PTEN在食管鳞癌中的表达和临床意义
【摘要】 目的 研究PTEN在食管鳞癌和正常食管粘膜组织中的表达，探讨其与食管鳞癌生物学行为的关系及其临床意义。方法 应用免疫组织化学S-P方法，利用鼠抗人PTEN单克隆抗体，检测66例食管鳞癌手术切除标本和10例正常食管粘膜组织(均为10%福尔马林固定、石蜡包埋、切片)中PTEN蛋白的表达水平。应用统计学方法分析两者与食管鳞癌病理、临床指标间的关系。结果 PTEN蛋白在食管组织中主要体现为胞浆表达，在食管鳞癌中可见少部分胞核表达;PTEN蛋白在食管鳞癌和正常食管粘膜组织中的表达差异无统计学意义(P>0.05);PTEN蛋白在食管鳞癌中的表达与癌肿浸润深度(肌层至全层)呈负相关(P<0.05);与病理分析(低和高)呈正相关(P<0.05);PTEN蛋白在食管鳞癌中的表达与淋巴结转移与否、临床TNM分期、性别无关(P>0.05)。结论 PTEN蛋白在食管鳞癌和正常食管粘膜组织中的表达差异无显著性;而随食管鳞癌浸润深度的增加、病理分化程度的降低出现表达的减弱，提示其在食管鳞癌的进展过程中失活。这有可能为临床上食管鳞癌早期诊断、相关治疗及预后研究提供新的手段。
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关键词 食管癌 PTEN 免疫组织化学
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)11-0961-03
Expression and clinical significance of PTEN in esophageal
squamous cell carcinoma
Kang Jianle，Lu Huishan，Lin Ruobai，et al.
The Department of Thorax Surgery，Xiamen Zhongshan Hospital，Xiamen361004.
【Abstract】 Objective To evaluate the expression of PTEN product protein and its correlation with clinicoˉpathologic characteristics and prognostic significance in esophageal squamous cell carcinomas.Methods Using the mouse monoclonal antibody PTEN for66specimens from surgically resected esophageal squamous cellcarcinomas and10normal esophageal epithelium(all the tissue were formalin fixed and paraffin-embeded)were detected by the techˉnique of the immunohistochemical S-P.Results The PTEN product protein was localized dominantly in the cytoˉplasm in esophageal tissue.Some expression was detected in the nucleus in esophageal squamous cell carcinomas.There was no significant relationship of the expression of PTEN product protein between the esophageal squamous cell carcinomas andnormal esophageal epithelium(P>0.05).The expression of PTEN product protein was negatively reˉlated to the depth of invasion and was positively related to the classification of pathology in the esophageal squamous cell carcinomas(P<0.05).The expression of PTEN product protein was not related significantly to the TNM stage，the lymph node metastasis and the sex in the esophageal squamous cell carcinomas(P>0.05).Conclusion The expresˉsion of PTEN product protein was decreased with the increase of the depth of invasion and the degradation of the pathology，indicating its inactivation in the process of esophageal squamous cell carcinomas.So it could probably proˉvide some useful ways on early diagnosis，therapy and prognostic analysis for esophageal squamous cell carcinomas.
