直肠栓剂的进展
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中国肛肠病杂志 2000年第20卷第7期
直肠栓剂的进展
成都中医药大学(610075) 吴眉平 舒洪权 赵琼
指导 曹吉勋 赵自星 沈龙生 杨向东
关键词：直肠：栓剂：治疗：肛疡病
栓剂是将药物赋予一定的开头后导入人体腔道，通过腔道里粘膜的吸收而产生局部或全身作用的一种剂型。现代人们多在阴道或直肠内使用栓剂。栓剂的进展离不开对其历史发展的研究，直肠吸收的重新认识，栓剂作用特点的发挥，和影响栓剂作用的各因素的进展，以及特异型栓剂的出现。本文将对上述几方面进行详细论述。
1 历史发展
栓剂(suppository)是一种古老的剂型，其名称是最早使用大约在17世纪。在我国，很早就有类似栓剂的记载，如东汉张仲景在《金匮要略》中提到的蛇床子散坐药方，唐代孙思邈《千金方》中的坐导药方，以及《肘后各急方》和《证治准绳方》中的记载等，其主要起导泻和治疗痔准绳等局部作用。明朝李时珍在《本草纲目》中载有耳栓，鼻栓，肛门栓，阴道栓，尿道栓等，使栓剂的用途有了一下的发挥〔1〕。1945年以后，由于生物药剂学的发展和大量新药的涌现，通过实验和临床研究，发现栓剂不仅起局部作用，而且能通过直肠吸收起全身性作用，从而开辟了睛生条新的用药途径。因此，50年代在欧洲，80年代在日本和美国，开展了大量对栓剂的研究，包括新基质的寻找，新型包装材料的问世，生产机械的改进和栓剂新品种的试制和应用等(其中包括中草药栓剂和特异型栓剂)。目前，栓剂应用的品种和数量正日益增多，已成为了应用最广的四大剂型(注射剂、片剂、胶囊剂、栓剂)之一〔2〕。
, 百拇医药
2 直畅给药环境的新认识
肛管直肠为消化道的末端，两者之间为齿线。齿线以上为直肠，表面覆盖单层柱状上皮，以下为肛管，表面覆盖复层立方上皮和鳞状上皮。齿线以上的静脉血液回流入门静脉，齿线以下的则回流入下腔静脉，直接进入体循环。齿线以下的肛管长度约为2～3cm〔3〕。健康直肠的特点：①平均量度为36.2～37.6℃，②水不呈流体存在，在半固体粪便中有77%～82%的水分；⑧直肠无蠕动作用；④直肠内容物压力因具体部位不同而有差异，其差异值0～49kPa；⑥直肠pH值受粪便的酸碱度所影响。因直肠体液无缓冲作用，故溶解的药物就决定直肠部位的pH值〔4〕。
宫歧顺〔5〕认为，药物的吸收与其给药部位有关。根据放射性同位素 研究报道，不经肝脏而吸收的药物，据相应的给药部位计算，为总结药量的50%～ 75%。 认为栓剂的给药部位在距肛门口约2cm处较为适当。其在硫酸钡栓剂的X射线透视中看到，如栓剂距肛门口6cm时，药物在此部位吸收，大部分经直肠上静脉流入静脉。在大鼠宣肠0.5cm处放置栓剂，发现有75%的物质吸收入体循环，25入门脉。而在占大鼠直肠长约2/3的cm处，则证明各有50%的物质进入体循环和门脉.但张东铭〔6〕认为，齿线作为排便感觉中心，有鉴别直肠内容物的重要生理特征，并且齿线下区的上皮，感觉神经末梢异常丰富，为全身敏感区之一，纳入肛门的栓剂如不在齿线以上，则很容易被排出来.故起全身作用的栓剂是否需要做到体积小，熔融快，枯膜刺激性小，尚需要研究。
, 百拇医药
放在肠道远端的栓剂除了治疗局部疾病外，尚可治疗肠道近端疾病。Hermann〔7〕报道亲水性栓剂分布可到达肛门上34.4cm，疏水性栓剂可到达肛门上19.0cm。欧阳钦〔8〕在使用氢考直肠栓剂治疗结肠炎时，显示99mTc标记的栓剂分布可到达结肠。
3 栓剂作用的认识
