记忆力缺损老年人向痴呆移行过程中的关联性负变化
记忆力缺损老年人向痴呆移行过程中的关联性负变化
顾永健 姜正林 张春和 吴扬
摘 要 目的 探讨记忆力缺损老年人(AMI)在向痴呆移行过程中关联性负变化(CNV)的特征与趋势。 方法 将研究组和对照组行CNV和长谷川痴呆量表(HDS)检查。2～3年后对研究组中的22例进行CNV和HDS复测。 结果 研究组命令信号(S2)开始至按键间的时间(RT)和S2后负变化(PINV)的时程分别为(284.3±170.6) ms和(357.6±204.7) ms，较对照组〔(149.8±101.7) ms和(219.7±135.5) ms〕延长(P<0.05或0.01)；期待波(EW)波幅及其面积分别为(15.3±1.0)μV和(74.6±53.6) μV2，较对照组〔(21.1±7.3) μV和(112.0±54.1) μV2)〕缩小(P<0.01)；EW波形不规则、不稳定。2～3年后复测22例，HDS评分为(19.6±3.2)分，较其第1次〔(26.0±3.8)分〕减低(P<0.01)。CNV指标中RT为(262.6±71.6) ms，较第1次〔(210.1±91.6) ms〕延长(P<0.05)；PINV时程为(175.3±29.8) ms，较第1次〔(321.5±222.4)ms〕缩短(P<0.01)；EW的波幅和面积分别为(14.3±5.2)μV和(65.2±40.0)μV2，PINV的波幅和面积分别为(7.0±4.0) μV和(29.4±46.3) μV2，均较第1次缩小(P<0.05或0.01)；EW波形不稳定与减低。 结论 CNV波幅减低和RT延长的程度与认知功能减退的严重程度有关。CNV有助于动态观察AMI认知障碍的进展，为早期认知功能减退时脑功能的研究提供了一种有价值的方法。
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关键词：关联性负变化；记忆障碍；痴呆
事件相关电位是一种在特定刺激条件下记录到的诱发电位，这种脑的慢电活动与各种已知的神经认知过程有关。既往国内外对痴呆的研究大多采用事件相关电位P300，而使用关联性负变化(CNV)者甚少。我们试用CNV对介于正常和痴呆间的记忆力缺损老年人(the aged with memory impairment,AMI)进行检测，并在2～3年后随访复测，以了解CNV在这一边缘人群中的变化特点。
对象与方法
一、对象
研究组：1995年6月至1998年12月我院门诊及住院患者69例。男37例，女32例，年龄60～82岁，平均72.3岁。均有不同程度的近事遗忘、记忆力减退。无抑郁症及使用多巴胺受体激动剂和α1肾上腺素受体阻滞剂史。长谷川痴呆量表(HDS)评分≤30.5分,其中边缘性痴呆(30.5～22分)46例，痴呆前期(21.5～10.5分)23例。对照组22例，为患者配偶。男12例，女10例，年龄60～80岁，平均71.4岁。均无可导致痴呆的躯体与脑部疾病史，无神经系统受损的体征。HDS评分>30.5分。
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二、测试方法
被试者坐于脑诱发电位室中,全身放松,目视前方。检查时先给一预告光信号(S1)，于1.5 s后给双耳800 Hz、85 dB的命令声信号(S2)，持续500 ms。嘱被试者在看到S1后作好按键准备，听到S2后尽快按压手握式电键以切断短声，全程持续5 s。当被测者接受S1、期待S2时，脑电波出现负向变化，即期待波(EW)。接受S2并作出按键反应时，负向波渐移至零电位形成CNV波形。测试时每人接受2轮刺激，每轮刺激20次，轮间休息1 min。从颅顶电极Cz引出的脑电信号经RM6000多导记录仪(日本光电公司产)记录和放大，TBMPX /XT微机叠加与选择性处理，去除干扰波。以光信号前500 ms的脑电波为测量CNV的基线，所获图形与数据输出到打印机。于第1次检测2～3年后对研究组中可随访到者进行CNV和HDS复测。
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三、观测指标
1.基本波形：S1后负向EW，S2后负变化(PINV)及CNV后出现的后反应。
2.指标：(1)反应时(RT)：S2开始至按键间的时程(ms)；(2)PINV：S2后负相波偏转至零电位的时程(ms)；(3)B：S1与S2间负波的最大波幅(μV)；(4)B'：S2后负波的平均波幅(μV)；(5)EWarea：S1～S2负波下的积分面积(μV2)；(6)PINVarea：S2后负相波偏转至零电位的负波下的积分面积(μV2)。
四、统计学处理
