中药乾坤宁治疗传染性非典型肺炎的临床研究
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中华中西医杂志 2003年7月 第4卷 第14期
【摘要】 目的 应用中药(乾坤宁)治疗传染性非典型肺炎，探讨其治疗“非典”的疗效和作用机制。方法 采用早期应用乾坤宁治疗传染性非典型肺炎群发病例，并设立对照组(利巴韦林组和利巴韦林加激素组)。观察病人体温、临床症状、白细胞总数、淋巴细胞百分比及肺部阴影动态变化。结果 应用乾坤宁组体温在24h内均恢复正常，临床症状改善，淋巴细胞百分比增高，肺部阴影吸收，无重症“非典”病例及死亡病例;应用利巴韦林组，体温缓慢下降，症状改善不明显，且淋巴细胞百分比呈下降趋势;而加用激素后，体温虽明显下降，但白细胞总数上升，淋巴细胞百分比明显降低，并有增加重症“非典”病例和死亡率趋势。结论 对“非典”病人早期大剂量应用乾坤宁，具有有效抑制病毒感染，快速降低体温，改善临床症状，同时上调机体淋巴细胞免疫功能，减少重症“非典”发生率和死亡率的临床功效。
关键词 中药 乾坤宁 传染性非典型肺炎 临床研究
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)14-2090-04
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Clinical Research on traditional Chinese medicine(Qian Kun Ning)in
treatment of severe acute respiratory syndrome(SARS)
Li Ning，Zhai Xiaohui，Gao Li，et al.
Chao Yang Hospital Affiliated to Capital University of Medical Sciences/Beijing Organ Transplantation Center，eijing100020.
【Abstract】 Objective To analyze the usage of traditional Chinese medicine(Qian Kun Ning)in the treatment of SARS.Methods 59cases of SARS were divided into the following groups in terms of different medicines used:group A(Qian Kun Ning)，group B(ribavirin)，group C(ribavirin and prednisone).The characteristics of temperature，clinical symptoms，blood WBC counts，lymphocytes percent andlung X-ray were analyzed.Results The traditional Chinese medicine(Qian Kun Ning)can effectively enhance the lymphocyte immunologic function，fell the temperature，improved clinical symptoms and decreased the death rate(P<0.05).The effectiveness of group A was obviously betˉter than group B and C.Conclusion Qian Kun Ning has significant clinical effect on SARS treatment.
, 百拇医药
Key words traditional Chinese medicine Qian Kun Ning SARS clinical research
