生物活性微球的医学应用及研究进展
【文献标识码】 A【文章编号】 1606-8106(2004)01-0036-03
自从1967年van Wezel成功地将小的球形颗粒作为细胞生长的三维支架以来 [1] ，有关微球的研究就受到了越来越多的关注。因为不规则的颗粒的形态容易在人体内引起炎症反应，且影响骨形成的速度，因此，一般倾向于使用具有光滑表面的球形颗粒作为组织缺陷填充的材料 [2] 。微球(Microsphere)一般指粒径在50nm～2mm之间的球形颗粒，生物活性微球体带有反应性基团如-NH 2 ，-COOH，-SH等。微球由于具有较小的尺寸而致使其具有明显的表面效应如材料的亲和性好、生物相容性好、以及在生物体内易吸收、易游走等特性 [3] 。近几年来，随着微球载体材料种类的不断增加，微球的应用范围也在不断的扩大，已广泛的应用于细胞学、免疫学、微生物学、分子生物学以及临床诊断与治疗等众多领域。本文拟从不同材料的微球在药物载体以及组织工程等两个方面简要评述了近几年有关微球在生物医学领域中应用的研究进展。
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1 微球在靶向给药中的应用
作为靶向给药系统的载体是微球在临床上的重要应用之一，也是近几年来国内外学者研究的热点之一。采用生物活性材料制成的药物微球，可以提高药物的稳定性，实现药物的控释或缓释，从而提高了药物的疗效并且减少了药物对正常组织的毒副作用。根据微球基质材料的不同，一般可以分为两大类:一类是不可降解微球，如己基纤维素、玻璃等;另一类为可降解微球，如明胶、白蛋白、淀粉和葡聚糖等。可降解药物微球在降解的过程中体积不断缩小，可以进入更细小的血管，同时药物缓慢释放，起到了药泵的作用，药物的疗效可以得到大大的提高 [4] 。因此近几年来，可降解类药物微球的研究受到医务工作者和材料学者的广泛重视。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球由于具有较好的生物相容性和生物可降解性，是目前应用和研究最广泛的药物载体材料之一。有研究者使用PLGA制备了包载抗细胞增生药物的生物降解性纳米微球，这种微球可穿透结缔组织并被靶向部位的血管吸收，从而达到治疗心血管疾病的目的 [5] 。但是，PLGA微球存在严重的突释问题，微球在进入体内的第一天前后就会迅速大量的释放药物，使得血液中药物的浓度超过中毒水平，从而产生明显的毒副作用 [6] 。PLGA微球的这种突释现象与其分子质量、纯度、制备方法以及药物的性质有关，通过在其制备的过程中添加附加剂可显著地降低突释的程度。Takenaga等 [7] 在微球的制备过程中加入一定量的甘油、乙醇，采用溶剂蒸发法制备了胰岛素注射微球，效果显著。此外，在微球的靶向性给药方面一直存在的一个问题是，通过静脉注射的药物载体颗粒很快的就会被网状内皮组织的细胞所吸收，减少了微球在血流中的循环时间，从而降低了药物的疗效。由于PLGA微球在血流中的循环时间主要的取决于微球的尺寸、表面电荷以及表面的亲合力等，所以通过表面改性可以显著的提高微球在血流中的循环时间，从而达到靶向给药的目的。Muller M等 [8] 在PLGA微球的表面制备了聚赖氨酸-聚乙二醇乙二酸(PLL-g-PEG)涂层，由于该涂层具有较强的抵制蛋白质吸收的特性，从而使微球的靶向性给药的作用更加显著。虽然聚合体作为药物的载体已表现出许多的优越性，但当大分子的药物如蛋白质等与聚合体基体结合在一起形成胶囊时会发生变性，从而使得基体的生物活性降低甚至有可能造成免疫性能的改变。这是因为大分子的药物可能会与聚合体发生反应，在溶剂中药物也可能发生降解或者是由于在制备聚合体微球的过程中所涉及到的高温而使药物发生了变性 [9] ，所以寻找一种合适的大分子药物的载体是非常有必要的。
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陶瓷作为一种理想的硬组织修复替代材料，已被广泛的应用于临床。大量的临床试验证明，这些陶瓷材料具有良好的生物相容性、再吸收性以及多孔性，可以作为药物的载体材料。其中羟基磷灰石陶瓷微球是研究较多的一种可作为药物载体的生物活性陶瓷材料。Paul W等 [9] 将多孔的羟基磷灰石陶瓷微球作为输送胰岛素的载体用于治疗糖尿病，并且在其表层制备了一层聚乙烯基醋酸共聚物用于控制药物释放的时间。然而由于纯羟基磷灰石在人体内很难发生降解甚至几乎不发生降解 [10] ，因此，更倾向于使用羟基磷灰石和磷酸三钙混合的陶瓷微球作为药物释放的载体。