PROVE-IT研究及其评论ACS后他汀类强化和中度调脂治疗的临床效益比较
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背 景
多项大型、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究结果显示，无论患者有无冠心病史，在研究对象基线胆固醇水平差异较大的的情况下，他汀类的调脂治疗均可降低死亡或心血管事件的危险。这些研究中的他汀类剂量均使LDL-C水平降低25%～35%。目前的指南建议：冠心病或糖尿病患者的治疗目标为LDL-C <100 mg/dk。进一步降低LDL-C水平是否能增加临床效益尚不明确。因此，PROVE-IT研究旨在比较普伐他汀40 mg/天降低LDL-C至大约100 mg/dk，与阿托伐他汀80 mg/天强化降低LDL-C至约70 mg/dk，对预防急性冠脉综合征(ACS)患者死亡或主要心血管事件的临床效益，评估普伐他汀或阿托伐他汀的疗效及其抗炎效果——心肌梗死溶栓研究。
方 法
该随机、双盲研究共入选4162例患者，比较普伐他汀40 mg/天(标准治疗)与阿托伐他汀80 mg/天(强化治疗)对入院10天内ACS患者的作用。主要终点包括：任何原因的死亡、心肌梗死、需再入院的不稳定型心绞痛、需行血运重建术(随机入选后至少30天)和卒中(图1)。该研究旨在确立：与阿托伐他汀比较，就主要终点事件而言普伐他汀并非处于劣势。随访患者18～36个月(平均24个月)。
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入选标准：①不论男女，年龄≥18岁；②急性心肌梗死(有或无ST段抬高的表现)或高危不稳定型心绞痛入院10天内；③ACS后病情稳定或行介入治疗后；④ACS入院24小时内(如果该时段未取得血样，可用前6个月内的数据)，总胆固醇水平≤240 mg/dk，若在ACS发生时已接受降脂治疗，其总胆固醇水平需<200 mg/dk。
剔除标准：①同时存在其他疾病，患者预计生存期<2年；②目前正在应用任一他汀类药物80 mg/天；③需要或预计会用β类或烟酸类药物；④ 正在或预计在研究阶段使用强细胞色素P450(CYP450)同工酶3A4抑制剂(基于阿托伐他汀经此途径代谢)；⑤过去6个月内曾行经皮腔内冠脉成形术(PTCA)，过去2个月内曾行冠脉搭桥术或拟行冠脉搭桥术；⑥肝脏疾病或原因不明的肌酸激酶(CK)升高>正常上限的3倍(与心梗无关)，或肌酐水平>2.0 mg/dk。
结 果
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除了普伐他汀组的外周动脉疾病史较阿托伐他汀组多(P＝0.03)外，两组病例的基线特征匹配良好。
在随机分组时，即ACS发生后7天，治疗前每组LDL-C水平的中位数为106 mg/dk。随访期间，普伐他汀组LDL-C为95 mg/dk，四分位范围为79～113 mg/dk；阿托伐他汀组LDL-C为62 mg/dk；四分位范围为50～79 mg/dk；P<0.001。其中2985例(75%)既往未接受他汀类治疗的患者，30天时普伐他汀组的LDL-C中位数降低了22%； 阿托伐他汀组的LDL-C中位数降低了51%，P<0.001。在随访期间， HDL-C的中位数在普伐他汀组上升了8.1%，在阿托伐他汀组上升了6.5%，P<0.001。
随访2年时，主要终点发生率标准剂量普伐他汀组为26.3%，高剂量阿托伐他汀组为22.4%，即阿托伐他汀组的主要终点事件发生率较普伐他汀组下降了16%(P＝0.005，95%的可信区间，5%～26%)，这表明两组临床效益不具有等效性，两药临床效益早在30天时即显现，且持续了整个随访过程(图2)。
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高剂量阿托伐他汀组比较标准剂量普伐他汀组，在最主要的任何原因引起的死亡率减少了28%(P＝0.07)、死亡或心梗的发生率减少了18%(P＝0.06)，两者均无统计学差异。卒中的发生率均较低，两组无统计学差异。但是需行血运重建术的患者显著减少了14%(P＝0.04)，不稳定型心绞痛再发的危险减少29%(P＝0.02)。
在亚组分析中，基线LDL-C水平≥125 mg/dk患者所获得的临床效益更大，其主要终点事件的危险降低了34%，而LDL-C<125 mg/dk的患者仅减少了7%(P＝0.02)(图3)。
