多奈哌齐治疗阿尔茨海默病34例临床研究
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)17-2596-03
阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一种慢性脑实质退行性疾病。据上海地区调查:老年期痴呆的患病率55岁以上为2.5%，60岁以上为3.46%，65岁以上为4.61%，其中AD占2/3 [1] 。65岁以上老人发病的相对危险性(RR值)为5.35，与恶性肿瘤的5.58相接近。75岁以上RR值高于其他所有疾病 [2] 。目前该病尚缺乏对其特征性病理变化有效的药物。
本研究应用美国FDA批准的多奈哌齐(Donepezil，商品名:安理申)治疗本病取得一定进展，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例纳入标准 在DSM-IV中关于AD的诊断标准，并参照NINCDS-ADRDA的可能AD标准为依据，选择中医辨证为心肾两虚的病人为纳入对象。具体条件为:(1)年龄≥55岁;(2)有进行性记忆力下降史1年以上;(3)简易智能状态(Mini Mental State Examination，MMSE):中学以上≤24分，小学以上≤20分，文盲≤17分;神经心理学测试:物体记忆检查(Fuld object-memory Evaluation，FOM)、快速词汇测验(Rapid Verbal Retrieve，RVR)、积木测验(Block Design WISE，BD)、数字广度测验(Digit Span WISE，DS)，有两项符合痴呆;(4)Hachinski缺血指数≤4分，无严重抑郁症及意识障碍;(5)头颅影像学检查可有脑萎缩表现，未见占位病变及与年龄不符的脑室周围和深部白质病变;(6)肝肾功能、血清叶酸、VitB 12 、T 3 、T 4 在正常范围。
, 百拇医药
1.2 病例排除标准 (1)年龄<55岁;(2)MMSE<4分;(3)合并糖尿病或有糖尿病史者;(4)合并高血压或有高血压病史者;(5)使用大剂量精神药物者。
1.3 剔除标准 (1)在观察过程中发生严重躯体疾病，影响研究者;(2)改变用药方案无法判断疗效或资料不全等影响疗效及安全性判断者。
1.4 一般资料 患者来源于龙华医院老年病专科门诊、长宁区痴呆专科医院、金山区东林医院、山东省精神卫生中心，共入选34例。
1.5 疗效观察项目及判断标准 疗效观察项目以简易智能状态(MMSE)、日常生活能力(ADL)、神经心理学量表及操作性总评组成，疗效判断参照上海市精神卫生中心制定的标准。智能障碍轻重程度以MMSE划分:12～24分轻中 度，<12分为重度。
1.5.1 简易智能判断 以治疗后MMSE分值净增值作判断依据。显效:治疗后MMSE净增值≥4分;有效:治疗后MMSE净增值≥2分，<4分;无效:治疗后MMSE净增值<2分。
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1.5.2 生活能力判断 以治疗后20项ADL分值净减值作判断依据。显效:治疗后ADL净减值≥6分;有效:治疗后ADL净减值≥3分，<6分;无效:治疗后ADL净减值<3分。
1.5.3 操作性疗效总评 根据MMSE和ADL结果综合判断，见表1。
表1 操作性疗效总评
1.6 药物及疗程 Donepezil:由英国Boots公司生产，5mg/粒。Donepezil每次1粒，每日1次睡前服，一疗程为12周。
1.7 统计学处理 所得数据采用SPSS8.0统计软件分别进行χ 2 检验，t检验，F检验。
2 结果
2.1 MMSE的变化
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2.1.1 治疗前后MMSE分值的比较 由表2所示，Donepezil组MMSE分值，治疗后较治疗前均有十分显著提高(P<0.01)。重度患者Donepezil组MMSE分值治疗后较治疗前显著提高(P<0.05)。
表2 治疗前后MMSE分值变化 (略)注:与同组治疗前比 ˇ P<0.05， ˇˇ P<0.01