3.1 全身作用 ①通过齿线以下的部位吸收入血者可达给药的50%～70%，而这部份可不经肝脏直接进入体循环，选种给药方式可防止或减少药物被肝微粒酶作用而减效或失效，也相应减少药物对肝脏的毒副作用；②直肠吸收比口服胃肠道吸收更有规律，受到的干扰因素更少，并且避兔了胃肠道消化液及酶类对药效破坏，以及药物对胃肠道的不良刺激而产生胃肠道反应；③控制作用的时间比一般的片剂为长，通常给药为1～2次/d，适用于某些慢性病的持续治疗；④对于婴幼儿及神志障碍的患者，使用栓剂较口服或注射给药更容易、更安全；⑥用法简单，便于携带和储存。
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3.2 局部作用 ①治疗痔疮、肛裂等肛门疾病；②导泻及润滑作用；⑧杀虫剂；④局部麻醉剂；⑥对各种炎性肠道疾病的局部抗炎作用，如5-ASA栓剂对溃疡性结肠炎的治疗〔9〕；⑧抗肠道肿瘤，如氟尿嘧啶(FT-207)抗消化道肿瘤〔10〕。
4 直肠给药与其他给药途径的比较
直肠给药其吸收情况受主药、基质、表面活性剂
等因素的影响，其发挥作用的快慢由此各不相同。赤
帜明〔11〕在大鼠体内比较直肠、口服和静脉注射抗癌
药氟尿嘧啶(FT-207)，静脉注射后半小时血药浓度
, 百拇医药
为最高，以后降低，口服半小时也最高，持续4h后
下降，直肠给药1h后血药浓度最高，4h后下降。与静脉相比，血药浓度持续时间延长，与口服相比，给药后半至2h浓度显著升高。欧阳钦〔8〕比较氢考为主的
栓剂与口服、灌肠给药的差异时，HPLC测定血药浓
度提示不同给药途径均见到2h到5h血药浓度下降。
三者比
较口服血药浓度较高，而栓剂最低，说明栓剂治疗肿瘤局部吸收少。Herman〔7〕报道使用美沙酮治疗急性及恶性疼痛中，与口服相比，其亲水栓的直肠吸收较好，而脂溶性的较差。马列、王一春〔12〕在使用5-FU栓剂治疗肠肠中，与静脉给药组比较，在光镜下观察取下的癌组织形态变化，参照癌细胞化疗标准，经肛门给药组中，I级效应者40%，而静脉给药组中，全部为0级效应，并且同位素追踪显示，肛门给药组中，癌细胞及转移的淋巴结中5-FU的含量显著超过静脉给药组。
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5 影响栓剂作用的因素
影响栓剂作用的因素较多，如主药的性质，主药物碎的程度，基质的选择，表面活性刑的选挥，制作工艺的不同等，其中较为重要的是基质和表面活性剂的选择。
5.1 基质 基质不仅赋予药物成形，而且影白药物的作用。局部作用者要求释药缓慢而持久，全身作用者要求引入腔道后迅速释药。基质分为脂溶性和水溶性及亲水性基质2类。
5.1.1 脂溶性基质：脂溶性基质的栓剂中如药物为水溶性的，则药物能很快释放于体液中，机体作用较快。如药物为脂溶性的，则药物必须先从油相中转入水相体液中，才能发挥作用。转相与药物在油水相中的分配系数有关。我国现在使用的油性基质除天然的可可豆油外，主要还是近年来人工合成的油脂〔2〕，如半合椰油酯、半合成脂肪酸酯Witepsol、合成脂肪酸甘油酯类类(固体脂肪酸Hexadieaol，硬脂酸丙二酸酯，以及用棉籽油、花生油等植物油合成的氢化植物油等)，改变了过去许多油性基质靠国外进口的历史，同时也降低了栓剂制造的成本。