普伐他汀组有1.1%的患者ALT升高大于正常上限3倍，阿托伐他汀组为3.3%(P<0.001)，两组有显著差异。因肌痛或CK水平升高而中断研究的病例普伐他汀组为2.7%，阿托伐他汀组为3.3%，无显著差异(P＝0.23)。两组均无横纹肌溶解的病例。
评 论
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PROVE-IT研究显示，与中度调脂治疗比较(普伐他汀40 mg/天，LDL-C水平降至95 mg/dk)，ACS发生10天内开始强化调脂治疗(阿托伐他汀80 mg/天，LDL-C水平降至62 mg/dk)可降低主要终点事件16%。这表明，对于高危的ASC患者，进一步降低LDL-C水平(95～62 mg/dk)可获得更大的临床效益。由此可见，LDL-C的目标值可能要比目前指南所建议的标准更低。
PROVE-IT研究显示，对于该研究中的大部分人群：超过73%的ACS患者LDL-C<125 mg/dk，普伐他汀标准治疗组和阿托伐他汀高剂量治疗组之间的疗效并无显著差异，对于多数ACS患者来说，采用标准剂量普伐他汀40 mg/天，使LDL-C水平下降至95 mg/dk就已经足够了，而且安全性更好。对于27%LDL-C≥125 mg/dk 的ACS患者，阿托伐他汀高剂量治疗组临床益处更为显著，其主要终点的相对危险下降了34%。这一结果提示，采用高剂量还是低剂量他汀类治疗或将LDL-C降至何种程度应有不同的目标人群，因此，调脂治疗必须个体化。
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需指出的是，强化调脂治疗组(阿托伐他汀80 mg/天，LDL-C水平下降62 mg/dk)的LDL-C水平比中度调脂治疗组(普伐他汀40 mg/天，下降至95 mg/dk)降低了35%，但主要终点事件仅减少了16%，这与4S、CARE、LIPID的研究结果不同，其LDL-C水平较对照组下降25%～35%，主要终点事件减少23%～34%。这可能与研究选择的对象不同有关， PROVE-IT选择的是ACS患者，而4S、CARE、LIPID选择的是稳定的慢性冠状动脉粥样硬化患者；但这更可能与调脂疗效的递减定律有关。在研究对象基线胆固醇水平差异较大的背景下，基线胆固醇水平高的患者减少胆固醇50 mg/dk(如从250 mg/dk减至200 mg/dk)，其临床获益要大于基线胆固醇水平低的患者(同样减少胆固醇50 mg/dk，如从200 mg/dk减至150 mg/dk)，这就是所谓的调脂疗效递减定律(图4)。4S、CARE、LIPID研究的LDL-C水平是从139 ～188 mg/dk降至94～122 mg/dk，而PROVE-IT研究的基线LDL-C水平是106 mg/dk，普伐他汀组的LDL-C水平降至95 mg/dk， 阿托伐他汀组LDL-C水平降至62 mg/dk。
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PROVE-IT研究证明，在ACS发生10天内立即予积极的调脂治疗，其益处早在ACS发生后30天内即可看到、并贯穿整个随访期，但该研究中观察到对ACS患者的益处，是否可延伸应用到慢性稳定性动脉粥样硬化患者尚不清楚。正在进行的一些研究将有助于证明对那些慢性稳定性动脉粥样硬化患者予积极降脂治疗的有效性和安全性。
需要特别强调的是，本研究中阿托伐他汀的剂量是临床常规治疗剂量的4～8倍，因此临床医生在给ACS患者处方80 mg阿托伐他汀前需谨慎权衡利弊。此外，需特别指出的是，本研究是在严密临床监控、并将所有可能与阿托伐他汀发生相互作用的药物，如CYP4503A4系统抑制剂等剔除的前提下完成的，而在实际临床应用中无法做到这一点。
安全性方面，PROVE-IT研究结果提示，阿托伐他汀高剂量治疗组各种不良反应的发生率都不同程度地高于普伐他汀标准治疗组，其中以肝功能损害(ALT≥3倍正常上限)最为明显。需要注意的是，该研究中入选的患者都为白种人，黄种人由于身高、体重等差异，对阿托伐他汀高剂量耐受性可能更差，尤其在中国，肝功能异常的人较多。因此，建议在服用阿托伐他汀时应从小剂量开始。
ACS早期开始他汀类治疗是一个新的课题。但可以相信，在不久的将来，他汀类药物必将成为ACS的常规治疗手段，需要讨论的只是如何更合理用药的问题。, http://www.100md.com(上海第二医科大学附属瑞金医院心内科 陆国平 陈桢 背 景多项大型、随机、双盲、安慰剂对照的临床)