, 百拇医药
Key wordsesophageal carcinoma PTEN immunohistochemistry
新近发现的抑癌基因PTEN以其特殊的作用机制参与了组织细胞的生命活动过程。众多研究表明，PTEN通过抑制PI3K/AKT信号途径阻止细胞由静止期向增殖期发展，停滞于G1期，并可诱发凋亡 [1] ;通过抑制FAK途径的相关激酶抑制细胞的移行、侵袭和局部粘附 [2] 。PTEN被认为是人类癌性突变的常见靶点之一。其突变率接近于p53。该基因功能的缺失，被证明与多种恶性肿瘤的发生和进展有关系。目前已发现不少与PTEN变异有关联的肿瘤:关系较为密切的有恶性胶质瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌及Cowden病等 [3] 。本文旨在通过研究PTEN在食管鳞癌中的表达情况，探讨在分子生物水平检测、治疗食管癌方面的新思路。
1 资料与方法
, 百拇医药
1.1 一般资料 食管癌患者66例，由福建省协和医院肿瘤科1989～1995年手术病例随机抽取，经病理证实为鳞癌，具有完整的随访资料。其中男45例，女21例;年龄30～76岁，平均53.4岁;肿瘤部位:上段7例，中段35例，下段24例;按国际TNM分期:Ⅱa37例，Ⅱb6例，Ⅲ23例。(其中T 1 1例，T 4 1例，因例数少，故分别将它们归为T 2 和T 3 )。10例正常食管粘膜组织由厦门中山医院胃镜室提供。
1.2 免疫组织化学S-P方法检测PTEN表达水平 鼠抗人PTEN单克隆抗体、ABC试剂盒、DAB显色试剂盒等材料购自福州迈新生物公司。免疫组织化学S-P方法参照说明书。结果判断参照文献 [4] ，PTEN蛋白定位在胞浆 [5] 。随机观察10个视野，每个视野计算100个细胞中的阳性细胞数并结合染色深度:≤10%为(-)，11%～50%为(+);≥51%为(++)。其中:“-”与“+”为弱表达;“++”为强表达。
, 百拇医药
1.3 统计学分析 采用Ridit分析、卡方检验。
2 结果
在本实验中，PTEN蛋白在食管鳞癌和正常食管粘膜组织石蜡切片中的表达大致相仿:主要定位于细胞浆，呈黄褐色片状染色，少部分可见胞核染色，呈棕褐色深染，见图1、2。其中，食管鳞癌组中阳性表达56例，阳性率84.8%;强表达36例，强表达率54.5%;正常食管粘膜组阳性表达6例，阳性率60.0%;强表达4例，强表达率40.0%。
2.1 PTEN在食管鳞癌和正常食管粘膜中的表达 见表1。
表1 PTEN在食管鳞癌和正常食管粘膜中的表达
注:u PTEN =0.56，P>0.05表1说明:PTEN在食管鳞癌和正常食管粘膜中的表达差异无显著性。
, 百拇医药
2.2 PTEN的表达与食管鳞癌浸润深度的关系 见表2。
表2 PTEN的表达与食管鳞癌浸润深度的关系
注:u PTEN =2.05，P<0.05由表2可知，PTEN在食管鳞癌中，随着浸润加深(由肌层至全层)，表达减弱。
2.3 PTEN的表达与食管鳞癌病理分化程度的关系 见表3。
表3 PTEN的表达与食管鳞癌病理分化程度的关系
注:u PTEN =2.07，P<0.05由表3可知，在食管鳞癌低、高分化两组中，PTEN的表达随分化的升高而增强。
2.4 PTEN在食管鳞癌中的表达与淋巴结转移的关系 见表4。
, 百拇医药 表4 PTEN在食管鳞癌中的表达与淋巴结转移的关系
注:u PTEN =1.08，P>0.05由表4可见，PTEN在食管鳞癌中的表达与淋巴结是否转移无关。
2.5 PTEN在食管鳞癌中的表达与临床TNM分期的关系 见表5。
表5 PTEN在食管鳞癌中的表达与临床TNM分期的关系
注:X 2PTEN =0.56，P>0.05由表5可见，PTEN在食管鳞癌中的表达与临床TNM分期无关。
2.6 PTEN在食管鳞癌中的表达与性别的关系 见表6。
表6 PTEN在食管鳞癌中的表达与性别的关系
注:u PTEN=0.69，P>0.05由表6可知，PTEN在食管鳞癌中的表达与性别无关。
, 百拇医药
3 讨论
食管癌是我国的高发癌肿之一。60%病人有家族史，病理类型以鳞癌多见，约占95%。临床上不易早期发现。目前治疗上以手术为主，结合放疗、化疗。手术切除术后5年生存率约20% [6] 。临床上缺乏筛选、早期诊断及判断疗效的明确指标。
3.1 PTEN在食管癌中的表达情况 PTEN与食管癌的关系报道不多，国外相关研究显示食管癌细胞系和正常粘膜上皮细胞均表达PTEN/MMAC1mRNA，但表达水平差异无显著性。且PTEN/MMAC1蛋白主要定位于细胞浆中 [5] 。部分可出现PTEN胞核表达 [7] 。在本实验中，食管鳞癌组和正常食管粘膜上皮组PTEN蛋白的阳性率分别为84.8%和60%。经统计学检验，二者差异无显著性。有6例食管癌标本同时出现胞核染色(占该组例数的9%)。因例数较少，未做统计学检验。此结果上述报道相仿。因方法所限，本实验未能研究食管鳞癌中PTEN的突变情况。分析本文实验结果，我们认为:(1)大部分食管组织中有野生型PTEN的表达。(2)PTEN可能参与食管癌的发生机制，但不是一种早期因素;亦不能作为一种独立因素，需要与其他致癌机制共同作用。(3)PTEN在细胞核中的表达，可能是PTEN参与食管癌发生、发展的一种分子活动表现。