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5.1.2 水溶性及亲水性基质：水溶性基质主要借其亲水性，吸水膨胀溶解分散在体液中释放药物。释放药物与基质在体液中的溶解度有关。其主要有甘油明胶，聚乙二醇(PEG)，吐温-61，吐量-60，以及纤维量的衍生物(甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等)。近年来，有人〔2〕将蜂密与明胶按比例配伍，作水溶性基质使用。
所有基质中以可可豆油酯在体内熔融的速度最快。
5.2 表面活性剂 表面活性剂有亲水端和疏水增，其作用时根据亲水疏水平衡系数HBL来选择增加药物的亲水性，加速药物向体液中转入，从而有助于药物的释放。现在使用的表面活性剂种类已扩大〔4〕。如乙酯乙酸甘油酸类、盼噻嗪类、聚乙烯嗽咯烷酮、环糊精、胆酸盐、脂肪酸衍生物。有人〔13〕还发现水杨酸在某些作用中有促进药物吸收的功能。
6 栓剂的新品种
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6.1 特异型栓剂 为了控制栓剂的药物释放速度，维持一定的血药浓度，1983年，梅田常雄〔14〕设计了以明胶为囊材，(PEG)为基质的微囊栓。接着又出现了骨架型控释栓，直肠渗透泵给药系统(0SMET栓)。凝胶制剂等控释栓的研制开发，使长期的小剂量设计给药成为可能〔15〕。为了使不同药物可同时使用，又不发生反应，有人试制了多层异型栓〔16〕，将不同药物放在设计的不同层次中，逐次发挥作用。为了加速药物的释放，FaMert〔17 〕使用了泡沫栓，通过发泡剂将药物广泛均匀地分布在肠壁上；栓剂中除了能包装固体外，还能包装液体，如灌肠栓剂，直肠滞留液栓等〔18〕。
6.2 中草药栓剂的进展 中草药栓剂古已有之，但现代对中药栓剂的研究，是中药剂型改革的一个重要组成部分。如安宫牛黄栓剂〔19〕，其处方与古方安宫牛黄丸完全一致，但其用药途径特殊，在抢救高热晕厥的患者时却比安宫牛黄丸迅速有效，为中药在急救医学中的应用拓宽了道路。
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现在我们使用的中草药栓剂，起全身性作用的如复方苦参栓、大黄总蒽醌栓、颠茄栓、红古豆醇酶栓、天南星栓等，用于肛门直肠疾患方面的更多.黄惠勇〔20〕等，根据其用途分为消炎杀菌止痛为主如李氏消炎止痛栓；以收敛止血为主的如消痔锭、五倍子消痔栓；以消痔化淤为主的如苏氏复方消痔灵栓、周氏枯痔栓；以生肌收口为主的如紫草生榆栓等。
中尊药栓剂属于中西组方制剂，与西药栓剂的区别在于制栓前将原料加工处理，包括粉碎、提取、精制等，再与基质混合制成栓剂。中药成分复杂，尤其对于复方制剂，在提取过程中药物成分就可随发生多种变化。加之其临床价的药理、药化、药代动力学方面的研究困难，中药栓剂的体外释放和体内吸收的研究报道不够，制约了中药栓剂的开发。但近年来，随着制剂工艺的发展，一些问题也在得到解决。比如中药提取物与基质混合，易于分层，采用加表面活性剂的乳化工艺就可以改善。为增加载药量，有人〔21〕试用加泡腾散，使泡腾栓中的固体药量达50%。
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栓剂是一种古老的剂型，近年来因其作用不断被发掘而越来越受到重视。伴随药理科学的发展，对其在体内外的吸收、代谢等展开了研究，甚至对栓剂的使用习惯上也有人作了调查。埃及的MaeboMd-KH〔22〕认为使用时钝头向上可避免手指故入肛门和减少栓剂滑出的可能性。在传统医学的开发中，我们可喜地看到，中药栓剂正在日益成为一个重要的角色，得到越来越广泛的应用。
参考文献
1.藏传珍，陈 颧.时珍国药研究 1994；5(3)：2.