另外，多孔羟基磷灰石陶瓷微球的制备也将直接影响着药物微球在人体内的性能。Paul W等 [11] 采用将羟基磷灰石与壳聚糖浆在分散介质中分散聚合的方法制备了直径在200～1000μm之间的多孔羟基磷灰石微球，并将其作为蛋白质等大分子药物的载体，效果显著。在聚合体的药物输送体系中，药物的释放速度可以由其结构的交联密度所控制，但在HA体系中药物的释放速度却难以控制。为此，Komlev等 [2]利用悬浮聚合法，制得了粒径范围在50～2000μm的多孔HA微球体，用这种方法制备的微球体表面孔隙的尺寸较小，孔隙率较高，药物在多孔的微球中扩散系数降低，从而有效的延长了药物的释放时间。另外，陶瓷微球还在对癌症的放射线疗法上有重要的应用。Kawashita等[12] 采用高频引导热等离子熔化技术制备了20～30μm之间的高度球化的Y 2 O 3 和YPO 4 微球，并研究了其相关结构及化学稳定性。与用传统的加热冷却方法制备的17Y 2 O 3 -19Al 2 O 3 -64SiO 2 相比，这两种微球具有更高的化学稳定性，且在癌症的定位与放射治疗方面更为有效。
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磁性微球(Magnetic microspheres)是近几年发展起来并已广泛应用于生物医领域的一种新型多功能试剂。在外加磁场的作用下，磁性微球可以将药物载至预定的区域，提高靶区药物浓度，从而达到靶向给药的目的。Widder K和Gallo JM在20世纪80年代，制备了阿霉素磁性白蛋白微球并进行了动物实验，结果表明，磁性微球有很好的抑肿瘤效果 [4] 。大量的研究表明，磁性微球的应用可以减少用药剂量，提高药物的靶向性并且减少了药物对体内其它健康器官组织的不良影响，从而大大提高了药物的疗效。此外，磁性微球的固定化酶、免疫测定等方面也具有广泛的应用。
2 微球在组织工程中的应用
目前常用的修复骨缺损的方法如自体骨移植、异体骨移植、人工合成替代物等都在不同程度上存在着一定的缺陷，如供体来源有限、形状难以加工设计以及存在免疫排斥反应和移植部位病变等问题 [13] 。随着近几年来有关于组织工程的研究为解决以上种种问题提供了一种全新的方法，且为实现人工器官的真正替换成为可能。其中组织工程研究的重点之一就是寻找和制备作为细胞移植与引导新骨生长的支架材料。生物活性微球由于具有较大的比表面积有利于细胞的粘附而可以作为组织工程中的支架材料。生物活性玻璃(bioactive glasses)在植入人体后能够较快的与周围骨组织产生化学结合，并且能够激发生骨细胞的活性，因此已广泛的应用于骨修复和骨细胞培养之中，但对用于三维骨细胞培养的生物玻璃微球的研究直到近几年来才受到越来越多的重视 [14] 。有研究表明，生物活性玻璃 微球的表面越粗糙越有利于提高造骨细胞在其上面的粘附 [15] ，但由于固体陶瓷和周围介质的密度存在明显的差别，容易产生较高的剪切应力，从而影响了细胞在这些陶瓷微球上的生长。通过制备空心的生物陶瓷微球可以大大的减小固体陶瓷微球的密度，从而有利于细胞在微球上的粘附与分化 [16] 。理想的支架材料应该既具有生物相容性又具有可降解性，然而，空心微球中的铝硅成分是生物相容的，但却是不可吸收的，在植入人体后不能发生降解，所以仍需进一步的改进。Qiu等 [1] 将可降解的聚乳酸(PLA)作为基体材料，经过改进的生物活性玻璃(MBG)粉末作为固体填充相，制备出既具有生物活性又有生物可降解性的PLA/MBG复合微球。单纯的PLA在体内发生降解时生成的酸性产物在表面聚集时，容易引起局部的炎症反应，但在PLA/MBG复合微球中，生物活性玻璃的加入不但减少了PLA所占的比例，而且其与体液反应后所产生的碱性环境可以大大的中和PLA的酸性降解产物，从而降低或避免了炎症反应的发生。另外，经过改进的生物活性玻璃还可以促进骨细胞的分化并且提高了骨样组织的形成，因此，这种复合微球可以作为组织工程中的支架材料。
