β阻滞剂在急性心肌梗死中的应用
β阻滞剂在急性心肌梗死中的应用
苏里亚(综述) 汪家瑞(审校)
关键词：β阻滞剂；急性心肌梗死 60年代以前，急性心肌梗死(AMI)主要以卧床休息、镇静止痛、吸氧和加强管理等消极治疗为主，住院死亡率高达20%～30%。60年代以后，AMI治疗主要是针对原发性室颤等并发症的防治，对于无并发症的病人并无有效的干预。至80年代以来，AMI治疗学的主攻方向是限制和缩小梗塞面积，保存左心室功能，预防严重泵衰竭和心源性休克的发生。β阻滞剂正是基于此种目的而被用于AMI治疗的。
一、溶栓前时代
1965年Snow就曾报道过在AMI最初几周内予Propranolol治疗可降低死亡率[1]。70年代丹麦Andersen等应用Alprenolol治疗AMI的研究结果支持Snow的观点，但在65岁以上患者中结论却相反[2]。1981年，挪威学者证明Timolol用于AMI患者(69%患者均为距起病12 h内)，在40～65岁病人中的死亡率可降低37%，65～74岁病人的死亡率可降低45%，指出65岁以上患者的死亡率也可被降低[3]。同年，Salhgren's医院和Ostra医院等报道了大规模双盲试验结果，入选病人1395例(安慰剂组697人，试验组698人)，其中809人发展为明确心梗，162人为可疑心肌损伤，病人被分至不同危险组，在每组中随机接受安慰剂或β阻滞剂Metoprolol治疗，经Metoprolol治疗的患者，3个月死亡率降低了约36%，并发现使用Metoprolol后脑出血、心脏破裂等并发症减少，所有病人耐受性均好[4]。同时，该试验也研究了Metoprolol对AMI后的梗塞面积大小和梗塞严重程度的影响，将上述入选患者分为距起病12 h以内和超过12 h 2组，梗塞面积以热稳定法(heat-stable)测得的乳酸脱氢酶(LD)值和胸前ECG描记图得知，梗塞后心衰以发病4天内的速尿用量估计，结果得出距起病12 h内使用Metoprolol的患者与超过12 h使用组相比梗塞面积减小15%，ECG总R波增高，Q波变浅，速尿用量减少，住院期缩短，1年死亡率降低，说明对可疑或确诊为MI者早期静脉应用Metoprolol可限制坏死心肌面积[5]，改善予后。
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1983年，Ryden等在可疑或确诊为MI患者中分别给予Metoprolol或安慰剂，观察Metoprolol对心律失常，尤其是对室性心律失常发生的影响[6]，仅在发生室颤或持续性室速(>60次/秒)时方给抗心律失常药。结果发现Metoprolol对室性期前收缩或短阵室速的发生无影响，同时发现安慰剂组有17例发生室颤，而Metoprolol组仅有6例(P=0.033)，且住院期间Lidocaine用量明显减少(P<0.05)，故推测Metoprolol对室颤的发生有预防作用。1997年黄峻等将β阻滞剂用于有AMI史或ECG上有陈旧性MI图形(距AMI起病时间平均为3.2个月)，伴室性心动过速的患者中，显效和有效率分别为24%和58%，总有效率82%，表明β阻滞剂用于MI具有抑制室性心动过速的作用[7]。
1985年Peter等在《美国心脏病学杂志》报道了MI AMI的14家医学中心参与的多中心、双盲、随机研究，观察β阻滞剂对AMI患者最初24 h的血流动力学影响。190例AMI患者，均未曾用过β阻滞剂，心率>65次/min。收缩压(SBP)>105 mmHg，无临床心衰征象，随机分入Metoprolol组或安慰剂组，血流动力学测量在导管插入即刻和24 h内完成。Metoprolol组的心率、SBP和心指数(CI)均降低10%～20%，与安慰剂组相比有明显差异(P<0.001)，高危病人的肺毛楔压(PCWP)值明显下降[8]。
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AMI早期应用β阻滞剂的获益机理在于其减弱儿茶酚胺对血压、心率、心肌收缩力的作用，从而降低心肌耗氧量；并通过减慢心率、增加舒张充盈时间来增加或维持冠脉血流；β阻滞剂可通过降低肾上腺素对血压、心肌收缩力和血小板活性的作用来减少斑块破裂的危险，而一旦斑块破裂，β阻滞剂的抗血小板作用尚有助于预防梗塞发生[9]。