2.王日祥.内酸古药学 1985；(2)：1.
3.曹吉勋，等.中国痔漏学.成都：四川科技出版社，1985.
4.谢星辉，黄胜炎.国外医学药学分册 1978，5：209.
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5.宫歧顺一.薬剂学 1974；34，47.
6.黄乃健，等.中日肛畅病学.济南：山东科技出版社，1996： 69.
7.Hermann.Foreign Medical Sciences Sciences Section on Pharmacy 1996;23(3).171.
8.欧阳钦，等.内镜 1992；9(1)：4.
9.William CN.Dig Dis Sci 1987;32(12):71.
10.Ichikawa D.Am J Surg 1996;171(3):346.
11.赤帜 明，等.薬剂学 1974，34：470]
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12.马 列，王一春.中国药学杂志 1994，29(7)：433-434.
13.于宝成.国外医学合成药、生化药、制剂分册 1987 10 (5)：295.
14.梅田常雄.Chem Pharm Bull 1983;31：2793.
15.张玉琥，等.南京药学院学报 1985；16(3)：67.
16.焦万田，等.中国医院药学杂志 1991，11(19)：28
17.Farmer RG.Gastroenterol Clin North Am 1987;16:157.
18.Inter J.Pharm 1979;(4):99.
19.柳秀杰，等.黑龙江医药 1996；9(5)：294.
20.黄惠勇，等.中国肛畅病杂志 1990，(1)：33.
21.郭立德，江口中医药 1984；(1)：230
22.Abdel MKH.Lancet 1991;338(28):798., 百拇医药
成都中医药大学(610075) 吴眉平 舒洪权 赵琼
指导 曹吉勋 赵自星 沈龙生 杨向东
关键词：直肠：栓剂：治疗：肛疡病
栓剂是将药物赋予一定的开头后导入人体腔道，通过腔道里粘膜的吸收而产生局部或全身作用的一种剂型。现代人们多在阴道或直肠内使用栓剂。栓剂的进展离不开对其历史发展的研究，直肠吸收的重新认识，栓剂作用特点的发挥，和影响栓剂作用的各因素的进展，以及特异型栓剂的出现。本文将对上述几方面进行详细论述。
1 历史发展
栓剂(suppository)是一种古老的剂型，其名称是最早使用大约在17世纪。在我国，很早就有类似栓剂的记载，如东汉张仲景在《金匮要略》中提到的蛇床子散坐药方，唐代孙思邈《千金方》中的坐导药方，以及《肘后各急方》和《证治准绳方》中的记载等，其主要起导泻和治疗痔准绳等局部作用。明朝李时珍在《本草纲目》中载有耳栓，鼻栓，肛门栓，阴道栓，尿道栓等，使栓剂的用途有了一下的发挥〔1〕。1945年以后，由于生物药剂学的发展和大量新药的涌现，通过实验和临床研究，发现栓剂不仅起局部作用，而且能通过直肠吸收起全身性作用，从而开辟了睛生条新的用药途径。因此，50年代在欧洲，80年代在日本和美国，开展了大量对栓剂的研究，包括新基质的寻找，新型包装材料的问世，生产机械的改进和栓剂新品种的试制和应用等(其中包括中草药栓剂和特异型栓剂)。目前，栓剂应用的品种和数量正日益增多，已成为了应用最广的四大剂型(注射剂、片剂、胶囊剂、栓剂)之一〔2〕。
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2 直畅给药环境的新认识
