分子影像学
【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030(2004)05-0407-04
随人类基因组学和蛋白质组学的迅猛发展，提供了人类肿瘤发生发展过程中分子的系列变化，如启动疾病发生的分子、促进疾病发展的分子、疾病预后的分子、评估治疗效果的分子 [1～3] 。将医学影像技术与现代分子生物学相结合产生的一门新兴的学科———分子影像学，其利用目前临床上广泛应用的医学影像技术对生命体内部生理和病理过程在分子水平上进行的无损伤实时成像，具有传统影像成像手段所不具有的优点:无创伤、实时、活体、特异、精细(分子水平)显像等独特性质 [4～6] 。
分子影像学可广义定义为在活体内进行细胞和分子水平的生物过程的描述和测量 [7] 。与经典影像诊断学不同，分子影像学是着眼于探测构成疾病基础的分子异常，而不是对由这些分子改变所构成的最终结果进行成像 [8，9] 。其突出特点是用影像的手段非侵入性地对活体内的参与生理和病理过程的分子进行定性或定量可视化观察，因此分子影像学在临床医生、应用生物学等领域有着极其巨大的应用和开发前景，它将改变目前影像学在临床应用中状况 [10～12] 。目前影像学诊断是基于组织解剖以及一些病变血供特点的分析上，有人称之为结构性影像学(Strutural Imaging)或经典影像学(Classical Imaging)，尽管近年来兴起的功能性影像学研究(Functional Imaging)，如功能性CT(Functional CT)、MR频谱分析(MR Spectroscopy)、PET(Positron Emission Tomography)对病变的生理功能、代谢进行分析，但后者目前临床应用尚处于初始阶段、临床应用尚不成熟，并没有对传统的影像学做出根本性的改变，更没有提出挑战。总的来说，目前影像学尚处于显示病变如肿瘤发病末期的改变。而将目前所取得的现代分子生物学研究成果与传统的医学影像技术有机的结合，可望在活体内、在细胞与分子水平对病变的分子学改变进行观察和分析，可望在病变的早期或极早期(Predisease State)得出诊断 [1，7] 。
, 百拇医药
分子影像学的研究其目的在于:(1)在体内直接观察到疾病起因、发生、发展一系列的病理生理变化和特征，而不单单是疾病终末期的解剖改变。比如，通过对肿瘤发生过程中关键标记(Marker)的分子影像学显像，从而得知疾病发展过程、进展阶段。而在疾病的发生、形成阶段进行有效的干预，往往可以逆转、阻止或延缓其发生 [13～15] 。(2)在治疗上，在治疗的极早期就可以反映出治疗的疗效。如应用于化疗的疗效评价，不必在治疗多个疗程后复查肿瘤的大小变化(这是非常不敏感的方法)，只要反映治疗药物的作用靶点有没有变化，药物作用过程中一些关键的分子标记(Maker)有没有改变，即可推论这种治疗有没有产生效用。这种极其敏感的评价方法在治疗疗效评价中有着巨大应用价值 [16～20] 。(3)在药物开发与临床应用方面，可以极大加快药物的研制、开发、临床前研究时间。目前治疗肿瘤药物临床前疗效分析是在实验动物上进行的，主要观察移植瘤有没有缩小，根据缩小的程度来比较不同药物疗效，从而筛选出最佳的药物进入临床前研究。这种方法对药物在体内如何作用、抗癌作用具体细节一无所知，这种极为粗糙、不科学的研究方法，极大延缓了药物开发。而采用分子影像学的研究方法，通过设计特异性探针，直接在体内显示药物治疗靶点的分子改变，通过建立高通量的影像学分析系统，可大大有助于药物的筛选和开发 [21～24] 。(4)基因功能分析以及基因治疗的研究方面:目前有关基因功能分析方法，都采用体外实验分析，而体外实验分析的结果可能与基因在体内实际作用出现偏差。采用分子影像学的方法，基于基因功能及信号通道知识，通过设计一系列特异性探针，建立高通量的基因功能体内分析系统，可望实时显示该基因在体内的作用过程。