自2002年11月，在我国广东出现一种具有高度传染性的 “非典型肺炎”(Atypical Pneumonia，AP)，WHO将其命名为“重症急性呼吸综合征”(Severe Acute Respiratory Synˉdrome，SARS)，并进一步证实一种新型冠状病毒是引起SARS的病原 [1，2] 。该病表现为急性发热，同时伴有全身中毒或(和)呼吸道症状，实验室检查见淋巴细胞减少和转氨酶轻度增高，X线胸片出现单或双侧肺部进展性炎性阴影，重症病人出现由肺部损伤所致的进行性呼吸衰竭，死亡率较高，约4%左右 [3，4] 。
在对SARS病毒所致传染性非典型肺炎进行以抗病毒药、抗生素、激素和辅助呼吸为主要手段的治疗过程中发现，单纯西医治疗效果不佳，而采用中西医结合治疗的方法对病毒抑制、降低体温、改善临床症状、减少重症发生率取得了良好的效果。本文结合我院发热门诊中典型群体发病病例，采用早期中药(乾坤宁)治疗35例临床确诊和疑似病例，并设立对照组分析总结，以探讨传染性非典型肺炎的免疫学病理过程及中药(乾坤宁)治疗非典的疗效和作用机制。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 试验组:本组选择2003年5月我院发热 门诊和SARS定点医院收治的同一单位集中发病的非典型肺炎确诊和疑似病例35例，男34例，女1例，年龄18～37岁，平均21.6岁。本组病例均为同宿舍或同岗位，相互间有密切接触史。起病急，以发热为主要表现，同时伴有全身中毒或(和)呼吸道症状，其中高热(T≥38℃)者10例，占28.6%;全身肌肉或关节疼痛、乏力、厌食者约占63%;伴咽痛、干咳者6例，占17.1%;伴胸闷、气短者3例，占8.6%;血白细胞计数(2.3～16.2)×10 9 /L，平均7.363×10 9 /L;淋巴细胞百分比6.7%～53.9%，平均23.08%;X线胸片4例伴有肺部炎症性阴影，占11.4%。
对照组:随机选择2003年4～5月我院发热门诊和SARS定点医院收治的非典型肺炎确诊和疑似病例24例，男11例，女13例，年龄20～74岁，平均41.7岁。临床表现见表1。
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1.2 治疗方法
1.2.1 实验组 抗生素(喹诺酮类或/和大环内酯类)静脉注射1～2天，同时加服乾坤宁8～10片/次，每日3～4次，体温降低后改为5～6片/次，每日3次，同时配合氧疗，不应用利巴韦林和激素。临床观察:就诊当日及入院后1、2、3、6日检测体温、血常规、胸片，部分病人检测血CD4、CD8T淋巴细胞亚群，动态观察体温、白细胞、淋巴细胞、肺部阴影变化。
1.2.2 对照组 抗生素(喹诺酮类或/和大环内酯类)持续静脉注射，同时应用利巴韦林500～800mg/d，体温增高>38.5℃或(和)出现呼吸困难、PaO 2 下降<80mmHg时应用甲基强的松龙80～640mg/d，同时配合氧疗。本组9例单纯应用利巴韦林，另15例采用利巴韦林+激素治疗。临床观察内容同试验组。
1.3 统计学方法 使用SPSS11.0统计软件，采用非参数检验对两样本的秩和检验(2Independent Samples)和χ 2 检验分析。比较两样本差异有无显著性，P<0.05示有统计学意义。
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表1 就诊当日临床情况对比表 例(%)
2 结果
及分析临床诊断符合卫生部传染性非典型肺炎临床诊断标准 [5] 。选择试验组5例临床确诊者，应用基因芯片技术检测咽拭子SARS病毒抗原和血清SARS病毒抗体，结果5例SARS抗原抗体均呈阳性而确诊，且其余患者与确诊者均有密切接触史，结合本组病例临床特征及相关抗体检测与统计学分析显示:试验组可排除麻疹、肺炎支原体和衣原体感染。