肛管直肠为消化道的末端，两者之间为齿线。齿线以上为直肠，表面覆盖单层柱状上皮，以下为肛管，表面覆盖复层立方上皮和鳞状上皮。齿线以上的静脉血液回流入门静脉，齿线以下的则回流入下腔静脉，直接进入体循环。齿线以下的肛管长度约为2～3cm〔3〕。健康直肠的特点：①平均量度为36.2～37.6℃，②水不呈流体存在，在半固体粪便中有77%～82%的水分；⑧直肠无蠕动作用；④直肠内容物压力因具体部位不同而有差异，其差异值0～49kPa；⑥直肠pH值受粪便的酸碱度所影响。因直肠体液无缓冲作用，故溶解的药物就决定直肠部位的pH值〔4〕。
宫歧顺〔5〕认为，药物的吸收与其给药部位有关。根据放射性同位素 研究报道，不经肝脏而吸收的药物，据相应的给药部位计算，为总结药量的50%～ 75%。 认为栓剂的给药部位在距肛门口约2cm处较为适当。其在硫酸钡栓剂的X射线透视中看到，如栓剂距肛门口6cm时，药物在此部位吸收，大部分经直肠上静脉流入静脉。在大鼠宣肠0.5cm处放置栓剂，发现有75%的物质吸收入体循环，25入门脉。而在占大鼠直肠长约2/3的cm处，则证明各有50%的物质进入体循环和门脉.但张东铭〔6〕认为，齿线作为排便感觉中心，有鉴别直肠内容物的重要生理特征，并且齿线下区的上皮，感觉神经末梢异常丰富，为全身敏感区之一，纳入肛门的栓剂如不在齿线以上，则很容易被排出来.故起全身作用的栓剂是否需要做到体积小，熔融快，枯膜刺激性小，尚需要研究。
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放在肠道远端的栓剂除了治疗局部疾病外，尚可治疗肠道近端疾病。Hermann〔7〕报道亲水性栓剂分布可到达肛门上34.4cm，疏水性栓剂可到达肛门上19.0cm。欧阳钦〔8〕在使用氢考直肠栓剂治疗结肠炎时，显示99mTc标记的栓剂分布可到达结肠。
3 栓剂作用的认识
3.1 全身作用 ①通过齿线以下的部位吸收入血者可达给药的50%～70%，而这部份可不经肝脏直接进入体循环，选种给药方式可防止或减少药物被肝微粒酶作用而减效或失效，也相应减少药物对肝脏的毒副作用；②直肠吸收比口服胃肠道吸收更有规律，受到的干扰因素更少，并且避兔了胃肠道消化液及酶类对药效破坏，以及药物对胃肠道的不良刺激而产生胃肠道反应；③控制作用的时间比一般的片剂为长，通常给药为1～2次/d，适用于某些慢性病的持续治疗；④对于婴幼儿及神志障碍的患者，使用栓剂较口服或注射给药更容易、更安全；⑥用法简单，便于携带和储存。
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3.2 局部作用 ①治疗痔疮、肛裂等肛门疾病；②导泻及润滑作用；⑧杀虫剂；④局部麻醉剂；⑥对各种炎性肠道疾病的局部抗炎作用，如5-ASA栓剂对溃疡性结肠炎的治疗〔9〕；⑧抗肠道肿瘤，如氟尿嘧啶(FT-207)抗消化道肿瘤〔10〕。
4 直肠给药与其他给药途径的比较
直肠给药其吸收情况受主药、基质、表面活性剂
等因素的影响，其发挥作用的快慢由此各不相同。赤
帜明〔11〕在大鼠体内比较直肠、口服和静脉注射抗癌
药氟尿嘧啶(FT-207)，静脉注射后半小时血药浓度
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为最高，以后降低，口服半小时也最高，持续4h后
下降，直肠给药1h后血药浓度最高，4h后下降。与静脉相比，血药浓度持续时间延长，与口服相比，给药后半至2h浓度显著升高。欧阳钦〔8〕比较氢考为主的
栓剂与口服、灌肠给药的差异时，HPLC测定血药浓
度提示不同给药途径均见到2h到5h血药浓度下降。
三者比