, 百拇医药 数据经STATA软件处理。研究组和对照组CNV比较,服从正态分布者采用t检验,非正态分布者采用秩和检验。研究组随访到的22例CNV指标前后比较，采用配对t检验或秩和检验。波形比较均采用u检验。
结 果
一、研究组与对照组CNV比较
1.指标：研究组CNV指标异常者50例(72.5%)，与对照组相比，RT延长，EW波幅较低，面积较小，PINV时程较长,差异均有显著性，见表1。
2.波形：研究组波形异常者57例(82.6%)，与对照组相比，波形不规则，EW不稳定，差异有显著性，见表2。
二、随访情况
2～3年后随访到22例AMI。HDS评分为(19.6±3.2)分，较该22例第1次〔(26.0±3.8)分〕明显减低(t＝6.041，P<0.01)，提示认知障碍较前加重。前后2次CNV结果比较：(1)除RT较前延长外，EW 波幅和面积更加缩小， PINV 时程缩短、 波幅及面积缩小, 前后差异有显著性， 见表3；(2)波形上EW更不稳定，且进一步减低，差异有显著性，见表4。
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表1 研究组与对照组CNV主要指标(X±s)
组别
例数
RT(ms)
PINV(ms)
B(μV)
B'(μV)
EWarea(μV2)
PINVarea(μV2)
对照组
22
149.8±101.7
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219.7±135.5
21.1±7.3
12.6±7.0
112.0±54.1
35.5±21.3
研究组
69
284.3±170.6**
357.6±204.7*
15.3±1.0**
11.1±8.0
, 百拇医药
74.6±53.6**
48.5±56.4
注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01表2 研究组与对照组CNV波形情况(例数)
组别
例数
波形不规则
期待波
S2后负变化
后反应
升高
降低
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不稳定
升高
降低
升高
降低
对照组
22
4(18.2)
3(13.6)
2(9.1)
2(9.1)
2(9.1)
3(13.6)
, 百拇医药
0(0.0)
4(18.2)
研究组
69
45(72.6)**
12(19.4)
4(6.5)
12(19.4)*
2(3.2)
11(17.7)
5(8.1)
13(21.0)
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注：括号内为百分比(%)；与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01表3 22例研究组患者CNV主要指标前后比较(X±s)
组别
例数
RT(ms)
PINV(ms)
B(μV)
B'(μV)
EWarea(μV2)
PINVarea(μV2)
第1次
, 百拇医药
22
210.1±91.6
321.5±222.4
19.4±8.0
13.6±7.8
107.8±75.5
90.2±96.2
第2次
22
262.6±71.6*
175.3±29.8**
, 百拇医药 14.3±5.2*
7.0±4.0**
65.2±40.0**
29.4±46.3**
注：与第1次比较，*P<0.05，**P<0.01表4 22例研究组患者CNV波形前后比较(例数)
组别
例数
波形不规则
期待波
S2后负变化
, 百拇医药
后反应
升高
降低
不稳定
升高
降低
降低
第1次
22
19(86.4)
1(4.6)
6(27.3)
1(4.6)
, 百拇医药
1(4.6)
7(32.8)
2(9.1)
第2次
22
20(90.9)
0(0.0)
11(50.0)**
13(59.1)**
2(9.1)
6(27.3)
4(18.2)
, 百拇医药
注：括号内为百分比(%)；与第1次比较，**P<0.01讨 论
Zappoli等〔1，2〕曾在1987～1995年先后报道了11例、12例、24例早老性痴呆患者的CNV改变，发现RT明显延长，PINV波幅减低，认为这些变化与老年前期特发性的认知与精神衰退有关，CNV为老年前期特发性的认知与精神退变提供了有价值的检测手段。O'Conner〔3〕对老年性痴呆患者和年龄相匹配的健康老年人各10例进行CNV研究，结果老年性痴呆患者CNV波幅较健康者减低，RT延长，认为老年性痴呆患者不能有效地维持电位且受刺激后不能迅即发生相应的电位变化。Koflor等〔4〕观察了19例血管性痴呆患者，其CNV波幅较非痴呆者明显减低，痴呆严重程度和CNV波幅明显相关，遂提出CNV对评估痴呆的严重程度和了解其病情进展的快慢很有价值。顾永健和吴扬〔5〕曾对38例初、早-中期血管性痴呆患者进行CNV检测，资料表明RT和PINV明显延长，CNV波形不规则，EW和PINV波形变异大。本研究除与年龄相匹配的健康老年人对比外,还于2～3年后对22例AMI进行CNV和HDS复测。结果表明，CNV除RT进行性延长外，在向痴呆发展过程中先以EW波幅减低与面积缩小、PINV时程延长为主，继之PINV时程缩短、波幅亦减低、面积缩小，以至呈现出RT延长，整个CNV波幅减低、缩小的趋势，表明CNV波幅减低和RT延长程度与痴呆的程度有关。
