白细胞均出现不同程度的上升，为治疗初期的2~3倍，继续用药后逐渐下降至恢复正常，同时BPC有程度不一的下降，随着白细胞的下降，BPC可渐上升至正常，在治疗过程中出血倾向明显减轻。
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3.3 骨髓象变化 16例CR者中，在治疗过程中3次复查骨髓象有核细胞增升均在活跃以上，无骨髓抑制现象，随着早幼粒细胞数逐渐下降，中晚幼粒及杆状分叶核细胞逐渐上升，最后达CR。
3.4 转归 本组最长随访时间为32个月，16例CR者以后均采用续贯疗法进行维持治疗，其中14例CR已达12~32个月，另外2例分别在CR后6、9个月时复发而放弃治疗。
3.5 毒副作用 (1)造血系统As2O3注射液无明显的骨髓抑制作用，21例患者在治疗过程中多次复查骨髓象均显示增生活跃以上，有1例出现血小板降低<20G/L持续用药后渐上升。有2例因治疗初期白细胞>50G/L而口服羟基脲4.0mg/d连用2d；(2)肝、肾功能：所有病人均未出现肝|肾功能明显异常；(3)消化道反应，多数出现食欲不振，腹部不适，少数出现恶心、呕吐，给予胃复安即可控制，其它不良反应有手足麻木，皮肤色素沉着等，不需特殊处理。
, 百拇医药 4. 讨论
多年来对于APL的治疗常采用ATRA缓解率高,但可引起白细胞过高,维甲酸综合征及快速发展的耐药性,严重影响患者的长期存活。自1992年孙洪德[1]等首次报道应用癌灵一号(主要成分为砷剂)治疗APL，CR率达65.6%，50%存活5年以上，18.8%存活10年以上，以后相继有多篇文章报道，张鹏[2]等报道As2O3治疗急性早幼粒细胞性白血病72例，CR率达52.3%。近年来国内多家研究机构对ATRA和As2O3治疗白血病的机制进行探讨，结果显示：ATRA是通过诱导早幼粒细胞成熟达到治疗作用，而砷剂可促进APL细胞株NB4细胞凋亡，表现为核碎裂出现凋亡小体，用流式细胞仪检测，可见凋亡细胞峰，DNA凝胶电泳显示典型的梯形条带。进一步研究发现，As2O3对bcl-2基因的表达，无论从mRNA还是从蛋白水平，都具有下调作用，而对bax、bcl-x、c-myc和P53基因的表达不受影响，NB4细胞经As2O3处理后，PML蛋白在胞浆中积聚成团，与ATRA处理后的变化不同[3]。同时在ATRA和As2O3治疗的早期检查细胞悬液促凝活性物质(PCA)和裂解液中的组织因子(TF)水平都明显下降[4]，TFmRNA表达下调，说明在两种药物治疗过程中抑制了早幼粒细胞TFmRNA的转录，降低APL细胞的TF和PCA，抑制凝血系统激活和继发纤溶亢进，从而在治疗早期即可改善出血状况。由于两种药物作用机制不同，故没有交叉耐药性发生。本组21例病人均为ATRA诱导缓解后复发或初治无效者，应用As2O3仍可达76.2%的CR率，更进一步验证此学说。同时17例有出血倾向的患者在治疗过程中出血情况明显减轻，提高了病人的生存质量。
, http://www.100md.com
在治疗过程中，随着早幼粒细胞的下降，外周血中的幼粒细胞及杆状分叶核细胞升高，然后逐渐下降，最后达CR，此变化与ATRA治疗后相似，考虑常规剂量As2O3也可能会诱导早幼粒细胞成熟分化。
综上所述，As2O3对APL疗效显著毒副作用小，且与ATRA无交叉耐药性，不失为一种理想的诱导分化剂。
作者单位：王秀菊 河南医科大学第一附属医院血液科
参考文献
[1] 孙洪德.痛灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒细胞白血病32例[J]，中国中西医 结合杂志，1992,12:17.
[2] 张鹏.三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病[J].中华血液杂志,1996.
[3] 王振义.开展砷剂治疗白血病的临床和机制研究[J],中华血液杂志.1996,2:57.
[4] 赵维莅.APL ATRA和As2O3治疗期间组织因子改变的研究[J].中华血液杂志.1998,9:473., http://www.100md.com