2.1.2 MMSE治疗后疗效比较 Donepezil组治疗轻中度患者总有效率为75%，重度患者为42.86%。
2.1.3 Donepezil组MMSE分类因子治疗前后比较 由表3 所示，轻中度Donepezil组MMSE分类因子MMSE3、MMSE4、MMSE6较治疗前有十分显著提高(P<0.01)。重度Donepezil组MMSE3较治疗前有十分显著提高(P<0.01)。
表3 Donepezil组MMSE分类因子治疗前后比较 (略)注:与同组治疗前比 ˇˇ P<0.01
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2.2 ADL的变化
2.2.1 治疗前后ADL分值的比较 由表4所示，轻中度Donepezil组ADL治疗后较治疗前有十分显著降低(P< 0.01)。重度Donepezil组治疗后较治疗前无差异(P>0.05)。
表4 治疗前后ADL分值变化 (略s)注:与同组治疗前比 ˇˇ P<0.01
2.2.2 各组ADL治疗后疗效比较 Donepezil组治疗轻中度患者总有效率为40%;重度患者为28.57%。
2.3 操作性总评疗效结果 Donepezil组治疗轻中度患者操作性总评总有效率为75%;重度患者为50%。
2.4 治疗前后FOM分值的变化 如表5所示，轻中度患者Donepezil组FOM治疗后较治疗前有显著提高(P<0.05)。Donepezil组治疗后对重度患者的FOM分值也有明显改善(P<0.05)。
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2.5 治疗前后RVR分值的变化 如表6所示，轻中度患者Donepezil组治疗后，RVR有明显改善(P<0.05)。对重度患者改善均不明显。
2.6 治疗前后DS分值的变化 如表7所示，轻中度患者Donepezil组治疗后DS有十分显著提高(P<0.01)，对于重度患者未见显著改善。
2.7 治疗前后BD分值的变化 如表8所示，患者BD分值治疗后较治疗前均无明显差异(P>0.05)。表5 治疗前后FOM分值变化 (略)注:与同组治疗前比较 ˇ P<0.05，组间差值比较 △△ P<0.05表6 治疗前后RVR分值变化 (略)注:与同组治疗前比 ˇ P<0.05 表7 治疗前后DS分值变化 (略)注:与同组治疗前比较 ˇˇ P<0.01 表8 治疗前后BD分值变化 (略)
3 讨论
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多奈哌齐是FDA在1996年11月批准的第二代胆碱酯酶抑制剂，用于轻度至中度阿尔茨海默病的治疗。目前认为它的治疗作用是可逆性的抑制胆碱酯酶引起的乙酰胆碱水解，达到增加受体部位乙酰胆碱的作用。据Rogers.J等 [3] 报道，多奈哌齐对MMSE分数有显著改善作用，5mg/d比安慰剂更有效，5mg/d和10mg/d改善认知功能方面无明显区别。在改善MMSE方面的疗效与我们观察结果相一致。
有报道认为 [3] 多奈哌齐对ADL分值无明显作用，我们的研究认为对MMSE在12～24分的AD病人的ADL，多奈哌齐仍有明显改善作用。而对MMSE<12分病人的ADL分值治疗后无明显疗效。
通过对MMSE的7个组成因子的分析，我们发现多奈哌齐对于MMSE在12～24分的AD病人的作用主要是改善 即刻、短程记忆和语言能力。对MMSE<12分病人也能改善即刻记忆。
, http://www.100md.com
对FOM、RVR、DS、BD4种神经心理量表的观察，多奈哌齐对FOM均有改善作用，FOM是反映物体广泛记忆功能的测试方法，结合对MMSE的因子分析结果，说明多奈哌齐对AD患者的记忆确有较明显的疗效。
本研究未发现多奈哌齐的严重不良反应，这与国外认为本药总的来说耐受性良好的报道相符。
参考文献
1 张明国.痴呆和Alzheimer病的患病率研究.中华医学杂志，1990，70(8):424-427.
2 朱淬青.社区老年人5年随访中痴呆等疾病的死亡率分析.中华精神病杂志，1997，30(4):231-234.