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该结果既与国外报道之CNV波幅减低程度与认知障碍的严重程度有关〔1-4〕一致，亦与Zappoli等〔1，2〕和O'Conner〔3〕及顾永健和吴扬〔5，6〕所见的痴呆者RT延长相同。至于“PINV波减低”与“CNV波减低”的报道不同,经对痴呆发展过程的初步观察,认为可能与病例的选择及检测时痴呆的严重程度有关。本组第1次检测结果与顾永健和吴扬〔5〕对血管性痴呆患者检测结果之差异，除与脑损害病因和部位不同有关外，还可能与血管性病变后的病残增加了患者检测时的心理应激有关。
CNV为事件相关电位中一种稳定的直流慢电位，它采用标准化的诱发过程(S1-S2-运动反应)引起皮质一系列活动，通过头皮表面电极记录到相应的脑电活动，同步启动电子计算机加以记录、选择与叠加，从而获得CNV波形和相关的定量分析指标。一般认为这种慢电活动源于大脑皮质细胞顶树突，同时中脑网状结构等部位对这种皮质活动也有一定的影响〔5，6〕，因此，CNV可以反映皮质和皮质下结构的功能活动和复杂的生理、心理变化。我们认为，有痴呆倾向的AMI在向痴呆发展过程中大脑皮质和皮质下结构有不同程度的损害，高级神经活动逐步衰退，认知和智能等神经心理活动能力变差，以至在完成刺激所赋予的任务时内部信息的加工过程出现障碍，准备、期待、警觉、注意、意动及接受信号后的运动反应等能力减低，导致大脑活动兴奋性减低、神经功能反应变差的CNV表现。实践中发现，有严重认知功能衰退的痴呆患者合作程度差，多次测查图形均极不稳定，难以评估，无法施行。
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CNV尚属探索中的电生理技术，其操作过程、软件设计和波形演绎上还需进一步探索，本研究结果也需扩大样本及多次复测以进一步印证。
顾永健(江苏省南通医学院附属医院神经内科 226001)
姜正林(航海医学研究所)
张春和(江苏省启东市人民医院内科)
吴扬(航海医学研究所)
参考文献
1，Zappoli R, Versari A, Arneteli G,et al. Effect of physiological and Pathological aging processes on topographic bit-mapping cognitive evoked potentials in pre-senile subjects. Acta Napoli，1991,13:569-573.
, 百拇医药
2，Zappoli R, Versari A, Paganini M,et al. Brain electrical activity(quantitative EEG and bit-mapping neurocognitive CNV components), psychometrics and clinical findings in presenile subjects with initial mild cognitive decline or probable Alzheimer-type dementia. Ital J Neurol Sci, 1995,16:341-376.
3，O'Conner KP.Slow potential correlates of attention dysfunction in senile dementia:I.Biol Psychol,1980,11:193-202.
4，Koflor B, Harrer G, Ladumer G. Contingent negative variation(CNV) differences between cerebral-vascular patients with and without dementia. Arch Gerontol Geriatr， 1988,7:311-318.
5，顾永健，吴扬. 血管性痴呆关联负变化初步研究.南通医学院学报，1997，17：476-477.