2.1 试验组与对照组体温、血WBC、淋巴细胞百分比、淋巴细胞计数1周内动态变化 经统计分析显示:(1)体温变化对比(见图1、2):试验组入院后即刻服用乾坤宁，体温在24h后均降至正常，持续服药后始终保持在正常范围，临床症状明显改善;对照组单用利巴韦林，体温逐渐下降，但1周内未降至正常，临床症状随体温下降逐步改善;对照组利巴韦林加激素应用后，体温在2～3天后降至正常，临床症状改善，体温多数未见反跳。(2)血WBC变化对比(见图3):试验组在大剂量服药后WBC有下降趋势，但仍在正常范围，随体温下降减量后，WBC不再降低，平稳保持在正常水平;应用利巴韦林组，可见WBC呈下降趋势。而加用激素后WBC呈上升趋势，部分病人超过正常范围，减量后恢复至正常。(3)淋巴细胞百分比对比(见图4):应用乾坤宁组淋巴细胞百分比逐步增高，到正常水平上限，减量后仍保持良好水平;利巴韦林组则呈相反方向变化，淋巴细胞百分比进行性下降，并低于正常水平;而加用激素后其下降趋势更加明显。结果显示:乾坤宁治疗非典降低体温效果显著，临床症状改善明显，且未出现呼吸困难加重和ARDS，同时显示出良好的增高和恢复淋巴细胞百分比的功效，推测其药理作用主要是通过改善和增强自身淋巴细胞免疫功能起到抗病毒作用，使体温快速恢复。单纯应用利巴韦林抗病毒，体温下降不明显，说明其抗病毒作用不完全，且有使血 WBC和淋巴细胞降低的副作用。而加用激素后，体温虽可降低但临床症状改善不完全，且淋巴细胞进一步下降，大剂量时WBC反而增高，出现呼吸困难症状和需应用辅助呼吸者较试验组明显增加，显示早期应用激素，可使受损的淋巴系统功能进一步低下，不利于对病毒的自限性抑制，甚至可能出现相反的结果。
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2.2 治疗结果 试验组体温在服药后24h内均降至正常，临床症状明显改善，无呼吸困难加重病例，肺部阴影在1周内逐渐消失，所有病人在2周内顺利康复，5例SARS抗原阳性者4例转阴，1例呈弱阳性。对照组中1周左右出现呼吸困难、PaO 2 下降<80mmHg而使用呼吸器者7例，死亡1例。
图1 体温变化对比图
图2 38℃以上组体温变化对比图
图3 WBC变化对比图
图4 淋巴细胞百分比变化对比图
3 讨论
3.1 SARS病毒感染的免疫学机制探讨 SARS病毒可能是一种存在于某种动物体内，经一些未知环境原因改变而变异的新型冠状病毒。本病经呼吸道传染性极强，除引起全身中毒和呼吸道症状外，实验室检查发现病人T淋巴细胞免疫功能受到急性严重损害 [4] 。病理损伤不仅限于肺部，临床表现也未见明显自限性趋势，因此传染性非典型肺炎应解释为:由SARS病毒经呼吸道侵入而感染，造成机体系统性免疫功能损伤，重型患者以急性进行性呼吸衰竭为特征，在人与人之间具有高度传染性的免疫系统疾病。SARS病毒经呼吸道进入人体后，首先是突破呼吸道粘膜屏障附着于肺泡细胞膜表面，并进一步进入细胞内，以病毒自身作为mRNA，利用宿主细胞内的生物合成系统，由病毒基因组指导合成病毒核酸和蛋白质，并组装成大量子代病毒体，同时引起宿主细胞的功能性改变和形态学变化，造成肺泡细胞溶解或凋亡，进而大量病毒释放进入淋巴液和血液循环，吸附并侵入亲嗜性淋巴细胞(CD4、CD8T细胞)并在其内复制引发二次病毒在体内增殖，导致淋巴细胞免疫功能损害及对病毒应答反应无能或异常，同时还可被转送至肌肉、血管内皮、骨髓、肝、脾等器官组织内复制，引起相应的器官功能损伤。临床则表现为CD4、CD8T细胞数量减少和相应受损器官血清酶学异常，以及由肺泡细胞和血管内皮细胞损伤所诱发的呼吸困难和ARDS。
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CD4、CD8T细胞在抗病毒感染中，不仅具有分泌细胞因子，增强细胞间粘附及信息传递功能，且作为细胞毒性T细胞(CTL)的主要成员，还可主动识别、接触靶细胞，释放和集聚抗病毒因子如:溶细胞素和细胞毒素等，击穿并杀伤靶细胞。因此，CTL免疫应答具有阻断病毒复制的作用，也是最强的特异性细胞免疫应答，在病毒感染的康复中也起着主要作用 [6]。
由此可见，SARS病毒感染并非仅是“重症急性呼吸综合征”，其系统性免疫功能损伤是其致病的根本，而进行性呼吸衰竭是机体免疫应答无能或异常，也是重症病人的临床特征及直接致死原因。
3.2 SARS病毒感染时激素应用的利弊分析 肾上腺皮质激素是临床上最常用的免疫抑制剂，尤以甲强龙免疫抑制效价最高，它有阻断细胞因子基因表达作用，对敏感的淋巴细胞有溶解作用并影响T细胞的再循环，同时还抑制T细胞的转化和增殖，抑制多核形白细胞的趋化作用，抑制吞噬 细胞功能，干扰吞噬细胞对颗粒性抗原的处理，抑制单核细胞聚集并减少T、B淋巴细胞循环中的数量，且间接抑制抗体的产生，干扰补体参与免疫反应 [7，8] 。有试验证明:甲基强的松龙1g一次给药，可抑制淋巴细胞对植物血凝素(PHA)反应达48h，抑制混合淋巴细胞反应(MLR)72h [8] 。