二、溶栓时代
80年代以来开始应用静脉溶栓治疗AMI，显著降低了死亡率。但也有大的多中心研究(如GISSI-I)结果表明，与传统治疗相比较，溶栓治疗虽能降低住院死亡率，但在头24 h内由于心脏破裂等原因死亡率却有增加，这可能与再灌注损伤有关系。
虽然在溶栓前时代β阻滞剂曾被用以治疗AMI，但将其用于接受溶栓治疗的MI患者80年代早期却未见报道，只在用于阻塞的冠状动脉再灌注的动物试验中可见到坏死心肌面积的减少和心功能改善。溶栓联合应用β阻滞剂的提出是根据两种治疗的作用机理不同，前者可达到和维持冠脉再灌注，重建心肌血流，以防再阻塞和再缺血，而后者可降低心肌需氧量，限制或缩小梗塞面积，从而推测联合应用比单用其中任一种药物更能降低死亡率。
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至1988年Stephen等[10]在AMI病人溶栓的同时联合应用了β阻滞剂观察其安全性，结果无副作用产生，同时发现联合用药组左室EF值和室壁节段运动异常的室壁运动指数均明显改善(P<0.02)。Soloman和Antman也证实此种联合应用可使梗塞面积缩小，左室功能改善，再梗塞率降低。1991年TIMI-Ⅱ B大规模前瞻性研究，入选病人1434例(均为AMI后rt-pa溶栓者)，其中720例为即刻给β阻滞剂组(溶栓后2 h分3次静脉推注15 mg Metoprolol,每次间隔2 min，之后于第一天服Metoprolol 100 mg,分2次，从第二天起200 mg/日分2次服)，714例为延迟给药组(溶栓后第6天予Metoprolol 100 mg/日，分2次服，之后200 mg/日分2次服)。结果看到，尽管2组患者出院时静息左室EF值和室壁节段运动无统计学差异，但即刻给药组和延迟给药组再梗塞率分别为2.1%和5.1%，再发胸痛分别为18.8%和24.1%，且即刻给药组无死亡，延迟给药组死亡7例(P<0.05)。说明溶栓后尽早予β阻滞剂治疗是安全的，并可降低第一周内的再梗塞率[11]。TIMI-Ⅱ经过2年多的观察在1993年得出可降低25%远期死亡率的结论[11]。另外，Grines等[12]亦得出治疗结果：因室壁应力的降低，心脏破裂发生率减少，早期死亡率降低约14%。
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溶栓前时代已证明了β阻滞剂的抗心律失常作用，此种作用对溶栓后再灌注心律失常的影响也是临床关注的问题。1993年Stefan等[13]首次观察了溶栓联合应用β阻滞剂对心律失常的影响，但未得出此种联合应用可减少室性心律失常发生的结论。故对此问题仍需大规模研究以证实。
老年AMI患者属高危人群，其左室β受体密度随年龄增高而下调，β阻滞剂的应用因而受限。1992年Green等[4]将β阻滞剂用于老年(≥75岁)的AMI溶栓患者中，证明在Killip Ⅰ级的病人中使用是安全的。
目前，β阻滞剂已成为冠心病二级预防的必备用药，且它的使用与AMI患者近期及远期预后有关。1997年，英国学者通过对76个有关β阻滞剂影响心梗死亡率的随机对照试验进行荟萃分析，旨在评价β阻滞剂的四个特性，即β1选择性、内源性拟交感活性、脂溶性及膜稳定性之间的关系，结果认为有β1选择性和脂溶性、无内源性拟交感活性和膜稳定性者能更有效地降低1周死亡率、远期死亡率及再梗塞率。提示具有最佳辅助特性组合的Metoprolol效果最佳[15]。但Metoprolol与溶栓药物联合应用是否也是最佳组合仍需大量研究证实。
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苏里亚(北京宣武医院 心内科 100053)
汪家瑞(北京医院B超室)
参考文献
1，Snow PJD.Effect of propranolol infarction.Lancet,1965,11:551～553.