, 百拇医药
3.2 PTEN与食管癌的生物学行为 目前，国外对PTEN在食管鳞癌中的功能表现情况研究不多，且结果报道不一。对PTEN相关肿瘤的研究发现，PTEN功能的缺失主要存在进展期或低分化的癌肿 [8] 。结合本组实验结果，综合所阅文献分析:PTEN的基因突变或杂合子丢失在食管鳞癌中可能不是主要方面。其功能的异常表现在PTEN的mRNA或蛋白的表达情况。基因或染色体的改变多为生物细胞活动的起始阶段，而mRNA或蛋白的表达则为后续分子活动过程。在细胞分子活动中，PTEN蛋白的脂质磷酸酶特性对细胞膜上的第二信使PIP3去磷酸化，拮抗PI3K的作用，抑制该信号途径AKT/PKB及下游激酶的激活。PTEN亦通过对FAK去磷酸化抑制整合素的功能 [1，2] 。在PTEN的分子结构中，还具有与细胞骨架蛋白同源的序列 [9] 。结合PTEN的结构、功能和实验结果说明:(1)胞浆是PTEN其蛋白产物行使功能的场所。(2)PTEN功能的缺失，可能起源于基因突变或LOH，亦可能是转录水平失常所致。故PTEN在食管鳞癌中扮演的角度可能如文献所述，在进展期中出现功能的失活而促进癌肿的发展。这似乎也提示其他机制参与了PTEN功能的失活。在本组实验中:PTEN蛋白表达强度与食管鳞癌浸润深度呈负相关，说明PTEN的失效促使癌肿浸润;与分化程度(低至高)呈正相关，则可解释临床上低分化癌肿往往发展较快的现象。此两结果支持上述观点;而PTEN蛋白表达强度与淋巴结转移与否、临床TNM分期及性别无相关性。分析其原因，可能为:(1)淋巴结的转移与否作为判断恶性肿瘤的进展程度有一定的局限性。它作为一种临床指标，可较好地指导治疗和判断预后。多数癌肿随着病变发展出现淋巴结转移。但临床上亦不乏出现原发癌灶尚属早期却已有淋巴结或远处转移的病例。这可能与肿瘤细胞的种系特点有关，或者存在其他作用机制。本实验只检测肿瘤本身的PTEN蛋白表达。故出现无相关结果。(2)临床分期(TNM)亦有类似上述1中的局限性。且本组病例中，TNM分期集中在Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ期，关系较为接近，故不易显示差异。故有必要今后增加样本含量去深入研究。(3)国内、外已有较多报道PTEN功能失活与卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、乳腺癌有关。而其中尚未见PTEN与性激素之间关系的报道。由此猜测:PTEN是否可以促进性激素相关癌肿的发展，而性激素在PTEN的功能表达方面却无明显影响。
, http://www.100md.com
通过本课题的研究，我们认为:PTEN作为一种新型的 候选抑癌基因，它在食管鳞癌中的表达减低(即功能的失活)，可促进癌细胞增生活跃，不易分化，侵袭性强，促进癌肿生长。故对PTEN的进一步研究，有助于食管癌病因的探讨、临床上病情的判断及食管癌的防治。(本文图片见封三)
参考文献
1 徐从高等主译.癌-肿瘤学原理和实践，第5版.济南:山东科学技术出版社，2001，42.
2 Denu JM，Studkey JA，Saper MA，et al.Form and function in protein ephosphorylation.Cell，1996，87(3):361-364.
3 Tonks NK，Neel BG.From form to function:signaling by protein tyrosine phosphatases.Cell，1996，87(3):365-368.
, 百拇医药
4 Downes CP，Bennett D，McConnachie G，et al.Antagonism of PI3-kiˉnase-dependent signalling pathways by the tumour suppressor protein.PTEN.Biochem Soc Trans，2001，29(Pt6):846-851.
5 Whitman GJ，Pearce WH，Moore EE，et al.Free intraperitoneal rupture of a pancreatic pseudocyst:a presentation of acute abdominal trauma.J Trauma，1988，28(4):555-556.