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在SARS病毒感染时，若无有效的抗病毒药物，激素的应用则可进一步抑制淋巴系统免疫功能，诱发和加重体内病毒的复制，也有利于细菌的生长繁殖及扩散，形成多重感染。因此在SARS病毒感染早期使用激素应属相对禁忌，用激素来控制中毒反应、减轻炎症，甚至提早防止肺纤维化，可能会适得其反，无利于SARS病毒感染的控制。对重症非典型肺炎，笔者的临床经验可加用蛋白酶抑制剂(乌斯他丁)和前列腺素E 1 (PGE 1 )持续静脉注射，则可有效的抑制炎症反应，并对相关脏器细胞膜有保护作用。激素的应用只在严重低氧血症和出现ARDS时考虑，且甲强龙每日剂量不能超过200mg，时间以不超过5天为宜，否则可引起CD4、CD8显著降低，进而诱发二重感染及一系列副作用，使治疗束手无策。本组病例显示:利巴韦林抗SARS病毒作用未见明显效果，而其降低淋巴细胞的副作用在合并应用激素时呈有统计学意义的下降趋势，且随淋巴细胞百分比及计数的下降，重症非典型肺炎的发生率有上升趋势。另组临床免疫指标统计显示，CD4、CD8T淋巴细胞的下降值及趋势对SARS的确诊和预后有明显的相关性。进一步证实SARS病毒的最终靶器官是免疫性T淋巴细胞，而非仅局限于肺泡细胞。
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3.3 中药(乾坤宁)药理机制探讨 本临床研究采用四川恩威中医药研究所研制开发的中成药片剂乾坤宁(又名乙肝长乐片)治疗非典，同时不合用利巴韦林和激素。该药全方按中医理论以除湿、清热、解毒为主，辅以健脾补气，益胃养阴，活血行气，化痰散结。其药效祛邪兼顾扶正，苦寒清降方中寓有温通，使清利破滞而不伤耗气阴，寒凉清泻而不冰伏邪气，共成清热除湿、健脾益气、行气活血、解毒散结之功。据基础试验发现:本方内多种中药有明确的体外抗多种病原微生物作用;该药对感染MT 4 细胞中HIV-1抗原表达有较强的抑制作用;对乙型肝炎有抑制2.2.15细胞产生HBsAg和HBeAg作用。结合临床试验显示:早期大剂量应用对非典患者降低体温、改善全身症状作用显著，并发现服用后血淋巴细胞百分比随体温降低进行性增高，说明该药的综合作用能促进免疫系统功能，使受损的CD4、CD8T细胞修复并恢复其正常数量，上调T淋巴细胞免疫功能，增强免疫系统对SARS病毒感染的应答，进而调动细胞和体液免疫杀伤受病毒感染的细胞，最终清除病毒。从而也进一步说明对SARS病毒感染的治疗，单纯抗病毒药物的应用，只对活跃复制的病毒有效，而不能清除潜伏状态和非复制期病毒，因此其抗病毒作用局限性较大，且特异性不强，若想达到彻底清除杀灭细胞内病毒还需修复和调动机体自身免疫功能。可见此治疗策略也是应用中药防治非典的根本。本组试验显示:对传染性非典型性肺炎，早期应用同时具有抗病毒和上调机体免疫系统功能的中药(乾坤宁)，具有有效清除病毒，快速降低体温，改善全身中毒和呼吸道症状，增强细胞及体液免疫功能的作用，使短期治愈率明显增高，同时可有效降低重症非典型肺炎的发生率及死亡率。
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参考文献
1 WHO.Case definitions for surveillance of severe acute respiratory synˉdrome(SARS).2003-04-22.
2 WHO.Update31-coronavirus never before seen in humans is the cause of SARS.16April，2003.
3 Lee N，Hui D，Wu A，et al.A Major Outbreak of Severe Acute Respiraˉtory Syndrome in Hong Kong.N Engl J Med，2003，348:1986-1994.