2，Andersen MP,Bechsgaxrd D,Frederiksen J,et al.Effect of alprenolol on mortality among patients with definite or suspected acute myocardial infarction.Lancet,1979,11:865～872.
3，Mikkelsen K,Barstad S,Skaland K,et al.Timolol-induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction.N Engl J Med,1981,304:801～807.
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4，Hjalmarson A,Herlitz J,Malek I,et al.Effect on metoprolol in acute myocardial infarction.The Lancet,1981,17:823～827.
5，Johan H,Dag E,Ake H,et al.Effect of metoprolol on indirect signs of the size and severity of acute myocardial infarction.The Am J of Cardiology,1983 1:1282～1288.
6，Ryden L,Ariniego R,Arnman K,et al.A double-blind trial of metoprolol in acute myocardial infarction:Effect on ventricular tachyrrhythmias.The New England J of Medicine,1983,17:614～618.
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7，黄峻，羌梅秀，涂静，等.β受体阻滞剂治疗心肌梗塞后室性心律失常疗效的初步评估.江苏医药，1997，4：238～239.
8，Peter H,Held H,Corbeij M A,et al.Hemodynamic effect of metoprolol in acute myocardial infarction.The AM J of Cardiology,1985,22:47～53.
9，William H,Frishman L.Bate-adrenergic biockers as cardioprotective agents.AM J Cardiol,1992,70:21～61.
10，Stephen C,Vlay W E,Lawson M.The safety of combined thrombolysis and β-adrenergic blockade in patients with acute myocardial infaction.Cheset,1993,4:716～721.
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11，Steven B,Mihai G.Early intravenous β-blocker combined with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction:the thrombolysis in myocardial infarction(TIMI-2)trial.Progress in Cardiovascular Diseases,1993,3:261～266.
12，Ginese C,Booth DC,Nissen SE,et al.Acute effects of parenteral bate-blockade on regional ventricular function of infarct and noninfarct zones after reperfusion therapy in humans.J AM Coll Cardiol,1991,17:1382～1387.
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13，Frans V W,Facc L J,Short-term effects of early intravenous treatment with a beta-adrenergic blocking agent or a specific bradycardiac agent in patients with acute myicardial infarction receiving thrombolytic therapy.JACC,1993,22:407～16.
14，Green.Safety of beta-adrenergic blockade in acute myocardial infarction.Readers Comments，1992,Aug,14:1007.