6 赵锡江，张熙曾，王凤明，等.食管癌诊断与治疗，天津:天津科技翻译出版公司，1999，3:16.
, 百拇医药
7 Carpenter CL，Cantley LC，Phosphoinositide kinases.Biochemistry，1990，29(51):11147-11156.
8 Steck PA，Pershouse MA，Jasser SA，et al.Identification of a candidate tumour suppressor gene，MMAC1，at chromosome10q23.3that is mutatˉed in multiple advanced cancers.Nat Genet，1997，15(4):353-362.
9 Li J，Yen C，LiawD，et al.PTEN，a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain，breast，and prostate cancer.Science，1997，275(5308):1943-1947.
作者单位:361004福建省厦门市中山医院胸外科
350001福建协和医院
(收稿日期:2004-02-12)
(编辑依 依), http://www.100md.com
, http://www.100md.com
关键词 食管癌 PTEN 免疫组织化学
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)11-0961-03
Expression and clinical significance of PTEN in esophageal
squamous cell carcinoma
Kang Jianle，Lu Huishan，Lin Ruobai，et al.
The Department of Thorax Surgery，Xiamen Zhongshan Hospital，Xiamen361004.
【Abstract】 Objective To evaluate the expression of PTEN product protein and its correlation with clinicoˉpathologic characteristics and prognostic significance in esophageal squamous cell carcinomas.Methods Using the mouse monoclonal antibody PTEN for66specimens from surgically resected esophageal squamous cellcarcinomas and10normal esophageal epithelium(all the tissue were formalin fixed and paraffin-embeded)were detected by the techˉnique of the immunohistochemical S-P.Results The PTEN product protein was localized dominantly in the cytoˉplasm in esophageal tissue.Some expression was detected in the nucleus in esophageal squamous cell carcinomas.There was no significant relationship of the expression of PTEN product protein between the esophageal squamous cell carcinomas andnormal esophageal epithelium(P>0.05).The expression of PTEN product protein was negatively reˉlated to the depth of invasion and was positively related to the classification of pathology in the esophageal squamous cell carcinomas(P<0.05).The expression of PTEN product protein was not related significantly to the TNM stage，the lymph node metastasis and the sex in the esophageal squamous cell carcinomas(P>0.05).Conclusion The expresˉsion of PTEN product protein was decreased with the increase of the depth of invasion and the degradation of the pathology，indicating its inactivation in the process of esophageal squamous cell carcinomas.So it could probably proˉvide some useful ways on early diagnosis，therapy and prognostic analysis for esophageal squamous cell carcinomas.
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Key wordsesophageal carcinoma PTEN immunohistochemistry