4 李太生，邱志峰.严重急性呼吸综合征(SARS)的发病机制初探.中国医学论坛报《SARS研究进展》，2003，(1):40-42.
5 中华人民共和国卫生部.传染性非典型肺炎临床诊断标准(试行)，2003-04-14.
6 刘克洲，陈智.人类病毒性疾病.北京:人民卫生出版社，2002，116-128.
7 陈实.移植免疫学.武汉:湖北科学技术出版社，1998，248-249.8 苏泽轩，于立新，黄洁夫.现代移植学.北京:人民卫生出版社，1998，131-135.
作者单位:100020首都医科大学附属北京朝阳医院
(编辑李 阳), 百拇医药(李宁 翟晓辉 高黎 高永春 夏 华)
关键词 中药 乾坤宁 传染性非典型肺炎 临床研究
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)14-2090-04
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Clinical Research on traditional Chinese medicine(Qian Kun Ning)in
treatment of severe acute respiratory syndrome(SARS)
Li Ning，Zhai Xiaohui，Gao Li，et al.
Chao Yang Hospital Affiliated to Capital University of Medical Sciences/Beijing Organ Transplantation Center，eijing100020.
【Abstract】 Objective To analyze the usage of traditional Chinese medicine(Qian Kun Ning)in the treatment of SARS.Methods 59cases of SARS were divided into the following groups in terms of different medicines used:group A(Qian Kun Ning)，group B(ribavirin)，group C(ribavirin and prednisone).The characteristics of temperature，clinical symptoms，blood WBC counts，lymphocytes percent andlung X-ray were analyzed.Results The traditional Chinese medicine(Qian Kun Ning)can effectively enhance the lymphocyte immunologic function，fell the temperature，improved clinical symptoms and decreased the death rate(P<0.05).The effectiveness of group A was obviously betˉter than group B and C.Conclusion Qian Kun Ning has significant clinical effect on SARS treatment.
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Key words traditional Chinese medicine Qian Kun Ning SARS clinical research