较口服血药浓度较高，而栓剂最低，说明栓剂治疗肿瘤局部吸收少。Herman〔7〕报道使用美沙酮治疗急性及恶性疼痛中，与口服相比，其亲水栓的直肠吸收较好，而脂溶性的较差。马列、王一春〔12〕在使用5-FU栓剂治疗肠肠中，与静脉给药组比较，在光镜下观察取下的癌组织形态变化，参照癌细胞化疗标准，经肛门给药组中，I级效应者40%，而静脉给药组中，全部为0级效应，并且同位素追踪显示，肛门给药组中，癌细胞及转移的淋巴结中5-FU的含量显著超过静脉给药组。
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5 影响栓剂作用的因素
影响栓剂作用的因素较多，如主药的性质，主药物碎的程度，基质的选择，表面活性刑的选挥，制作工艺的不同等，其中较为重要的是基质和表面活性剂的选择。
5.1 基质 基质不仅赋予药物成形，而且影白药物的作用。局部作用者要求释药缓慢而持久，全身作用者要求引入腔道后迅速释药。基质分为脂溶性和水溶性及亲水性基质2类。
5.1.1 脂溶性基质：脂溶性基质的栓剂中如药物为水溶性的，则药物能很快释放于体液中，机体作用较快。如药物为脂溶性的，则药物必须先从油相中转入水相体液中，才能发挥作用。转相与药物在油水相中的分配系数有关。我国现在使用的油性基质除天然的可可豆油外，主要还是近年来人工合成的油脂〔2〕，如半合椰油酯、半合成脂肪酸酯Witepsol、合成脂肪酸甘油酯类类(固体脂肪酸Hexadieaol，硬脂酸丙二酸酯，以及用棉籽油、花生油等植物油合成的氢化植物油等)，改变了过去许多油性基质靠国外进口的历史，同时也降低了栓剂制造的成本。
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5.1.2 水溶性及亲水性基质：水溶性基质主要借其亲水性，吸水膨胀溶解分散在体液中释放药物。释放药物与基质在体液中的溶解度有关。其主要有甘油明胶，聚乙二醇(PEG)，吐温-61，吐量-60，以及纤维量的衍生物(甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等)。近年来，有人〔2〕将蜂密与明胶按比例配伍，作水溶性基质使用。
所有基质中以可可豆油酯在体内熔融的速度最快。
5.2 表面活性剂 表面活性剂有亲水端和疏水增，其作用时根据亲水疏水平衡系数HBL来选择增加药物的亲水性，加速药物向体液中转入，从而有助于药物的释放。现在使用的表面活性剂种类已扩大〔4〕。如乙酯乙酸甘油酸类、盼噻嗪类、聚乙烯嗽咯烷酮、环糊精、胆酸盐、脂肪酸衍生物。有人〔13〕还发现水杨酸在某些作用中有促进药物吸收的功能。
6 栓剂的新品种
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6.1 特异型栓剂 为了控制栓剂的药物释放速度，维持一定的血药浓度，1983年，梅田常雄〔14〕设计了以明胶为囊材，(PEG)为基质的微囊栓。接着又出现了骨架型控释栓，直肠渗透泵给药系统(0SMET栓)。凝胶制剂等控释栓的研制开发，使长期的小剂量设计给药成为可能〔15〕。为了使不同药物可同时使用，又不发生反应，有人试制了多层异型栓〔16〕，将不同药物放在设计的不同层次中，逐次发挥作用。为了加速药物的释放，FaMert〔17 〕使用了泡沫栓，通过发泡剂将药物广泛均匀地分布在肠壁上；栓剂中除了能包装固体外，还能包装液体，如灌肠栓剂，直肠滞留液栓等〔18〕。
6.2 中草药栓剂的进展 中草药栓剂古已有之，但现代对中药栓剂的研究，是中药剂型改革的一个重要组成部分。如安宫牛黄栓剂〔19〕，其处方与古方安宫牛黄丸完全一致，但其用药途径特殊，在抢救高热晕厥的患者时却比安宫牛黄丸迅速有效，为中药在急救医学中的应用拓宽了道路。
