骨肿瘤化疗的并发症及其预防
作者：胡永成 张明学 肖军华
单位：胡永成 张明学(解放军总医院骨科 北京，100853)(现调入天津医院骨肿瘤科)；肖军华(湖南怀化铁 路医院)
关键词：
中华骨科杂志00zk22
由于肿瘤细胞与正常细胞间缺少根本性的代谢差异，因此 所有的化疗药物都不能完全避免对正常细胞的损害。而在这些 正常细胞中，首当其冲的是代谢较快的细胞，如骨髓造血细 胞、消化道粘膜上皮细胞等。同时，许多化疗药物对机体的重 要器官，如肝脏、肾脏、心脏和肺均有一定的毒性作用，致 使这些器官的功能受损，重者危及生命[1]。
一、造血系统
骨髓抑制是大多数化疗药物共有的毒性反应，是化疗延迟 和减量的最常见原因。骨髓抑制的程度反映在血象上，表现为 白细胞、红细胞、血小板等重要细胞的减少程度、出现早晚 和恢复快慢等。研究表明化疗药物对肿瘤细胞的杀伤具有明显 的量效关系，即药物剂量越大，化疗效果越明显。因此近年 来临床上试图通过大幅度提高药物剂量来改善肿瘤的化疗效果 ，但骨髓抑制成为提高药物剂量的主要限制性因素。
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骨髓的抑制程度，一方面取决于药物的种类，即不同种药 物对骨髓抑制可表现为近期、中期和延迟毒性。近期毒性的药 物，如氮芥、环磷酰胺，在大剂量用药后3～4d白细胞下降， 6～7d开始回升；中期毒性药物，如长春新碱、甲氨喋呤，用 药后10～14d下降，20d左右开始恢复；延迟毒性药物，如顺铂 、卡氮芥、丝裂霉素等，用药后3周白细胞下降，4～6周开始回 升。另一方面，骨髓中造血细胞在化疗后减少的机会取决于 其寿命的长短，白细胞和血小板的寿命短，分别为6h和5～7d ，因此容易发生减少，受影响最大的是白细胞，特别是粒细胞 减少更为明显。红细胞的寿命为120d，因此细胞减少出现的较 晚。在骨肿瘤的化疗中，骨髓抑制出现的时间多在化疗停药 后5～7d开始，经过升血药物治疗后10～14d左右开始恢复。
当白细胞低于3×109/L，血小板低于50×109/L应考虑停药，并 用抗生素预防感染。当粒细胞少于1.5×109/L时，容易发生感染 ，当粒细胞低于0.5×109/L时危险更大。同时应考虑采取小量多 次输入新鲜血，给予肾上腺皮质激素及中药治疗，防止出现 出血性并发症,但效果并不十分理想。
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化疗引起的骨髓抑制主要是采取有效的预防措施:(1)首先在 化疗时对一般状况较差、近期做过化疗或放疗的患者应密切 观察。白细胞在4×109/L，血小板在100×109/L以上方可开始化疗 。(2)化疗期间进行必要的支持疗法，如加强营养、给维生素 及口服生血药等。(3)集落刺激因子(GSF)可刺激骨髓释放白细 胞，能够有效的预防或减少白细胞减少的发生。集落刺激因 子的应用对化疗引起的粒细胞缺乏具有良好的防治作用，为化 疗方案的正常实施提供了可靠保证。不同的集落刺激因子调 节不同的成熟外周血细胞的产生，粒细胞-集落刺激因子(G- CSF)刺激中性粒细胞的产生，粒细胞/巨噬细胞-集落刺激因子 (GM-CSF)刺激中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的产生，而 巨噬细胞-集落刺激因子(M-CSF)则刺激单核细胞和巨噬细胞的 产生[2]。临床应用证明集落刺激因子应早期应用，一般在粒 细胞减少之前，化疗结束后24～72h开始应用，直至粒细胞绝对 值达到正常水平。
采用自体骨髓移植克服化疗对骨髓功能的抑制，在恶性骨 肿瘤化疗中已取得了成功。近年来的研究表明，与骨髓和胚胎 肝的造血干细胞移植相比，自体外周血干细胞移植更具优势 。1962年Goldman发现在动物外周血中存在着造血干细胞后，70年 代证明人的自体外周血中也存在着造血干细胞。以后由于血细 胞分离机的问世、冷冻保存技术的进步及集落刺激因子的问 世，使自体干细胞移植得到迅速发展，在辅助其它系统肿瘤化 疗中获得了满意效果，减少了化疗后骨髓抑制的程度，提高 了化疗效果。自体干细胞移植后造血功能和免疫功能重建早， 因而感染、出血等并发症出现的机率明显减少，同时也减少 了血小板成分输血的次数和抗生素使用的时间。并且采集方便 ，患者易于接受。