自2002年11月，在我国广东出现一种具有高度传染性的 “非典型肺炎”(Atypical Pneumonia，AP)，WHO将其命名为“重症急性呼吸综合征”(Severe Acute Respiratory Synˉdrome，SARS)，并进一步证实一种新型冠状病毒是引起SARS的病原 [1，2] 。该病表现为急性发热，同时伴有全身中毒或(和)呼吸道症状，实验室检查见淋巴细胞减少和转氨酶轻度增高，X线胸片出现单或双侧肺部进展性炎性阴影，重症病人出现由肺部损伤所致的进行性呼吸衰竭，死亡率较高，约4%左右 [3，4] 。
在对SARS病毒所致传染性非典型肺炎进行以抗病毒药、抗生素、激素和辅助呼吸为主要手段的治疗过程中发现，单纯西医治疗效果不佳，而采用中西医结合治疗的方法对病毒抑制、降低体温、改善临床症状、减少重症发生率取得了良好的效果。本文结合我院发热门诊中典型群体发病病例，采用早期中药(乾坤宁)治疗35例临床确诊和疑似病例，并设立对照组分析总结，以探讨传染性非典型肺炎的免疫学病理过程及中药(乾坤宁)治疗非典的疗效和作用机制。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 试验组:本组选择2003年5月我院发热 门诊和SARS定点医院收治的同一单位集中发病的非典型肺炎确诊和疑似病例35例，男34例，女1例，年龄18～37岁，平均21.6岁。本组病例均为同宿舍或同岗位，相互间有密切接触史。起病急，以发热为主要表现，同时伴有全身中毒或(和)呼吸道症状，其中高热(T≥38℃)者10例，占28.6%;全身肌肉或关节疼痛、乏力、厌食者约占63%;伴咽痛、干咳者6例，占17.1%;伴胸闷、气短者3例，占8.6%;血白细胞计数(2.3～16.2)×10 9 /L，平均7.363×10 9 /L;淋巴细胞百分比6.7%～53.9%，平均23.08%;X线胸片4例伴有肺部炎症性阴影，占11.4%。
对照组:随机选择2003年4～5月我院发热门诊和SARS定点医院收治的非典型肺炎确诊和疑似病例24例，男11例，女13例，年龄20～74岁，平均41.7岁。临床表现见表1。
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1.2 治疗方法
1.2.1 实验组 抗生素(喹诺酮类或/和大环内酯类)静脉注射1～2天，同时加服乾坤宁8～10片/次，每日3～4次，体温降低后改为5～6片/次，每日3次，同时配合氧疗，不应用利巴韦林和激素。临床观察:就诊当日及入院后1、2、3、6日检测体温、血常规、胸片，部分病人检测血CD4、CD8T淋巴细胞亚群，动态观察体温、白细胞、淋巴细胞、肺部阴影变化。
1.2.2 对照组 抗生素(喹诺酮类或/和大环内酯类)持续静脉注射，同时应用利巴韦林500～800mg/d，体温增高>38.5℃或(和)出现呼吸困难、PaO 2 下降<80mmHg时应用甲基强的松龙80～640mg/d，同时配合氧疗。本组9例单纯应用利巴韦林，另15例采用利巴韦林+激素治疗。临床观察内容同试验组。
1.3 统计学方法 使用SPSS11.0统计软件，采用非参数检验对两样本的秩和检验(2Independent Samples)和χ 2 检验分析。比较两样本差异有无显著性，P<0.05示有统计学意义。
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表1 就诊当日临床情况对比表 例(%)
2 结果
及分析临床诊断符合卫生部传染性非典型肺炎临床诊断标准 [5] 。选择试验组5例临床确诊者，应用基因芯片技术检测咽拭子SARS病毒抗原和血清SARS病毒抗体，结果5例SARS抗原抗体均呈阳性而确诊，且其余患者与确诊者均有密切接触史，结合本组病例临床特征及相关抗体检测与统计学分析显示:试验组可排除麻疹、肺炎支原体和衣原体感染。