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现在我们使用的中草药栓剂，起全身性作用的如复方苦参栓、大黄总蒽醌栓、颠茄栓、红古豆醇酶栓、天南星栓等，用于肛门直肠疾患方面的更多.黄惠勇〔20〕等，根据其用途分为消炎杀菌止痛为主如李氏消炎止痛栓；以收敛止血为主的如消痔锭、五倍子消痔栓；以消痔化淤为主的如苏氏复方消痔灵栓、周氏枯痔栓；以生肌收口为主的如紫草生榆栓等。
中尊药栓剂属于中西组方制剂，与西药栓剂的区别在于制栓前将原料加工处理，包括粉碎、提取、精制等，再与基质混合制成栓剂。中药成分复杂，尤其对于复方制剂，在提取过程中药物成分就可随发生多种变化。加之其临床价的药理、药化、药代动力学方面的研究困难，中药栓剂的体外释放和体内吸收的研究报道不够，制约了中药栓剂的开发。但近年来，随着制剂工艺的发展，一些问题也在得到解决。比如中药提取物与基质混合，易于分层，采用加表面活性剂的乳化工艺就可以改善。为增加载药量，有人〔21〕试用加泡腾散，使泡腾栓中的固体药量达50%。
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栓剂是一种古老的剂型，近年来因其作用不断被发掘而越来越受到重视。伴随药理科学的发展，对其在体内外的吸收、代谢等展开了研究，甚至对栓剂的使用习惯上也有人作了调查。埃及的MaeboMd-KH〔22〕认为使用时钝头向上可避免手指故入肛门和减少栓剂滑出的可能性。在传统医学的开发中，我们可喜地看到，中药栓剂正在日益成为一个重要的角色，得到越来越广泛的应用。
参考文献
1.藏传珍，陈 颧.时珍国药研究 1994；5(3)：2.
2.王日祥.内酸古药学 1985；(2)：1.
3.曹吉勋，等.中国痔漏学.成都：四川科技出版社，1985.
4.谢星辉，黄胜炎.国外医学药学分册 1978，5：209.
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5.宫歧顺一.薬剂学 1974；34，47.
6.黄乃健，等.中日肛畅病学.济南：山东科技出版社，1996： 69.
7.Hermann.Foreign Medical Sciences Sciences Section on Pharmacy 1996;23(3).171.
8.欧阳钦，等.内镜 1992；9(1)：4.
9.William CN.Dig Dis Sci 1987;32(12):71.
10.Ichikawa D.Am J Surg 1996;171(3):346.
11.赤帜 明，等.薬剂学 1974，34：470]
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13.于宝成.国外医学合成药、生化药、制剂分册 1987 10 (5)：295.
14.梅田常雄.Chem Pharm Bull 1983;31：2793.
15.张玉琥，等.南京药学院学报 1985；16(3)：67.
16.焦万田，等.中国医院药学杂志 1991，11(19)：28
17.Farmer RG.Gastroenterol Clin North Am 1987;16:157.
18.Inter J.Pharm 1979;(4):99.
19.柳秀杰，等.黑龙江医药 1996；9(5)：294.
20.黄惠勇，等.中国肛畅病杂志 1990，(1)：33.
21.郭立德，江口中医药 1984；(1)：230
22.Abdel MKH.Lancet 1991;338(28):798., 百拇医药