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人体外周血中存在的造血干细胞为骨髓的1%～10%，尚不 能满足外周血造血干细胞移植的需要。动员剂的应用基本解决 了这一问题。目前认为最有效的方法是化疗+集落刺激因子 两者结合的动员方案。动员剂应用后，外周血干细胞多在4～6 d达高峰，故采集多在5～6d进行，为化疗的诱导缓解期。采集 一般使用血细胞分离机，可采一次或数次，直至采集的单核 细胞总数达到回输所需量。在化疗后24h输入稀释的外周血干 细胞悬液，输入方法同输血。一般认为移植后白细胞在2～3周 恢复为有效，说明骨髓造血功能得以重建[3]。
二、消化系统
大多数化疗药物都能引起不同程度的消化道毒性，一般较 骨髓抑制出现的更早。产生该毒性有以下原因:第一是药物直 接刺激胃肠道；第二是药物对胃肠粘膜增殖旺盛的上皮细胞的 生长抑制；第三是药物作用于延脑的化学感受器触发带而引 起恶心、呕吐。常见的消化道反应有食欲减退、恶心、呕吐、 腹痛、腹泻，甲氨喋呤尚可出现口腔炎、肠炎以及粘膜溃疡 。
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1.恶心、呕吐:为最常见的消化道毒性反应，其治疗和预防 的方法基本一致，关键在于预防。严重的呕吐反应可影响患者 对化疗的耐受性，特别是随着化疗的进展，恶心、呕吐会逐 渐加重。常规的止吐药物效果甚微。中枢性止吐药物5-羟色 胺(5-HT3)受体拮抗剂(如枢丹、枢复宁及康泉等)，对预 防化疗所致恶心、呕吐具有良好的效果，可明显增加患者对化疗的耐受 性。
2.口腔炎、口腔溃疡:其机理是药物抑制胃肠道粘膜上皮细 胞分裂增殖，而胃、肠、口腔粘膜要不断代谢而经常脱落，因 为增殖受阻导致粘膜损害，出现炎症，其中以甲氨喋呤最为 明显。一般发生在用药后2～10d，持续2周左右，化疗后患者开 始口腔粘膜红肿、疼痛，继而出现大面积的溃疡。化疗用药 后，患者应保持口腔卫生，避免辛辣刺激性食物。发生溃疡者 喷涂中药西瓜霜、素膏捷疗软膏等，促进上皮细胞再生，加 速粘膜修复并具有止痛作用。有白色念珠菌感染者，用1∶100 00制霉菌素涂患处或漱口。半流或流质饮食，进食前20min可用 体积分数为0.5%的利多卡因漱口止痛。
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三、泌尿系统
1.肾毒性:顺铂和大剂量甲氨喋呤可以引起肾脏毒性。顺 铂引起的肾脏损害主要表现为肾小管上皮细胞急性坏死、变性 、间质水肿、肾小管扩张，甚至出现肾功能衰竭。在无水化 及利尿措施时，大剂量顺铂间歇给药(>100mg/m2)的肾毒性发生 率为100%。表现为肾功能指标的异常变化。所以应用上述药物 时应注意监测BUN、Cr、UA、β-微球蛋白等的变化。另外，在 治疗用药时让患者多饮水、多补液，并尽可能采取联合用药， 减少单一药物的应用剂量。在应用大剂量顺铂时采用水化， 用药前后加用甘露醇和速尿促进其代谢物——铂化合物的排泄 ，使其肾毒性降低。
大剂量甲氨喋呤可发生肾小管沉积，阻塞肾小管，对肾小 球滤过和肾小管排泄均有影响。用药前后应水化，即静脉补液 和大量饮水，给予甘露醇利尿，尿量保持在100ml/h以上，使其 代谢产物尽快排泄。同时必须给予碳酸氢钠口服或静脉注射 ，以碱化尿液，防止甲氨喋呤沉积在肾小管内。
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2.膀胱毒性:产生膀胱毒性比较突出的是环磷酰胺和异环 磷酰胺，其在肝内被活化后，活性代谢产物为磷酰胺氮芥及丙 烯醛。其中丙烯醛即为引起出血性膀胱炎的主要毒性物质。 丙烯醛与膀胱粘膜上皮结合，引起粘膜损伤，给药后4h膀胱的 上皮细胞即可发生组织学变化，且可持续36h，最终使粘膜坏 死、出血及溃疡。美司钠可以和膀胱内的丙烯醛特异性结合， 形成无毒的复合物，对丙烯醛起中和作用，碱化尿液起保护 膀胱粘膜的作用，而水化每日补液量应达到3000ml以上，可使 毒物稀释，减少其对膀胱粘膜的刺激并加速排泄。美司钠用 量一般为异环磷酰胺的20%。