3 Rogers.J.Clinical trial of indomethacin in Alzheimer’s disease.Neurolˉogy，1993，43:1609-1611.
基金项目:国家科技部“九五”攻关资助项目(96-906-09-01)
作者单位:200032上海市中医老年医学研究所
(编辑小 川), http://www.100md.com(周如倩)
阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一种慢性脑实质退行性疾病。据上海地区调查:老年期痴呆的患病率55岁以上为2.5%，60岁以上为3.46%，65岁以上为4.61%，其中AD占2/3 [1] 。65岁以上老人发病的相对危险性(RR值)为5.35，与恶性肿瘤的5.58相接近。75岁以上RR值高于其他所有疾病 [2] 。目前该病尚缺乏对其特征性病理变化有效的药物。
本研究应用美国FDA批准的多奈哌齐(Donepezil，商品名:安理申)治疗本病取得一定进展，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例纳入标准 在DSM-IV中关于AD的诊断标准，并参照NINCDS-ADRDA的可能AD标准为依据，选择中医辨证为心肾两虚的病人为纳入对象。具体条件为:(1)年龄≥55岁;(2)有进行性记忆力下降史1年以上;(3)简易智能状态(Mini Mental State Examination，MMSE):中学以上≤24分，小学以上≤20分，文盲≤17分;神经心理学测试:物体记忆检查(Fuld object-memory Evaluation，FOM)、快速词汇测验(Rapid Verbal Retrieve，RVR)、积木测验(Block Design WISE，BD)、数字广度测验(Digit Span WISE，DS)，有两项符合痴呆;(4)Hachinski缺血指数≤4分，无严重抑郁症及意识障碍;(5)头颅影像学检查可有脑萎缩表现，未见占位病变及与年龄不符的脑室周围和深部白质病变;(6)肝肾功能、血清叶酸、VitB 12 、T 3 、T 4 在正常范围。
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1.2 病例排除标准 (1)年龄<55岁;(2)MMSE<4分;(3)合并糖尿病或有糖尿病史者;(4)合并高血压或有高血压病史者;(5)使用大剂量精神药物者。
1.3 剔除标准 (1)在观察过程中发生严重躯体疾病，影响研究者;(2)改变用药方案无法判断疗效或资料不全等影响疗效及安全性判断者。
1.4 一般资料 患者来源于龙华医院老年病专科门诊、长宁区痴呆专科医院、金山区东林医院、山东省精神卫生中心，共入选34例。
1.5 疗效观察项目及判断标准 疗效观察项目以简易智能状态(MMSE)、日常生活能力(ADL)、神经心理学量表及操作性总评组成，疗效判断参照上海市精神卫生中心制定的标准。智能障碍轻重程度以MMSE划分:12～24分轻中 度，<12分为重度。
1.5.1 简易智能判断 以治疗后MMSE分值净增值作判断依据。显效:治疗后MMSE净增值≥4分;有效:治疗后MMSE净增值≥2分，<4分;无效:治疗后MMSE净增值<2分。
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1.5.2 生活能力判断 以治疗后20项ADL分值净减值作判断依据。显效:治疗后ADL净减值≥6分;有效:治疗后ADL净减值≥3分，<6分;无效:治疗后ADL净减值<3分。
1.5.3 操作性疗效总评 根据MMSE和ADL结果综合判断，见表1。
表1 操作性疗效总评
1.6 药物及疗程 Donepezil:由英国Boots公司生产，5mg/粒。Donepezil每次1粒，每日1次睡前服，一疗程为12周。
1.7 统计学处理 所得数据采用SPSS8.0统计软件分别进行χ 2 检验，t检验，F检验。
2 结果
2.1 MMSE的变化
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2.1.1 治疗前后MMSE分值的比较 由表2所示，Donepezil组MMSE分值，治疗后较治疗前均有十分显著提高(P<0.01)。重度患者Donepezil组MMSE分值治疗后较治疗前显著提高(P<0.05)。
表2 治疗前后MMSE分值变化 (略)注:与同组治疗前比 ˇ P<0.05， ˇˇ P<0.01
2.1.2 MMSE治疗后疗效比较 Donepezil组治疗轻中度患者总有效率为75%，重度患者为42.86%。
