肾功能慢性减退机制及临床对策(3)
三、肾小管高代谢学说
肾小管间质病变引起的进行性肾损害在临床上并不少见。研究认为，在慢性肾衰进展过程中，肾小管并不是处于被动的代偿适应或单纯受损状态，而是直接参与肾功能持续减低的发展过程。其中，肾小管高代谢已为动物实验所证实。当大鼠切除5/6肾后，其残余肾单位氧耗量相当于正常大鼠的三倍。其机理可能是多方面的，可能与残余肾单位生长因子增加、溶质滤过负荷增加、脂质过氧化作用增强、多种酶活性增加、Na+-H+反向转运亢进和细胞内Na+ 流量增多等等有关。
肾小管的高代谢可引起剩余肾单位内氧自由基生成增多，自由基清除剂(如谷胱甘肽)生成减少，进一步引起脂质过氧化作用过强，进而导致细胞和组织的损伤，使肾单位进一步丧失。
此外，间质淋巴-单核细胞的浸润并释放某些细胞因子和生长因子，亦可导致小管-间质损伤，并刺激间质纤维母细胞，加快间质纤维化的过程。
, 百拇医药
四、蛋白尿学说
现已公认，决定肾脏病预后的主要因素是肾小管-间质性损害而非肾小球病变，除了上面提到肾小管高代谢学说可引起肾小管-间质损害以外，近年来，尿蛋白在肾小管-间质损害中的作用逐渐引起人们的重视，临床和实验研究均证实尿蛋白作为一个独立的因素直接同肾功能损害程度正相关，有学者称之为“蛋白尿学说”(proteinuria hypothesis)，但目前尚没有得到普遍公认。
临床上，早已注意到多种肾脏病的严重程度与尿蛋白多少有关。Cameron等曾报导一组40例患者，肾活检证实为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)，随访6～16年，结果临床表现为肾病综合征者预后较低蛋白尿患者差，相似的结果亦在Ⅰ型系膜毛细血管性肾小球肾炎病例中得到证实。随后，D’Amico等报导一组30例IgG肾病患者，认为尿蛋白大于1g/天是预后不良的独立危险因素。最近，Gruppo等报道一组随机交叉试验结果，患者被随机分为尿蛋白>1g/天且3g/天(第二组)两组，研究证实第一组患者肾功能几乎没有进展，而第二组肾功能进展迅速。另外，临床研究还表明，ACEI不仅能控制肾病患者高血压，而且能降低蛋白尿，后者即使在血压正常的患者亦有此作用，同时也有延缓肾功能下降趋势，进一步支持以上结论。
, 百拇医药
动物实验中证实，尿蛋白程度与肾脏进行性损害快慢正相关，与肾间质损害程度呈正相关，采用各种降低蛋白尿的措施，如低蛋白饮食，口服ACEI等能延缓肾功能下降趋势。
进行性肾脏损害的共同的病理特征是巨噬细胞浸润和细胞外基质(ECM)沉积，这些均与尿蛋白有关。例如，在嘌呤霉素氨基核苷(PAN)肾炎模型中，两周内尿蛋白即进行性增加，这时肾间质中炎症细胞如巨噬细胞和T细胞浸润亦增多，控制饮食中蛋白含量，不仅能降低蛋白尿，而且能减轻肾间质损害程度。有学者认为此过程有巨噬细胞特异性趋化蛋白(macrophage-specific chemoattractant protein-1, MCP-1)参与，但应用抗MCP-1抗体并不能完全减轻巨噬细胞浸润，提示可能还存在其它趋化因子参与。此外，分子生物研究表明，本模型肾组织ECM蛋白，组织型金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1)和转化生长因子b1(TGFb1)mRNA表达增加，低蛋白饮食可逆转这些改变。另一个肾病模型，蛋白负荷性肾病(protein overload nephropathy)，动物主要表现为大量蛋白尿，病理上肾小球或肾间质中无免疫复合物沉积，循环中更无抗BSA抗体，但随着尿蛋白增加，肾间质中炎症细胞浸润和ECM积聚也增加，肾组织中MCP-1和骨桥蛋白(osteopontin)等趋化因子亦增多，尽管其确切的机理尚不清楚，但在缺乏其它解释的情况下，可以认为此过程中尿蛋白是一个损伤因素，它本身可以导致肾间质巨噬细胞和淋巴细胞浸润增加，增加ECM蛋白合成，减少ECM降解，参与了促进肾小管-间质纤维的过程。, 百拇医药(顾勇)