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聚合体具有良好的生物相容性，降解速度可调，降解产物易于代谢和排除并且易于消毒等特点，而且作为在组织工程中应用的材料能够支持和促进骨修复和骨重建 [17] ，因此也是一种应用较广泛的支架材料。Borden M等 [18] 采用烧结的方法制备了三维多孔的PLGA微球支架，这种支架的结构和机械性能可以通过改变加工工艺参数来得以改善。孔隙与机械性能之间的相互协调、平衡是多孔微球支架可以取代带有横梁的自体移植物的基础条件。实验证明，PLGA微球支架不仅具有一定的孔隙率和一定的机械强度，使得造骨细胞和纤维原细胞能够在其结构内生长，而且还具有较好的骨引导能力。此外，支架降解速度应该与新骨形成速度相一致以保证有足够的机械强度，PLGA微球的降解依赖于微球的结构和化学性质，通过改变PLA与PGA的配比可以调节共聚物的降解速度。实验证明，拥有75:25的共聚物比例、分子量为100，000的PLGA微球的降解速度适合作为组织工程骨的替代材料 [19] 。
胶原和羟基磷灰石作为骨填充材料已广泛的应用于整形外科手术中。但直接应用羟基磷灰石颗粒作为种植体容易引起组织内材料的断层，因此，羟基磷灰石经常与胶原、明胶或纤维胶混合在一起作为骨移植材料 [12] 。Hsu.F.Y等 [13] 制备了羟基磷灰石与再生胶原的复合微球，这种复合微球可以作为造骨细胞生长的支架。Weng Jie等 [20] 将羟基磷灰石颗粒等离子喷入水中获得了球化后的Ca-P粒子，并将这种球形粒子与PLLA相混合制备了多孔的Ca-P/PLLA复合微球。模拟体液浸泡试验证明，等离子喷涂的Ca-P粒子能够促进骨样磷灰石在Ca-P/PLLA复合支架的孔隙表面的形成。另外，Sivakumar M [21] 等制备了珊瑚羟基磷灰石与藻酸盐的复合微球，这种复合微球的在整形外科的应用中表现出了较高的骨引导能力、较好的生物可降解性以及足够的机械强度。研究者在微球的制备过程中还加入了庆大霉素抗生素，使得这种种植体不但具有引导骨生长的能力，而且在最关键的炎症感染阶段能够释放出抗生素以治疗局部的炎症反应。
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3 结语
生物活性微球在生物医学领域中已得到广泛的应用，而且由于新载体材料的不断涌现和新制备工艺的实践，微球作为药物载体以及组织工程中的支架材料已表现出越来越多的优势。然而微球在临床上的应用还面临许多问题。在药物载体方面，还存在着药物的突释现象以及不同应用环境下药物的稳定性问题，新的微球基体材料还需要探索新的制备方法与工艺。在组织工程应用上，微球的孔隙率与其机械强度的协调性方面还存在一定的不足。但随着各学科的不断发展和融会贯通以及在临床应用上的不断实践，微球在应用中存在的问题会逐渐得以解决，而且在医学领域中将发挥越来越重要的作用，在其它领域也将具有更为广泛的应用前景。
参考文献
1 Qiu Q，Ducheyne P，Ayyaswamy P.New bioactive，degradable composite microspheres as tissue engineering substrates.J Biomed Mater Res，2000，52:66-76.
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作者单位:250061山东大学材料科学与工程学院
(编辑曲 全), http://www.100md.com(孙瑞雪)
自从1967年van Wezel成功地将小的球形颗粒作为细胞生长的三维支架以来 [1] ，有关微球的研究就受到了越来越多的关注。因为不规则的颗粒的形态容易在人体内引起炎症反应，且影响骨形成的速度，因此，一般倾向于使用具有光滑表面的球形颗粒作为组织缺陷填充的材料 [2] 。微球(Microsphere)一般指粒径在50nm～2mm之间的球形颗粒，生物活性微球体带有反应性基团如-NH 2 ，-COOH，-SH等。微球由于具有较小的尺寸而致使其具有明显的表面效应如材料的亲和性好、生物相容性好、以及在生物体内易吸收、易游走等特性 [3] 。近几年来，随着微球载体材料种类的不断增加，微球的应用范围也在不断的扩大，已广泛的应用于细胞学、免疫学、微生物学、分子生物学以及临床诊断与治疗等众多领域。本文拟从不同材料的微球在药物载体以及组织工程等两个方面简要评述了近几年有关微球在生物医学领域中应用的研究进展。