15，Milton P.Increased survival with beta-blockers:importance of ancillary properties.Progress in Cardiovascular Disease，1997,5:445～456., http://www.100md.com
苏里亚(综述) 汪家瑞(审校)
关键词：β阻滞剂；急性心肌梗死 60年代以前，急性心肌梗死(AMI)主要以卧床休息、镇静止痛、吸氧和加强管理等消极治疗为主，住院死亡率高达20%～30%。60年代以后，AMI治疗主要是针对原发性室颤等并发症的防治，对于无并发症的病人并无有效的干预。至80年代以来，AMI治疗学的主攻方向是限制和缩小梗塞面积，保存左心室功能，预防严重泵衰竭和心源性休克的发生。β阻滞剂正是基于此种目的而被用于AMI治疗的。
一、溶栓前时代
1965年Snow就曾报道过在AMI最初几周内予Propranolol治疗可降低死亡率[1]。70年代丹麦Andersen等应用Alprenolol治疗AMI的研究结果支持Snow的观点，但在65岁以上患者中结论却相反[2]。1981年，挪威学者证明Timolol用于AMI患者(69%患者均为距起病12 h内)，在40～65岁病人中的死亡率可降低37%，65～74岁病人的死亡率可降低45%，指出65岁以上患者的死亡率也可被降低[3]。同年，Salhgren's医院和Ostra医院等报道了大规模双盲试验结果，入选病人1395例(安慰剂组697人，试验组698人)，其中809人发展为明确心梗，162人为可疑心肌损伤，病人被分至不同危险组，在每组中随机接受安慰剂或β阻滞剂Metoprolol治疗，经Metoprolol治疗的患者，3个月死亡率降低了约36%，并发现使用Metoprolol后脑出血、心脏破裂等并发症减少，所有病人耐受性均好[4]。同时，该试验也研究了Metoprolol对AMI后的梗塞面积大小和梗塞严重程度的影响，将上述入选患者分为距起病12 h以内和超过12 h 2组，梗塞面积以热稳定法(heat-stable)测得的乳酸脱氢酶(LD)值和胸前ECG描记图得知，梗塞后心衰以发病4天内的速尿用量估计，结果得出距起病12 h内使用Metoprolol的患者与超过12 h使用组相比梗塞面积减小15%，ECG总R波增高，Q波变浅，速尿用量减少，住院期缩短，1年死亡率降低，说明对可疑或确诊为MI者早期静脉应用Metoprolol可限制坏死心肌面积[5]，改善予后。
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1983年，Ryden等在可疑或确诊为MI患者中分别给予Metoprolol或安慰剂，观察Metoprolol对心律失常，尤其是对室性心律失常发生的影响[6]，仅在发生室颤或持续性室速(>60次/秒)时方给抗心律失常药。结果发现Metoprolol对室性期前收缩或短阵室速的发生无影响，同时发现安慰剂组有17例发生室颤，而Metoprolol组仅有6例(P=0.033)，且住院期间Lidocaine用量明显减少(P<0.05)，故推测Metoprolol对室颤的发生有预防作用。1997年黄峻等将β阻滞剂用于有AMI史或ECG上有陈旧性MI图形(距AMI起病时间平均为3.2个月)，伴室性心动过速的患者中，显效和有效率分别为24%和58%，总有效率82%，表明β阻滞剂用于MI具有抑制室性心动过速的作用[7]。
1985年Peter等在《美国心脏病学杂志》报道了MI AMI的14家医学中心参与的多中心、双盲、随机研究，观察β阻滞剂对AMI患者最初24 h的血流动力学影响。190例AMI患者，均未曾用过β阻滞剂，心率>65次/min。收缩压(SBP)>105 mmHg，无临床心衰征象，随机分入Metoprolol组或安慰剂组，血流动力学测量在导管插入即刻和24 h内完成。Metoprolol组的心率、SBP和心指数(CI)均降低10%～20%，与安慰剂组相比有明显差异(P<0.001)，高危病人的肺毛楔压(PCWP)值明显下降[8]。