2.1.3 Donepezil组MMSE分类因子治疗前后比较 由表3 所示，轻中度Donepezil组MMSE分类因子MMSE3、MMSE4、MMSE6较治疗前有十分显著提高(P<0.01)。重度Donepezil组MMSE3较治疗前有十分显著提高(P<0.01)。
表3 Donepezil组MMSE分类因子治疗前后比较 (略)注:与同组治疗前比 ˇˇ P<0.01
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2.2 ADL的变化
2.2.1 治疗前后ADL分值的比较 由表4所示，轻中度Donepezil组ADL治疗后较治疗前有十分显著降低(P< 0.01)。重度Donepezil组治疗后较治疗前无差异(P>0.05)。
表4 治疗前后ADL分值变化 (略s)注:与同组治疗前比 ˇˇ P<0.01
2.2.2 各组ADL治疗后疗效比较 Donepezil组治疗轻中度患者总有效率为40%;重度患者为28.57%。
2.3 操作性总评疗效结果 Donepezil组治疗轻中度患者操作性总评总有效率为75%;重度患者为50%。
2.4 治疗前后FOM分值的变化 如表5所示，轻中度患者Donepezil组FOM治疗后较治疗前有显著提高(P<0.05)。Donepezil组治疗后对重度患者的FOM分值也有明显改善(P<0.05)。
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2.5 治疗前后RVR分值的变化 如表6所示，轻中度患者Donepezil组治疗后，RVR有明显改善(P<0.05)。对重度患者改善均不明显。
2.6 治疗前后DS分值的变化 如表7所示，轻中度患者Donepezil组治疗后DS有十分显著提高(P<0.01)，对于重度患者未见显著改善。
2.7 治疗前后BD分值的变化 如表8所示，患者BD分值治疗后较治疗前均无明显差异(P>0.05)。表5 治疗前后FOM分值变化 (略)注:与同组治疗前比较 ˇ P<0.05，组间差值比较 △△ P<0.05表6 治疗前后RVR分值变化 (略)注:与同组治疗前比 ˇ P<0.05 表7 治疗前后DS分值变化 (略)注:与同组治疗前比较 ˇˇ P<0.01 表8 治疗前后BD分值变化 (略)
3 讨论
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多奈哌齐是FDA在1996年11月批准的第二代胆碱酯酶抑制剂，用于轻度至中度阿尔茨海默病的治疗。目前认为它的治疗作用是可逆性的抑制胆碱酯酶引起的乙酰胆碱水解，达到增加受体部位乙酰胆碱的作用。据Rogers.J等 [3] 报道，多奈哌齐对MMSE分数有显著改善作用，5mg/d比安慰剂更有效，5mg/d和10mg/d改善认知功能方面无明显区别。在改善MMSE方面的疗效与我们观察结果相一致。
有报道认为 [3] 多奈哌齐对ADL分值无明显作用，我们的研究认为对MMSE在12～24分的AD病人的ADL，多奈哌齐仍有明显改善作用。而对MMSE<12分病人的ADL分值治疗后无明显疗效。
通过对MMSE的7个组成因子的分析，我们发现多奈哌齐对于MMSE在12～24分的AD病人的作用主要是改善 即刻、短程记忆和语言能力。对MMSE<12分病人也能改善即刻记忆。
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对FOM、RVR、DS、BD4种神经心理量表的观察，多奈哌齐对FOM均有改善作用，FOM是反映物体广泛记忆功能的测试方法，结合对MMSE的因子分析结果，说明多奈哌齐对AD患者的记忆确有较明显的疗效。
本研究未发现多奈哌齐的严重不良反应，这与国外认为本药总的来说耐受性良好的报道相符。
参考文献
1 张明国.痴呆和Alzheimer病的患病率研究.中华医学杂志，1990，70(8):424-427.
2 朱淬青.社区老年人5年随访中痴呆等疾病的死亡率分析.中华精神病杂志，1997，30(4):231-234.
3 Rogers.J.Clinical trial of indomethacin in Alzheimer’s disease.Neurolˉogy，1993，43:1609-1611.
基金项目:国家科技部“九五”攻关资助项目(96-906-09-01)
作者单位:200032上海市中医老年医学研究所
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