6，顾永健. 抑郁性神经症关联负变化的初步探讨.中华精神科杂志，1996，29：219-222., http://www.100md.com
顾永健 姜正林 张春和 吴扬
摘 要 目的 探讨记忆力缺损老年人(AMI)在向痴呆移行过程中关联性负变化(CNV)的特征与趋势。 方法 将研究组和对照组行CNV和长谷川痴呆量表(HDS)检查。2～3年后对研究组中的22例进行CNV和HDS复测。 结果 研究组命令信号(S2)开始至按键间的时间(RT)和S2后负变化(PINV)的时程分别为(284.3±170.6) ms和(357.6±204.7) ms，较对照组〔(149.8±101.7) ms和(219.7±135.5) ms〕延长(P<0.05或0.01)；期待波(EW)波幅及其面积分别为(15.3±1.0)μV和(74.6±53.6) μV2，较对照组〔(21.1±7.3) μV和(112.0±54.1) μV2)〕缩小(P<0.01)；EW波形不规则、不稳定。2～3年后复测22例，HDS评分为(19.6±3.2)分，较其第1次〔(26.0±3.8)分〕减低(P<0.01)。CNV指标中RT为(262.6±71.6) ms，较第1次〔(210.1±91.6) ms〕延长(P<0.05)；PINV时程为(175.3±29.8) ms，较第1次〔(321.5±222.4)ms〕缩短(P<0.01)；EW的波幅和面积分别为(14.3±5.2)μV和(65.2±40.0)μV2，PINV的波幅和面积分别为(7.0±4.0) μV和(29.4±46.3) μV2，均较第1次缩小(P<0.05或0.01)；EW波形不稳定与减低。 结论 CNV波幅减低和RT延长的程度与认知功能减退的严重程度有关。CNV有助于动态观察AMI认知障碍的进展，为早期认知功能减退时脑功能的研究提供了一种有价值的方法。
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关键词：关联性负变化；记忆障碍；痴呆
事件相关电位是一种在特定刺激条件下记录到的诱发电位，这种脑的慢电活动与各种已知的神经认知过程有关。既往国内外对痴呆的研究大多采用事件相关电位P300，而使用关联性负变化(CNV)者甚少。我们试用CNV对介于正常和痴呆间的记忆力缺损老年人(the aged with memory impairment,AMI)进行检测，并在2～3年后随访复测，以了解CNV在这一边缘人群中的变化特点。
对象与方法
一、对象
研究组：1995年6月至1998年12月我院门诊及住院患者69例。男37例，女32例，年龄60～82岁，平均72.3岁。均有不同程度的近事遗忘、记忆力减退。无抑郁症及使用多巴胺受体激动剂和α1肾上腺素受体阻滞剂史。长谷川痴呆量表(HDS)评分≤30.5分,其中边缘性痴呆(30.5～22分)46例，痴呆前期(21.5～10.5分)23例。对照组22例，为患者配偶。男12例，女10例，年龄60～80岁，平均71.4岁。均无可导致痴呆的躯体与脑部疾病史，无神经系统受损的体征。HDS评分>30.5分。
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二、测试方法
被试者坐于脑诱发电位室中,全身放松,目视前方。检查时先给一预告光信号(S1)，于1.5 s后给双耳800 Hz、85 dB的命令声信号(S2)，持续500 ms。嘱被试者在看到S1后作好按键准备，听到S2后尽快按压手握式电键以切断短声，全程持续5 s。当被测者接受S1、期待S2时，脑电波出现负向变化，即期待波(EW)。接受S2并作出按键反应时，负向波渐移至零电位形成CNV波形。测试时每人接受2轮刺激，每轮刺激20次，轮间休息1 min。从颅顶电极Cz引出的脑电信号经RM6000多导记录仪(日本光电公司产)记录和放大，TBMPX /XT微机叠加与选择性处理，去除干扰波。以光信号前500 ms的脑电波为测量CNV的基线，所获图形与数据输出到打印机。于第1次检测2～3年后对研究组中可随访到者进行CNV和HDS复测。
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三、观测指标
1.基本波形：S1后负向EW，S2后负变化(PINV)及CNV后出现的后反应。
2.指标：(1)反应时(RT)：S2开始至按键间的时程(ms)；(2)PINV：S2后负相波偏转至零电位的时程(ms)；(3)B：S1与S2间负波的最大波幅(μV)；(4)B'：S2后负波的平均波幅(μV)；(5)EWarea：S1～S2负波下的积分面积(μV2)；(6)PINVarea：S2后负相波偏转至零电位的负波下的积分面积(μV2)。
四、统计学处理