新近发现的抑癌基因PTEN以其特殊的作用机制参与了组织细胞的生命活动过程。众多研究表明，PTEN通过抑制PI3K/AKT信号途径阻止细胞由静止期向增殖期发展，停滞于G1期，并可诱发凋亡 [1] ;通过抑制FAK途径的相关激酶抑制细胞的移行、侵袭和局部粘附 [2] 。PTEN被认为是人类癌性突变的常见靶点之一。其突变率接近于p53。该基因功能的缺失，被证明与多种恶性肿瘤的发生和进展有关系。目前已发现不少与PTEN变异有关联的肿瘤:关系较为密切的有恶性胶质瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌及Cowden病等 [3] 。本文旨在通过研究PTEN在食管鳞癌中的表达情况，探讨在分子生物水平检测、治疗食管癌方面的新思路。
1 资料与方法
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1.1 一般资料 食管癌患者66例，由福建省协和医院肿瘤科1989～1995年手术病例随机抽取，经病理证实为鳞癌，具有完整的随访资料。其中男45例，女21例;年龄30～76岁，平均53.4岁;肿瘤部位:上段7例，中段35例，下段24例;按国际TNM分期:Ⅱa37例，Ⅱb6例，Ⅲ23例。(其中T 1 1例，T 4 1例，因例数少，故分别将它们归为T 2 和T 3 )。10例正常食管粘膜组织由厦门中山医院胃镜室提供。
1.2 免疫组织化学S-P方法检测PTEN表达水平 鼠抗人PTEN单克隆抗体、ABC试剂盒、DAB显色试剂盒等材料购自福州迈新生物公司。免疫组织化学S-P方法参照说明书。结果判断参照文献 [4] ，PTEN蛋白定位在胞浆 [5] 。随机观察10个视野，每个视野计算100个细胞中的阳性细胞数并结合染色深度:≤10%为(-)，11%～50%为(+);≥51%为(++)。其中:“-”与“+”为弱表达;“++”为强表达。
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1.3 统计学分析 采用Ridit分析、卡方检验。
2 结果
在本实验中，PTEN蛋白在食管鳞癌和正常食管粘膜组织石蜡切片中的表达大致相仿:主要定位于细胞浆，呈黄褐色片状染色，少部分可见胞核染色，呈棕褐色深染，见图1、2。其中，食管鳞癌组中阳性表达56例，阳性率84.8%;强表达36例，强表达率54.5%;正常食管粘膜组阳性表达6例，阳性率60.0%;强表达4例，强表达率40.0%。
2.1 PTEN在食管鳞癌和正常食管粘膜中的表达 见表1。
表1 PTEN在食管鳞癌和正常食管粘膜中的表达
注:u PTEN =0.56，P>0.05表1说明:PTEN在食管鳞癌和正常食管粘膜中的表达差异无显著性。
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2.2 PTEN的表达与食管鳞癌浸润深度的关系 见表2。
表2 PTEN的表达与食管鳞癌浸润深度的关系
注:u PTEN =2.05，P<0.05由表2可知，PTEN在食管鳞癌中，随着浸润加深(由肌层至全层)，表达减弱。
2.3 PTEN的表达与食管鳞癌病理分化程度的关系 见表3。
表3 PTEN的表达与食管鳞癌病理分化程度的关系
注:u PTEN =2.07，P<0.05由表3可知，在食管鳞癌低、高分化两组中，PTEN的表达随分化的升高而增强。
2.4 PTEN在食管鳞癌中的表达与淋巴结转移的关系 见表4。
, 百拇医药 表4 PTEN在食管鳞癌中的表达与淋巴结转移的关系
注:u PTEN =1.08，P>0.05由表4可见，PTEN在食管鳞癌中的表达与淋巴结是否转移无关。
2.5 PTEN在食管鳞癌中的表达与临床TNM分期的关系 见表5。
表5 PTEN在食管鳞癌中的表达与临床TNM分期的关系
注:X 2PTEN =0.56，P>0.05由表5可见，PTEN在食管鳞癌中的表达与临床TNM分期无关。
2.6 PTEN在食管鳞癌中的表达与性别的关系 见表6。
表6 PTEN在食管鳞癌中的表达与性别的关系
注:u PTEN=0.69，P>0.05由表6可知，PTEN在食管鳞癌中的表达与性别无关。
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3 讨论
食管癌是我国的高发癌肿之一。60%病人有家族史，病理类型以鳞癌多见，约占95%。临床上不易早期发现。目前治疗上以手术为主，结合放疗、化疗。手术切除术后5年生存率约20% [6] 。临床上缺乏筛选、早期诊断及判断疗效的明确指标。
3.1 PTEN在食管癌中的表达情况 PTEN与食管癌的关系报道不多，国外相关研究显示食管癌细胞系和正常粘膜上皮细胞均表达PTEN/MMAC1mRNA，但表达水平差异无显著性。且PTEN/MMAC1蛋白主要定位于细胞浆中 [5] 。部分可出现PTEN胞核表达 [7] 。在本实验中，食管鳞癌组和正常食管粘膜上皮组PTEN蛋白的阳性率分别为84.8%和60%。经统计学检验，二者差异无显著性。有6例食管癌标本同时出现胞核染色(占该组例数的9%)。因例数较少，未做统计学检验。此结果上述报道相仿。因方法所限，本实验未能研究食管鳞癌中PTEN的突变情况。分析本文实验结果，我们认为:(1)大部分食管组织中有野生型PTEN的表达。(2)PTEN可能参与食管癌的发生机制，但不是一种早期因素;亦不能作为一种独立因素，需要与其他致癌机制共同作用。(3)PTEN在细胞核中的表达，可能是PTEN参与食管癌发生、发展的一种分子活动表现。