体内观察与体外研究的结果是否一致，是否受到了其它因素的干扰，以及该基因在体内综合因素的作用，到底发挥的作用有多大、影响有多强等等，而这些研究结果都不可能完全通过体外研究来搞清楚 [25～28] 。在基因治疗方面，可在体内观察基因载体在体内转基因表达的有效性，如体内观察基因治疗药物有没有到达治疗部位、靶点组织和细胞;判断体内转基因情况以及效率是否足够产生临床疗效;转基因后组织细胞分子学改变、以及发挥的治疗作用机制，与体外研究是否一致，是否在体内受到其它因素的干扰;体内直接评价治疗的疗效(而不是目前只是观察肿瘤的大小变化，而目前基因治疗的病例，绝大多数是晚期病例，病人的免疫、体质都极差，这些因素也影响基因治疗疗效)。
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以上这些问题也都是目前困惑基因治疗临床应用的关键问题，分子影像学有望为此提供新的思路、新的研究方法，在一定程度上促进基因治疗的研究与利用 [29～33] 。要成功实现活体内实时、特异性分子显像，必须克服以下困难 [1，7]:(1)寻找特异性分子探针。这类分子探针可以是受体配体、特异性酶的底物等小分子，也可以是抗体、蛋 白等大份子。它必须具备高亲和力，与体内细胞或组织的靶点进行特异性结合，并且具备特殊的药代动力学特征，如在靶组织内有效聚积，与靶结构结合持续一段时间后，体内能够较完全的清除 [34～36] 。(2)这些特异性分子能够克服各种生物屏障，如血管、细胞间隙、基底膜、血脑屏障等，最后能够顺利通过细胞膜、核膜等，与靶点进行结合。(3)放大体内影像学信号，以获得清晰的影像学图像应用于诊断。由于体内靶组织或靶细胞的含量可能有限，分子探针与靶点结合后，获取的影像学信号可能很弱，因此需要相当水平的信号放大系统 [1～3] 。分子影像学的发展主要集中在两个方面:一是有效、具备临床实用价值的特异性探针的研制和开发 [37，38] ;二是不断改进影像学探测设备，提高显像的敏感率以及分辨率 [39～41] 。
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分子影像学作为一门新兴的交叉学科，至少是以下学科的相互交叉:影像学、分子材料(包括纳米材料)、分子生物学(包括相关信号通道、受体、抗体、配体)、基因研究等，因此需要这些领域的综合型新型人才 [7，42] 。分子影像学研究尚处于起步阶段，Weisseleder预期分子影像学(Molecular Imaging)将在5至15年进入大发展时期，将有一大批新的分子影像学诊断药物(探针)和新型的分子影像学诊断技术和设备进入临床应用 [7] 。正是预计到这一新的领域巨大发展前景，美国国立卫生研究院(NIH)宣布相关的一系列计划并提供实施经费，以推动其发展。1999年，来自世界各地的数十位不同学科和领域的学者聚集在美国，召开了首次分子影像学专门会议。2002年8月在波士顿成立了分子影像学学会(Society of Medical Imaging，SMI)，举行了第一次年会，创办了《Molecular Imaging》学会期刊，围绕肿瘤的研究，准备建立若干个分子影像中心。2002年10月国内专家在杭州召开了香山会议第194次学术讨论会，专门就“分子影像学”作了专题讨论，以大力推动国内分子影像学领域的研究 [42] 。而作为一门的新的科学，分子影像学在国内外都刚刚起步，研究尚还不成熟，也没有形成固定产业，开发出成熟的产品，只是对分子影像学的未来发展、应用前景描绘了令人振奋的图画。这给我国在这该领域奋起直追，赶超先进水平提供了良好的机遇 [42] 。目前已有多种影像学技术应用于分子影像学研究，如核医学影像(Nuclear Imaging)中正电子体层成像(Position Emission Tomography，PET) [43～45] ，光学影像(Optical Imagingg)中的红外线荧光影像技术(Near-infrared Fluorescence Imaging，NIR) [46，47] 。