2.1 试验组与对照组体温、血WBC、淋巴细胞百分比、淋巴细胞计数1周内动态变化 经统计分析显示:(1)体温变化对比(见图1、2):试验组入院后即刻服用乾坤宁，体温在24h后均降至正常，持续服药后始终保持在正常范围，临床症状明显改善;对照组单用利巴韦林，体温逐渐下降，但1周内未降至正常，临床症状随体温下降逐步改善;对照组利巴韦林加激素应用后，体温在2～3天后降至正常，临床症状改善，体温多数未见反跳。(2)血WBC变化对比(见图3):试验组在大剂量服药后WBC有下降趋势，但仍在正常范围，随体温下降减量后，WBC不再降低，平稳保持在正常水平;应用利巴韦林组，可见WBC呈下降趋势。而加用激素后WBC呈上升趋势，部分病人超过正常范围，减量后恢复至正常。(3)淋巴细胞百分比对比(见图4):应用乾坤宁组淋巴细胞百分比逐步增高，到正常水平上限，减量后仍保持良好水平;利巴韦林组则呈相反方向变化，淋巴细胞百分比进行性下降，并低于正常水平;而加用激素后其下降趋势更加明显。结果显示:乾坤宁治疗非典降低体温效果显著，临床症状改善明显，且未出现呼吸困难加重和ARDS，同时显示出良好的增高和恢复淋巴细胞百分比的功效，推测其药理作用主要是通过改善和增强自身淋巴细胞免疫功能起到抗病毒作用，使体温快速恢复。单纯应用利巴韦林抗病毒，体温下降不明显，说明其抗病毒作用不完全，且有使血 WBC和淋巴细胞降低的副作用。而加用激素后，体温虽可降低但临床症状改善不完全，且淋巴细胞进一步下降，大剂量时WBC反而增高，出现呼吸困难症状和需应用辅助呼吸者较试验组明显增加，显示早期应用激素，可使受损的淋巴系统功能进一步低下，不利于对病毒的自限性抑制，甚至可能出现相反的结果。
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2.2 治疗结果 试验组体温在服药后24h内均降至正常，临床症状明显改善，无呼吸困难加重病例，肺部阴影在1周内逐渐消失，所有病人在2周内顺利康复，5例SARS抗原阳性者4例转阴，1例呈弱阳性。对照组中1周左右出现呼吸困难、PaO 2 下降<80mmHg而使用呼吸器者7例，死亡1例。
图1 体温变化对比图
图2 38℃以上组体温变化对比图
图3 WBC变化对比图
图4 淋巴细胞百分比变化对比图
3 讨论
3.1 SARS病毒感染的免疫学机制探讨 SARS病毒可能是一种存在于某种动物体内，经一些未知环境原因改变而变异的新型冠状病毒。本病经呼吸道传染性极强，除引起全身中毒和呼吸道症状外，实验室检查发现病人T淋巴细胞免疫功能受到急性严重损害 [4] 。病理损伤不仅限于肺部，临床表现也未见明显自限性趋势，因此传染性非典型肺炎应解释为:由SARS病毒经呼吸道侵入而感染，造成机体系统性免疫功能损伤，重型患者以急性进行性呼吸衰竭为特征，在人与人之间具有高度传染性的免疫系统疾病。SARS病毒经呼吸道进入人体后，首先是突破呼吸道粘膜屏障附着于肺泡细胞膜表面，并进一步进入细胞内，以病毒自身作为mRNA，利用宿主细胞内的生物合成系统，由病毒基因组指导合成病毒核酸和蛋白质，并组装成大量子代病毒体，同时引起宿主细胞的功能性改变和形态学变化，造成肺泡细胞溶解或凋亡，进而大量病毒释放进入淋巴液和血液循环，吸附并侵入亲嗜性淋巴细胞(CD4、CD8T细胞)并在其内复制引发二次病毒在体内增殖，导致淋巴细胞免疫功能损害及对病毒应答反应无能或异常，同时还可被转送至肌肉、血管内皮、骨髓、肝、脾等器官组织内复制，引起相应的器官功能损伤。临床则表现为CD4、CD8T细胞数量减少和相应受损器官血清酶学异常，以及由肺泡细胞和血管内皮细胞损伤所诱发的呼吸困难和ARDS。
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CD4、CD8T细胞在抗病毒感染中，不仅具有分泌细胞因子，增强细胞间粘附及信息传递功能，且作为细胞毒性T细胞(CTL)的主要成员，还可主动识别、接触靶细胞，释放和集聚抗病毒因子如:溶细胞素和细胞毒素等，击穿并杀伤靶细胞。因此，CTL免疫应答具有阻断病毒复制的作用，也是最强的特异性细胞免疫应答，在病毒感染的康复中也起着主要作用 [6]。
由此可见，SARS病毒感染并非仅是“重症急性呼吸综合征”，其系统性免疫功能损伤是其致病的根本，而进行性呼吸衰竭是机体免疫应答无能或异常，也是重症病人的临床特征及直接致死原因。