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3.2 PTEN与食管癌的生物学行为 目前，国外对PTEN在食管鳞癌中的功能表现情况研究不多，且结果报道不一。对PTEN相关肿瘤的研究发现，PTEN功能的缺失主要存在进展期或低分化的癌肿 [8] 。结合本组实验结果，综合所阅文献分析:PTEN的基因突变或杂合子丢失在食管鳞癌中可能不是主要方面。其功能的异常表现在PTEN的mRNA或蛋白的表达情况。基因或染色体的改变多为生物细胞活动的起始阶段，而mRNA或蛋白的表达则为后续分子活动过程。在细胞分子活动中，PTEN蛋白的脂质磷酸酶特性对细胞膜上的第二信使PIP3去磷酸化，拮抗PI3K的作用，抑制该信号途径AKT/PKB及下游激酶的激活。PTEN亦通过对FAK去磷酸化抑制整合素的功能 [1，2] 。在PTEN的分子结构中，还具有与细胞骨架蛋白同源的序列 [9] 。结合PTEN的结构、功能和实验结果说明:(1)胞浆是PTEN其蛋白产物行使功能的场所。(2)PTEN功能的缺失，可能起源于基因突变或LOH，亦可能是转录水平失常所致。故PTEN在食管鳞癌中扮演的角度可能如文献所述，在进展期中出现功能的失活而促进癌肿的发展。这似乎也提示其他机制参与了PTEN功能的失活。在本组实验中:PTEN蛋白表达强度与食管鳞癌浸润深度呈负相关，说明PTEN的失效促使癌肿浸润;与分化程度(低至高)呈正相关，则可解释临床上低分化癌肿往往发展较快的现象。此两结果支持上述观点;而PTEN蛋白表达强度与淋巴结转移与否、临床TNM分期及性别无相关性。分析其原因，可能为:(1)淋巴结的转移与否作为判断恶性肿瘤的进展程度有一定的局限性。它作为一种临床指标，可较好地指导治疗和判断预后。多数癌肿随着病变发展出现淋巴结转移。但临床上亦不乏出现原发癌灶尚属早期却已有淋巴结或远处转移的病例。这可能与肿瘤细胞的种系特点有关，或者存在其他作用机制。本实验只检测肿瘤本身的PTEN蛋白表达。故出现无相关结果。(2)临床分期(TNM)亦有类似上述1中的局限性。且本组病例中，TNM分期集中在Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ期，关系较为接近，故不易显示差异。故有必要今后增加样本含量去深入研究。(3)国内、外已有较多报道PTEN功能失活与卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、乳腺癌有关。而其中尚未见PTEN与性激素之间关系的报道。由此猜测:PTEN是否可以促进性激素相关癌肿的发展，而性激素在PTEN的功能表达方面却无明显影响。
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通过本课题的研究，我们认为:PTEN作为一种新型的 候选抑癌基因，它在食管鳞癌中的表达减低(即功能的失活)，可促进癌细胞增生活跃，不易分化，侵袭性强，促进癌肿生长。故对PTEN的进一步研究，有助于食管癌病因的探讨、临床上病情的判断及食管癌的防治。(本文图片见封三)
参考文献
1 徐从高等主译.癌-肿瘤学原理和实践，第5版.济南:山东科学技术出版社，2001，42.
2 Denu JM，Studkey JA，Saper MA，et al.Form and function in protein ephosphorylation.Cell，1996，87(3):361-364.
3 Tonks NK，Neel BG.From form to function:signaling by protein tyrosine phosphatases.Cell，1996，87(3):365-368.
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4 Downes CP，Bennett D，McConnachie G，et al.Antagonism of PI3-kiˉnase-dependent signalling pathways by the tumour suppressor protein.PTEN.Biochem Soc Trans，2001，29(Pt6):846-851.
5 Whitman GJ，Pearce WH，Moore EE，et al.Free intraperitoneal rupture of a pancreatic pseudocyst:a presentation of acute abdominal trauma.J Trauma，1988，28(4):555-556.
6 赵锡江，张熙曾，王凤明，等.食管癌诊断与治疗，天津:天津科技翻译出版公司，1999，3:16.
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7 Carpenter CL，Cantley LC，Phosphoinositide kinases.Biochemistry，1990，29(51):11147-11156.
8 Steck PA，Pershouse MA，Jasser SA，et al.Identification of a candidate tumour suppressor gene，MMAC1，at chromosome10q23.3that is mutatˉed in multiple advanced cancers.Nat Genet，1997，15(4):353-362.
9 Li J，Yen C，LiawD，et al.PTEN，a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain，breast，and prostate cancer.Science，1997，275(5308):1943-1947.
作者单位:361004福建省厦门市中山医院胸外科
350001福建协和医院
(收稿日期:2004-02-12)
(编辑依 依), http://www.100md.com