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陶瓷作为一种理想的硬组织修复替代材料，已被广泛的应用于临床。大量的临床试验证明，这些陶瓷材料具有良好的生物相容性、再吸收性以及多孔性，可以作为药物的载体材料。其中羟基磷灰石陶瓷微球是研究较多的一种可作为药物载体的生物活性陶瓷材料。Paul W等 [9] 将多孔的羟基磷灰石陶瓷微球作为输送胰岛素的载体用于治疗糖尿病，并且在其表层制备了一层聚乙烯基醋酸共聚物用于控制药物释放的时间。然而由于纯羟基磷灰石在人体内很难发生降解甚至几乎不发生降解 [10] ，因此，更倾向于使用羟基磷灰石和磷酸三钙混合的陶瓷微球作为药物释放的载体。另外，多孔羟基磷灰石陶瓷微球的制备也将直接影响着药物微球在人体内的性能。Paul W等 [11] 采用将羟基磷灰石与壳聚糖浆在分散介质中分散聚合的方法制备了直径在200～1000μm之间的多孔羟基磷灰石微球，并将其作为蛋白质等大分子药物的载体，效果显著。在聚合体的药物输送体系中，药物的释放速度可以由其结构的交联密度所控制，但在HA体系中药物的释放速度却难以控制。为此，Komlev等 [2]利用悬浮聚合法，制得了粒径范围在50～2000μm的多孔HA微球体，用这种方法制备的微球体表面孔隙的尺寸较小，孔隙率较高，药物在多孔的微球中扩散系数降低，从而有效的延长了药物的释放时间。另外，陶瓷微球还在对癌症的放射线疗法上有重要的应用。Kawashita等[12] 采用高频引导热等离子熔化技术制备了20～30μm之间的高度球化的Y 2 O 3 和YPO 4 微球，并研究了其相关结构及化学稳定性。与用传统的加热冷却方法制备的17Y 2 O 3 -19Al 2 O 3 -64SiO 2 相比，这两种微球具有更高的化学稳定性，且在癌症的定位与放射治疗方面更为有效。
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磁性微球(Magnetic microspheres)是近几年发展起来并已广泛应用于生物医领域的一种新型多功能试剂。在外加磁场的作用下，磁性微球可以将药物载至预定的区域，提高靶区药物浓度，从而达到靶向给药的目的。Widder K和Gallo JM在20世纪80年代，制备了阿霉素磁性白蛋白微球并进行了动物实验，结果表明，磁性微球有很好的抑肿瘤效果 [4] 。大量的研究表明，磁性微球的应用可以减少用药剂量，提高药物的靶向性并且减少了药物对体内其它健康器官组织的不良影响，从而大大提高了药物的疗效。此外，磁性微球的固定化酶、免疫测定等方面也具有广泛的应用。
2 微球在组织工程中的应用
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胶原和羟基磷灰石作为骨填充材料已广泛的应用于整形外科手术中。但直接应用羟基磷灰石颗粒作为种植体容易引起组织内材料的断层，因此，羟基磷灰石经常与胶原、明胶或纤维胶混合在一起作为骨移植材料 [12] 。Hsu.F.Y等 [13] 制备了羟基磷灰石与再生胶原的复合微球，这种复合微球可以作为造骨细胞生长的支架。Weng Jie等 [20] 将羟基磷灰石颗粒等离子喷入水中获得了球化后的Ca-P粒子，并将这种球形粒子与PLLA相混合制备了多孔的Ca-P/PLLA复合微球。模拟体液浸泡试验证明，等离子喷涂的Ca-P粒子能够促进骨样磷灰石在Ca-P/PLLA复合支架的孔隙表面的形成。另外，Sivakumar M [21] 等制备了珊瑚羟基磷灰石与藻酸盐的复合微球，这种复合微球的在整形外科的应用中表现出了较高的骨引导能力、较好的生物可降解性以及足够的机械强度。研究者在微球的制备过程中还加入了庆大霉素抗生素，使得这种种植体不但具有引导骨生长的能力，而且在最关键的炎症感染阶段能够释放出抗生素以治疗局部的炎症反应。
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3 结语
生物活性微球在生物医学领域中已得到广泛的应用，而且由于新载体材料的不断涌现和新制备工艺的实践，微球作为药物载体以及组织工程中的支架材料已表现出越来越多的优势。然而微球在临床上的应用还面临许多问题。在药物载体方面，还存在着药物的突释现象以及不同应用环境下药物的稳定性问题，新的微球基体材料还需要探索新的制备方法与工艺。在组织工程应用上，微球的孔隙率与其机械强度的协调性方面还存在一定的不足。但随着各学科的不断发展和融会贯通以及在临床应用上的不断实践，微球在应用中存在的问题会逐渐得以解决，而且在医学领域中将发挥越来越重要的作用，在其它领域也将具有更为广泛的应用前景。
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作者单位:250061山东大学材料科学与工程学院
(编辑曲 全), http://www.100md.com(孙瑞雪)