肾小管间质病变引起的进行性肾损害在临床上并不少见。研究认为，在慢性肾衰进展过程中，肾小管并不是处于被动的代偿适应或单纯受损状态，而是直接参与肾功能持续减低的发展过程。其中，肾小管高代谢已为动物实验所证实。当大鼠切除5/6肾后，其残余肾单位氧耗量相当于正常大鼠的三倍。其机理可能是多方面的，可能与残余肾单位生长因子增加、溶质滤过负荷增加、脂质过氧化作用增强、多种酶活性增加、Na+-H+反向转运亢进和细胞内Na+ 流量增多等等有关。
肾小管的高代谢可引起剩余肾单位内氧自由基生成增多，自由基清除剂(如谷胱甘肽)生成减少，进一步引起脂质过氧化作用过强，进而导致细胞和组织的损伤，使肾单位进一步丧失。
此外，间质淋巴-单核细胞的浸润并释放某些细胞因子和生长因子，亦可导致小管-间质损伤，并刺激间质纤维母细胞，加快间质纤维化的过程。
, 百拇医药
四、蛋白尿学说
现已公认，决定肾脏病预后的主要因素是肾小管-间质性损害而非肾小球病变，除了上面提到肾小管高代谢学说可引起肾小管-间质损害以外，近年来，尿蛋白在肾小管-间质损害中的作用逐渐引起人们的重视，临床和实验研究均证实尿蛋白作为一个独立的因素直接同肾功能损害程度正相关，有学者称之为“蛋白尿学说”(proteinuria hypothesis)，但目前尚没有得到普遍公认。
临床上，早已注意到多种肾脏病的严重程度与尿蛋白多少有关。Cameron等曾报导一组40例患者，肾活检证实为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)，随访6～16年，结果临床表现为肾病综合征者预后较低蛋白尿患者差，相似的结果亦在Ⅰ型系膜毛细血管性肾小球肾炎病例中得到证实。随后，D’Amico等报导一组30例IgG肾病患者，认为尿蛋白大于1g/天是预后不良的独立危险因素。最近，Gruppo等报道一组随机交叉试验结果，患者被随机分为尿蛋白>1g/天且3g/天(第二组)两组，研究证实第一组患者肾功能几乎没有进展，而第二组肾功能进展迅速。另外，临床研究还表明，ACEI不仅能控制肾病患者高血压，而且能降低蛋白尿，后者即使在血压正常的患者亦有此作用，同时也有延缓肾功能下降趋势，进一步支持以上结论。
, 百拇医药
动物实验中证实，尿蛋白程度与肾脏进行性损害快慢正相关，与肾间质损害程度呈正相关，采用各种降低蛋白尿的措施，如低蛋白饮食，口服ACEI等能延缓肾功能下降趋势。
进行性肾脏损害的共同的病理特征是巨噬细胞浸润和细胞外基质(ECM)沉积，这些均与尿蛋白有关。例如，在嘌呤霉素氨基核苷(PAN)肾炎模型中，两周内尿蛋白即进行性增加，这时肾间质中炎症细胞如巨噬细胞和T细胞浸润亦增多，控制饮食中蛋白含量，不仅能降低蛋白尿，而且能减轻肾间质损害程度。有学者认为此过程有巨噬细胞特异性趋化蛋白(macrophage-specific chemoattractant protein-1, MCP-1)参与，但应用抗MCP-1抗体并不能完全减轻巨噬细胞浸润，提示可能还存在其它趋化因子参与。此外，分子生物研究表明，本模型肾组织ECM蛋白，组织型金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1)和转化生长因子b1(TGFb1)mRNA表达增加，低蛋白饮食可逆转这些改变。另一个肾病模型，蛋白负荷性肾病(protein overload nephropathy)，动物主要表现为大量蛋白尿，病理上肾小球或肾间质中无免疫复合物沉积，循环中更无抗BSA抗体，但随着尿蛋白增加，肾间质中炎症细胞浸润和ECM积聚也增加，肾组织中MCP-1和骨桥蛋白(osteopontin)等趋化因子亦增多，尽管其确切的机理尚不清楚，但在缺乏其它解释的情况下，可以认为此过程中尿蛋白是一个损伤因素，它本身可以导致肾间质巨噬细胞和淋巴细胞浸润增加，增加ECM蛋白合成，减少ECM降解，参与了促进肾小管-间质纤维的过程。, 百拇医药(顾勇)