部分研究如HSV-Tk PET影像技术进行体内基因表达研究在欧洲开始进入临床试验研究 [37] 。核磁共振成像(Magnetic Resonance Imagˉing，MRI)技术在分子影像学应用中具有其他影像学技术不可比拟的优越性，MRI有着极精细的空间分辨率和极佳的组织分辨率，可在高分辨地显示组织解剖结构的同时，对深部组织的分子影像学特征进行精细、准确的定位、定量分析，是最理想的分子影像学分析技术之一 [21，28，48] 。
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目前已开展多种核磁共振分子影像学分析系统，其中以人转化铁受体(Human Transferrin Receptor，hTfR)为靶点的分子影像学分析系统受到广泛关注 [49，50] 。将人转化铁受体基因导入靶细胞，在靶细胞高效表达转化铁受体，使靶细胞摄取较多氧化铁颗粒，增加细胞或组织的顺磁性，MRI T2加权像扫描图像上形成特异性信号，从而获得靶细胞的核磁共振分子影像学显像。同时，这种显像信号可以通过应用氧化铁钠米颗粒增强扫描后得以放大，达到临床诊断的要求 [49] 。分子影像学广阔的应用前景为医学影像学的发展提供了一个前所未有的机遇，也将大大促进分子生物学、基因组学和蛋白组学的发展。分子影像学需要医学、生物、化学、物理等多种学科的专家，特别是放射学(医学影像学)专家的开拓性工作。让我们以积极的姿态迎接分子影像学时代的到来 [51] 。
参考文献
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作者单位:510060中山大学肿瘤医院影像介入中心
(收稿日期:2004-01-12)
(编辑 张展), 百拇医药
随人类基因组学和蛋白质组学的迅猛发展，提供了人类肿瘤发生发展过程中分子的系列变化，如启动疾病发生的分子、促进疾病发展的分子、疾病预后的分子、评估治疗效果的分子 [1～3] 。将医学影像技术与现代分子生物学相结合产生的一门新兴的学科———分子影像学，其利用目前临床上广泛应用的医学影像技术对生命体内部生理和病理过程在分子水平上进行的无损伤实时成像，具有传统影像成像手段所不具有的优点:无创伤、实时、活体、特异、精细(分子水平)显像等独特性质 [4～6] 。
分子影像学可广义定义为在活体内进行细胞和分子水平的生物过程的描述和测量 [7] 。与经典影像诊断学不同，分子影像学是着眼于探测构成疾病基础的分子异常，而不是对由这些分子改变所构成的最终结果进行成像 [8，9] 。其突出特点是用影像的手段非侵入性地对活体内的参与生理和病理过程的分子进行定性或定量可视化观察，因此分子影像学在临床医生、应用生物学等领域有着极其巨大的应用和开发前景，它将改变目前影像学在临床应用中状况 [10～12] 。目前影像学诊断是基于组织解剖以及一些病变血供特点的分析上，有人称之为结构性影像学(Strutural Imaging)或经典影像学(Classical Imaging)，尽管近年来兴起的功能性影像学研究(Functional Imaging)，如功能性CT(Functional CT)、MR频谱分析(MR Spectroscopy)、PET(Positron Emission Tomography)对病变的生理功能、代谢进行分析，但后者目前临床应用尚处于初始阶段、临床应用尚不成熟，并没有对传统的影像学做出根本性的改变，更没有提出挑战。总的来说，目前影像学尚处于显示病变如肿瘤发病末期的改变。而将目前所取得的现代分子生物学研究成果与传统的医学影像技术有机的结合，可望在活体内、在细胞与分子水平对病变的分子学改变进行观察和分析，可望在病变的早期或极早期(Predisease State)得出诊断 [1，7] 。