, 百拇医药 数据经STATA软件处理。研究组和对照组CNV比较,服从正态分布者采用t检验,非正态分布者采用秩和检验。研究组随访到的22例CNV指标前后比较，采用配对t检验或秩和检验。波形比较均采用u检验。
结 果
一、研究组与对照组CNV比较
1.指标：研究组CNV指标异常者50例(72.5%)，与对照组相比，RT延长，EW波幅较低，面积较小，PINV时程较长,差异均有显著性，见表1。
2.波形：研究组波形异常者57例(82.6%)，与对照组相比，波形不规则，EW不稳定，差异有显著性，见表2。
二、随访情况
2～3年后随访到22例AMI。HDS评分为(19.6±3.2)分，较该22例第1次〔(26.0±3.8)分〕明显减低(t＝6.041，P<0.01)，提示认知障碍较前加重。前后2次CNV结果比较：(1)除RT较前延长外，EW 波幅和面积更加缩小， PINV 时程缩短、 波幅及面积缩小, 前后差异有显著性， 见表3；(2)波形上EW更不稳定，且进一步减低，差异有显著性，见表4。
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表1 研究组与对照组CNV主要指标(X±s)
组别
例数
RT(ms)
PINV(ms)
B(μV)
B'(μV)
EWarea(μV2)
PINVarea(μV2)
对照组
22
149.8±101.7
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219.7±135.5
21.1±7.3
12.6±7.0
112.0±54.1
35.5±21.3
研究组
69
284.3±170.6**
357.6±204.7*
15.3±1.0**
11.1±8.0
, 百拇医药
74.6±53.6**
48.5±56.4
注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01表2 研究组与对照组CNV波形情况(例数)
组别
例数
波形不规则
期待波
S2后负变化
后反应
升高
降低
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不稳定
升高
降低
升高
降低
对照组
22
4(18.2)
3(13.6)
2(9.1)
2(9.1)
2(9.1)
3(13.6)
, 百拇医药
0(0.0)
4(18.2)
研究组
69
45(72.6)**
12(19.4)
4(6.5)
12(19.4)*
2(3.2)
11(17.7)
5(8.1)
13(21.0)
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注：括号内为百分比(%)；与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01表3 22例研究组患者CNV主要指标前后比较(X±s)
组别
例数
RT(ms)
PINV(ms)
B(μV)
B'(μV)
EWarea(μV2)
PINVarea(μV2)
第1次
, 百拇医药
22
210.1±91.6
321.5±222.4
19.4±8.0
13.6±7.8
107.8±75.5
90.2±96.2
第2次
22
262.6±71.6*
175.3±29.8**
, 百拇医药 14.3±5.2*
7.0±4.0**
65.2±40.0**
29.4±46.3**
注：与第1次比较，*P<0.05，**P<0.01表4 22例研究组患者CNV波形前后比较(例数)
组别
例数
波形不规则
期待波
S2后负变化
, 百拇医药
后反应
升高
降低
不稳定
升高
降低
降低
第1次
22
19(86.4)
1(4.6)
6(27.3)
1(4.6)
, 百拇医药
1(4.6)
7(32.8)
2(9.1)
第2次
22
20(90.9)
0(0.0)
11(50.0)**
13(59.1)**
2(9.1)
6(27.3)
4(18.2)
, 百拇医药
注：括号内为百分比(%)；与第1次比较，**P<0.01讨 论
Zappoli等〔1，2〕曾在1987～1995年先后报道了11例、12例、24例早老性痴呆患者的CNV改变，发现RT明显延长，PINV波幅减低，认为这些变化与老年前期特发性的认知与精神衰退有关，CNV为老年前期特发性的认知与精神退变提供了有价值的检测手段。O'Conner〔3〕对老年性痴呆患者和年龄相匹配的健康老年人各10例进行CNV研究，结果老年性痴呆患者CNV波幅较健康者减低，RT延长，认为老年性痴呆患者不能有效地维持电位且受刺激后不能迅即发生相应的电位变化。Koflor等〔4〕观察了19例血管性痴呆患者，其CNV波幅较非痴呆者明显减低，痴呆严重程度和CNV波幅明显相关，遂提出CNV对评估痴呆的严重程度和了解其病情进展的快慢很有价值。顾永健和吴扬〔5〕曾对38例初、早-中期血管性痴呆患者进行CNV检测，资料表明RT和PINV明显延长，CNV波形不规则，EW和PINV波形变异大。本研究除与年龄相匹配的健康老年人对比外,还于2～3年后对22例AMI进行CNV和HDS复测。结果表明，CNV除RT进行性延长外，在向痴呆发展过程中先以EW波幅减低与面积缩小、PINV时程延长为主，继之PINV时程缩短、波幅亦减低、面积缩小，以至呈现出RT延长，整个CNV波幅减低、缩小的趋势，表明CNV波幅减低和RT延长程度与痴呆的程度有关。