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AMI早期应用β阻滞剂的获益机理在于其减弱儿茶酚胺对血压、心率、心肌收缩力的作用，从而降低心肌耗氧量；并通过减慢心率、增加舒张充盈时间来增加或维持冠脉血流；β阻滞剂可通过降低肾上腺素对血压、心肌收缩力和血小板活性的作用来减少斑块破裂的危险，而一旦斑块破裂，β阻滞剂的抗血小板作用尚有助于预防梗塞发生[9]。
二、溶栓时代
80年代以来开始应用静脉溶栓治疗AMI，显著降低了死亡率。但也有大的多中心研究(如GISSI-I)结果表明，与传统治疗相比较，溶栓治疗虽能降低住院死亡率，但在头24 h内由于心脏破裂等原因死亡率却有增加，这可能与再灌注损伤有关系。
虽然在溶栓前时代β阻滞剂曾被用以治疗AMI，但将其用于接受溶栓治疗的MI患者80年代早期却未见报道，只在用于阻塞的冠状动脉再灌注的动物试验中可见到坏死心肌面积的减少和心功能改善。溶栓联合应用β阻滞剂的提出是根据两种治疗的作用机理不同，前者可达到和维持冠脉再灌注，重建心肌血流，以防再阻塞和再缺血，而后者可降低心肌需氧量，限制或缩小梗塞面积，从而推测联合应用比单用其中任一种药物更能降低死亡率。
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至1988年Stephen等[10]在AMI病人溶栓的同时联合应用了β阻滞剂观察其安全性，结果无副作用产生，同时发现联合用药组左室EF值和室壁节段运动异常的室壁运动指数均明显改善(P<0.02)。Soloman和Antman也证实此种联合应用可使梗塞面积缩小，左室功能改善，再梗塞率降低。1991年TIMI-Ⅱ B大规模前瞻性研究，入选病人1434例(均为AMI后rt-pa溶栓者)，其中720例为即刻给β阻滞剂组(溶栓后2 h分3次静脉推注15 mg Metoprolol,每次间隔2 min，之后于第一天服Metoprolol 100 mg,分2次，从第二天起200 mg/日分2次服)，714例为延迟给药组(溶栓后第6天予Metoprolol 100 mg/日，分2次服，之后200 mg/日分2次服)。结果看到，尽管2组患者出院时静息左室EF值和室壁节段运动无统计学差异，但即刻给药组和延迟给药组再梗塞率分别为2.1%和5.1%，再发胸痛分别为18.8%和24.1%，且即刻给药组无死亡，延迟给药组死亡7例(P<0.05)。说明溶栓后尽早予β阻滞剂治疗是安全的，并可降低第一周内的再梗塞率[11]。TIMI-Ⅱ经过2年多的观察在1993年得出可降低25%远期死亡率的结论[11]。另外，Grines等[12]亦得出治疗结果：因室壁应力的降低，心脏破裂发生率减少，早期死亡率降低约14%。
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溶栓前时代已证明了β阻滞剂的抗心律失常作用，此种作用对溶栓后再灌注心律失常的影响也是临床关注的问题。1993年Stefan等[13]首次观察了溶栓联合应用β阻滞剂对心律失常的影响，但未得出此种联合应用可减少室性心律失常发生的结论。故对此问题仍需大规模研究以证实。
老年AMI患者属高危人群，其左室β受体密度随年龄增高而下调，β阻滞剂的应用因而受限。1992年Green等[4]将β阻滞剂用于老年(≥75岁)的AMI溶栓患者中，证明在Killip Ⅰ级的病人中使用是安全的。
目前，β阻滞剂已成为冠心病二级预防的必备用药，且它的使用与AMI患者近期及远期预后有关。1997年，英国学者通过对76个有关β阻滞剂影响心梗死亡率的随机对照试验进行荟萃分析，旨在评价β阻滞剂的四个特性，即β1选择性、内源性拟交感活性、脂溶性及膜稳定性之间的关系，结果认为有β1选择性和脂溶性、无内源性拟交感活性和膜稳定性者能更有效地降低1周死亡率、远期死亡率及再梗塞率。提示具有最佳辅助特性组合的Metoprolol效果最佳[15]。但Metoprolol与溶栓药物联合应用是否也是最佳组合仍需大量研究证实。
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苏里亚(北京宣武医院 心内科 100053)
汪家瑞(北京医院B超室)
参考文献
1，Snow PJD.Effect of propranolol infarction.Lancet,1965,11:551～553.
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