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分子影像学的研究其目的在于:(1)在体内直接观察到疾病起因、发生、发展一系列的病理生理变化和特征，而不单单是疾病终末期的解剖改变。比如，通过对肿瘤发生过程中关键标记(Marker)的分子影像学显像，从而得知疾病发展过程、进展阶段。而在疾病的发生、形成阶段进行有效的干预，往往可以逆转、阻止或延缓其发生 [13～15] 。(2)在治疗上，在治疗的极早期就可以反映出治疗的疗效。如应用于化疗的疗效评价，不必在治疗多个疗程后复查肿瘤的大小变化(这是非常不敏感的方法)，只要反映治疗药物的作用靶点有没有变化，药物作用过程中一些关键的分子标记(Maker)有没有改变，即可推论这种治疗有没有产生效用。这种极其敏感的评价方法在治疗疗效评价中有着巨大应用价值 [16～20] 。(3)在药物开发与临床应用方面，可以极大加快药物的研制、开发、临床前研究时间。目前治疗肿瘤药物临床前疗效分析是在实验动物上进行的，主要观察移植瘤有没有缩小，根据缩小的程度来比较不同药物疗效，从而筛选出最佳的药物进入临床前研究。这种方法对药物在体内如何作用、抗癌作用具体细节一无所知，这种极为粗糙、不科学的研究方法，极大延缓了药物开发。而采用分子影像学的研究方法，通过设计特异性探针，直接在体内显示药物治疗靶点的分子改变，通过建立高通量的影像学分析系统，可大大有助于药物的筛选和开发 [21～24] 。(4)基因功能分析以及基因治疗的研究方面:目前有关基因功能分析方法，都采用体外实验分析，而体外实验分析的结果可能与基因在体内实际作用出现偏差。采用分子影像学的方法，基于基因功能及信号通道知识，通过设计一系列特异性探针，建立高通量的基因功能体内分析系统，可望实时显示该基因在体内的作用过程。体内观察与体外研究的结果是否一致，是否受到了其它因素的干扰，以及该基因在体内综合因素的作用，到底发挥的作用有多大、影响有多强等等，而这些研究结果都不可能完全通过体外研究来搞清楚 [25～28] 。在基因治疗方面，可在体内观察基因载体在体内转基因表达的有效性，如体内观察基因治疗药物有没有到达治疗部位、靶点组织和细胞;判断体内转基因情况以及效率是否足够产生临床疗效;转基因后组织细胞分子学改变、以及发挥的治疗作用机制，与体外研究是否一致，是否在体内受到其它因素的干扰;体内直接评价治疗的疗效(而不是目前只是观察肿瘤的大小变化，而目前基因治疗的病例，绝大多数是晚期病例，病人的免疫、体质都极差，这些因素也影响基因治疗疗效)。
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以上这些问题也都是目前困惑基因治疗临床应用的关键问题，分子影像学有望为此提供新的思路、新的研究方法，在一定程度上促进基因治疗的研究与利用 [29～33] 。要成功实现活体内实时、特异性分子显像，必须克服以下困难 [1，7]:(1)寻找特异性分子探针。这类分子探针可以是受体配体、特异性酶的底物等小分子，也可以是抗体、蛋 白等大份子。它必须具备高亲和力，与体内细胞或组织的靶点进行特异性结合，并且具备特殊的药代动力学特征，如在靶组织内有效聚积，与靶结构结合持续一段时间后，体内能够较完全的清除 [34～36] 。(2)这些特异性分子能够克服各种生物屏障，如血管、细胞间隙、基底膜、血脑屏障等，最后能够顺利通过细胞膜、核膜等，与靶点进行结合。(3)放大体内影像学信号，以获得清晰的影像学图像应用于诊断。由于体内靶组织或靶细胞的含量可能有限，分子探针与靶点结合后，获取的影像学信号可能很弱，因此需要相当水平的信号放大系统 [1～3] 。分子影像学的发展主要集中在两个方面:一是有效、具备临床实用价值的特异性探针的研制和开发 [37，38] ;二是不断改进影像学探测设备，提高显像的敏感率以及分辨率 [39～41] 。