3.2 SARS病毒感染时激素应用的利弊分析 肾上腺皮质激素是临床上最常用的免疫抑制剂，尤以甲强龙免疫抑制效价最高，它有阻断细胞因子基因表达作用，对敏感的淋巴细胞有溶解作用并影响T细胞的再循环，同时还抑制T细胞的转化和增殖，抑制多核形白细胞的趋化作用，抑制吞噬 细胞功能，干扰吞噬细胞对颗粒性抗原的处理，抑制单核细胞聚集并减少T、B淋巴细胞循环中的数量，且间接抑制抗体的产生，干扰补体参与免疫反应 [7，8] 。有试验证明:甲基强的松龙1g一次给药，可抑制淋巴细胞对植物血凝素(PHA)反应达48h，抑制混合淋巴细胞反应(MLR)72h [8] 。
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在SARS病毒感染时，若无有效的抗病毒药物，激素的应用则可进一步抑制淋巴系统免疫功能，诱发和加重体内病毒的复制，也有利于细菌的生长繁殖及扩散，形成多重感染。因此在SARS病毒感染早期使用激素应属相对禁忌，用激素来控制中毒反应、减轻炎症，甚至提早防止肺纤维化，可能会适得其反，无利于SARS病毒感染的控制。对重症非典型肺炎，笔者的临床经验可加用蛋白酶抑制剂(乌斯他丁)和前列腺素E 1 (PGE 1 )持续静脉注射，则可有效的抑制炎症反应，并对相关脏器细胞膜有保护作用。激素的应用只在严重低氧血症和出现ARDS时考虑，且甲强龙每日剂量不能超过200mg，时间以不超过5天为宜，否则可引起CD4、CD8显著降低，进而诱发二重感染及一系列副作用，使治疗束手无策。本组病例显示:利巴韦林抗SARS病毒作用未见明显效果，而其降低淋巴细胞的副作用在合并应用激素时呈有统计学意义的下降趋势，且随淋巴细胞百分比及计数的下降，重症非典型肺炎的发生率有上升趋势。另组临床免疫指标统计显示，CD4、CD8T淋巴细胞的下降值及趋势对SARS的确诊和预后有明显的相关性。进一步证实SARS病毒的最终靶器官是免疫性T淋巴细胞，而非仅局限于肺泡细胞。
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3.3 中药(乾坤宁)药理机制探讨 本临床研究采用四川恩威中医药研究所研制开发的中成药片剂乾坤宁(又名乙肝长乐片)治疗非典，同时不合用利巴韦林和激素。该药全方按中医理论以除湿、清热、解毒为主，辅以健脾补气，益胃养阴，活血行气，化痰散结。其药效祛邪兼顾扶正，苦寒清降方中寓有温通，使清利破滞而不伤耗气阴，寒凉清泻而不冰伏邪气，共成清热除湿、健脾益气、行气活血、解毒散结之功。据基础试验发现:本方内多种中药有明确的体外抗多种病原微生物作用;该药对感染MT 4 细胞中HIV-1抗原表达有较强的抑制作用;对乙型肝炎有抑制2.2.15细胞产生HBsAg和HBeAg作用。结合临床试验显示:早期大剂量应用对非典患者降低体温、改善全身症状作用显著，并发现服用后血淋巴细胞百分比随体温降低进行性增高，说明该药的综合作用能促进免疫系统功能，使受损的CD4、CD8T细胞修复并恢复其正常数量，上调T淋巴细胞免疫功能，增强免疫系统对SARS病毒感染的应答，进而调动细胞和体液免疫杀伤受病毒感染的细胞，最终清除病毒。从而也进一步说明对SARS病毒感染的治疗，单纯抗病毒药物的应用，只对活跃复制的病毒有效，而不能清除潜伏状态和非复制期病毒，因此其抗病毒作用局限性较大，且特异性不强，若想达到彻底清除杀灭细胞内病毒还需修复和调动机体自身免疫功能。可见此治疗策略也是应用中药防治非典的根本。本组试验显示:对传染性非典型性肺炎，早期应用同时具有抗病毒和上调机体免疫系统功能的中药(乾坤宁)，具有有效清除病毒，快速降低体温，改善全身中毒和呼吸道症状，增强细胞及体液免疫功能的作用，使短期治愈率明显增高，同时可有效降低重症非典型肺炎的发生率及死亡率。
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作者单位:100020首都医科大学附属北京朝阳医院
(编辑李 阳), 百拇医药(李宁 翟晓辉 高黎 高永春 夏 华)