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该结果既与国外报道之CNV波幅减低程度与认知障碍的严重程度有关〔1-4〕一致，亦与Zappoli等〔1，2〕和O'Conner〔3〕及顾永健和吴扬〔5，6〕所见的痴呆者RT延长相同。至于“PINV波减低”与“CNV波减低”的报道不同,经对痴呆发展过程的初步观察,认为可能与病例的选择及检测时痴呆的严重程度有关。本组第1次检测结果与顾永健和吴扬〔5〕对血管性痴呆患者检测结果之差异，除与脑损害病因和部位不同有关外，还可能与血管性病变后的病残增加了患者检测时的心理应激有关。
CNV为事件相关电位中一种稳定的直流慢电位，它采用标准化的诱发过程(S1-S2-运动反应)引起皮质一系列活动，通过头皮表面电极记录到相应的脑电活动，同步启动电子计算机加以记录、选择与叠加，从而获得CNV波形和相关的定量分析指标。一般认为这种慢电活动源于大脑皮质细胞顶树突，同时中脑网状结构等部位对这种皮质活动也有一定的影响〔5，6〕，因此，CNV可以反映皮质和皮质下结构的功能活动和复杂的生理、心理变化。我们认为，有痴呆倾向的AMI在向痴呆发展过程中大脑皮质和皮质下结构有不同程度的损害，高级神经活动逐步衰退，认知和智能等神经心理活动能力变差，以至在完成刺激所赋予的任务时内部信息的加工过程出现障碍，准备、期待、警觉、注意、意动及接受信号后的运动反应等能力减低，导致大脑活动兴奋性减低、神经功能反应变差的CNV表现。实践中发现，有严重认知功能衰退的痴呆患者合作程度差，多次测查图形均极不稳定，难以评估，无法施行。
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CNV尚属探索中的电生理技术，其操作过程、软件设计和波形演绎上还需进一步探索，本研究结果也需扩大样本及多次复测以进一步印证。
顾永健(江苏省南通医学院附属医院神经内科 226001)
姜正林(航海医学研究所)
张春和(江苏省启东市人民医院内科)
吴扬(航海医学研究所)
参考文献
1，Zappoli R, Versari A, Arneteli G,et al. Effect of physiological and Pathological aging processes on topographic bit-mapping cognitive evoked potentials in pre-senile subjects. Acta Napoli，1991,13:569-573.
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2，Zappoli R, Versari A, Paganini M,et al. Brain electrical activity(quantitative EEG and bit-mapping neurocognitive CNV components), psychometrics and clinical findings in presenile subjects with initial mild cognitive decline or probable Alzheimer-type dementia. Ital J Neurol Sci, 1995,16:341-376.
3，O'Conner KP.Slow potential correlates of attention dysfunction in senile dementia:I.Biol Psychol,1980,11:193-202.
4，Koflor B, Harrer G, Ladumer G. Contingent negative variation(CNV) differences between cerebral-vascular patients with and without dementia. Arch Gerontol Geriatr， 1988,7:311-318.
5，顾永健，吴扬. 血管性痴呆关联负变化初步研究.南通医学院学报，1997，17：476-477.
6，顾永健. 抑郁性神经症关联负变化的初步探讨.中华精神科杂志，1996，29：219-222., http://www.100md.com