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分子影像学作为一门新兴的交叉学科，至少是以下学科的相互交叉:影像学、分子材料(包括纳米材料)、分子生物学(包括相关信号通道、受体、抗体、配体)、基因研究等，因此需要这些领域的综合型新型人才 [7，42] 。分子影像学研究尚处于起步阶段，Weisseleder预期分子影像学(Molecular Imaging)将在5至15年进入大发展时期，将有一大批新的分子影像学诊断药物(探针)和新型的分子影像学诊断技术和设备进入临床应用 [7] 。正是预计到这一新的领域巨大发展前景，美国国立卫生研究院(NIH)宣布相关的一系列计划并提供实施经费，以推动其发展。1999年，来自世界各地的数十位不同学科和领域的学者聚集在美国，召开了首次分子影像学专门会议。2002年8月在波士顿成立了分子影像学学会(Society of Medical Imaging，SMI)，举行了第一次年会，创办了《Molecular Imaging》学会期刊，围绕肿瘤的研究，准备建立若干个分子影像中心。2002年10月国内专家在杭州召开了香山会议第194次学术讨论会，专门就“分子影像学”作了专题讨论，以大力推动国内分子影像学领域的研究 [42] 。而作为一门的新的科学，分子影像学在国内外都刚刚起步，研究尚还不成熟，也没有形成固定产业，开发出成熟的产品，只是对分子影像学的未来发展、应用前景描绘了令人振奋的图画。这给我国在这该领域奋起直追，赶超先进水平提供了良好的机遇 [42] 。目前已有多种影像学技术应用于分子影像学研究，如核医学影像(Nuclear Imaging)中正电子体层成像(Position Emission Tomography，PET) [43～45] ，光学影像(Optical Imagingg)中的红外线荧光影像技术(Near-infrared Fluorescence Imaging，NIR) [46，47] 。部分研究如HSV-Tk PET影像技术进行体内基因表达研究在欧洲开始进入临床试验研究 [37] 。核磁共振成像(Magnetic Resonance Imagˉing，MRI)技术在分子影像学应用中具有其他影像学技术不可比拟的优越性，MRI有着极精细的空间分辨率和极佳的组织分辨率，可在高分辨地显示组织解剖结构的同时，对深部组织的分子影像学特征进行精细、准确的定位、定量分析，是最理想的分子影像学分析技术之一 [21，28，48] 。
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目前已开展多种核磁共振分子影像学分析系统，其中以人转化铁受体(Human Transferrin Receptor，hTfR)为靶点的分子影像学分析系统受到广泛关注 [49，50] 。将人转化铁受体基因导入靶细胞，在靶细胞高效表达转化铁受体，使靶细胞摄取较多氧化铁颗粒，增加细胞或组织的顺磁性，MRI T2加权像扫描图像上形成特异性信号，从而获得靶细胞的核磁共振分子影像学显像。同时，这种显像信号可以通过应用氧化铁钠米颗粒增强扫描后得以放大，达到临床诊断的要求 [49] 。分子影像学广阔的应用前景为医学影像学的发展提供了一个前所未有的机遇，也将大大促进分子生物学、基因组学和蛋白组学的发展。分子影像学需要医学、生物、化学、物理等多种学科的专家，特别是放射学(医学影像学)专家的开拓性工作。让我们以积极的姿态迎接分子影像学时代的到来 [51] 。
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作者单位:510060中山大学肿瘤医院影像介入中心
(收稿日期:2004-01-12)
(编辑 张展), 百拇医药