四、心脏
蒽环类抗生素(阿霉素和表阿霉素)可引起急性心脏毒性和 慢性心肌病变。急性心脏毒性表现为心电图异常:ST-T波非特 异性改变，QRS电压降低，T波延长等，并出现房性及室性心律 失常，一般短期内即可自行恢复。蒽环类抗生素所引起的慢性 心肌病变则较严重，死亡率亦较高。剂量是其限制性因素， 阿霉素总剂量在550mg/m2以下时，心力衰竭发生率为0.1%～0.3% ，阿霉素累积剂量超过550mg/m2时，表阿霉素超过1100mg/m2时， 则心力衰竭发生率在25%～30%左右。在应用阿霉素时应控制 药物的累积剂量，并延长滴注时间，合用VCR、BLM和CTX应减量到 300～450mg/m2，用药期间患者避免剧烈活动，并且在阿霉素化 疗期间应定期检查心电图，如有变化，建议停药。心肌病的治 疗可给洋地黄、利尿剂、低盐饮食和卧床。
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五、周围神经
长春碱类药物，如长春新碱、长春花碱和长春酰胺常引起 腹胀。机理是这些药物通过植物神经系统起作用。长春新碱为 细胞周期特异性的药物，它能选择性地集中作用在肿瘤组织 和神经细胞。表现为指(趾)麻木，四肢刺痛，感觉异常，肢体 无力，腱反射减弱或消失，足背屈、外展无力。有的患者发生 腹胀、腹痛、便秘甚至麻痹性肠梗阻。听神经毒性表现为耳 鸣、听力减退、嗜睡、精神异常、坏死性脑病、共济失调。如 患者出现感觉异常，手指、足趾麻木应立即停药。
六、脱发
脱发也是化疗过程中常见的毒性反应，其程度取决于化疗 药物的种类和剂量。第1次化疗1～3周后就可以出现脱发，但在 1～2个月以内是不完全脱发。这种影响是暂时的，化疗结束几 个月后，脱发会再生而且能长得更黑、更浓密。
静脉化疗时头部带发帽或发带，减少头皮血流量，减轻化 疗药物对毛囊的损害。头部冷敷或带冰帽，使局部血管痉挛， 减少头皮血流量，减轻化疗药物对毛囊的损害。如是长发则 要剪短，以减少头皮的损伤，一旦出现脱发也便于处理。
参考文献
1，胡永成，中华骨科杂志编辑部.全国骨肉瘤化疗座谈会纪要 .中华骨科杂志,1999,19:7-10.
2，马敏.集落刺激因子在小细胞肺癌化疗中的辅助作用.国外医 学肿瘤学分册,1998,25:235-236.
3，姚连昌,张力,王瑜玲,等.大剂量化疗并外周血干细胞移植 治疗肺癌.国外医学呼吸系统分册,1998,18:97-103.
(收稿日期:2000-02-15), http://www.100md.com
单位：胡永成 张明学(解放军总医院骨科 北京，100853)(现调入天津医院骨肿瘤科)；肖军华(湖南怀化铁 路医院)
关键词：
中华骨科杂志00zk22
由于肿瘤细胞与正常细胞间缺少根本性的代谢差异，因此 所有的化疗药物都不能完全避免对正常细胞的损害。而在这些 正常细胞中，首当其冲的是代谢较快的细胞，如骨髓造血细 胞、消化道粘膜上皮细胞等。同时，许多化疗药物对机体的重 要器官，如肝脏、肾脏、心脏和肺均有一定的毒性作用，致 使这些器官的功能受损，重者危及生命[1]。
一、造血系统
骨髓抑制是大多数化疗药物共有的毒性反应，是化疗延迟 和减量的最常见原因。骨髓抑制的程度反映在血象上，表现为 白细胞、红细胞、血小板等重要细胞的减少程度、出现早晚 和恢复快慢等。研究表明化疗药物对肿瘤细胞的杀伤具有明显 的量效关系，即药物剂量越大，化疗效果越明显。因此近年 来临床上试图通过大幅度提高药物剂量来改善肿瘤的化疗效果 ，但骨髓抑制成为提高药物剂量的主要限制性因素。
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骨髓的抑制程度，一方面取决于药物的种类，即不同种药 物对骨髓抑制可表现为近期、中期和延迟毒性。近期毒性的药 物，如氮芥、环磷酰胺，在大剂量用药后3～4d白细胞下降， 6～7d开始回升；中期毒性药物，如长春新碱、甲氨喋呤，用 药后10～14d下降，20d左右开始恢复；延迟毒性药物，如顺铂 、卡氮芥、丝裂霉素等，用药后3周白细胞下降，4～6周开始回 升。另一方面，骨髓中造血细胞在化疗后减少的机会取决于 其寿命的长短，白细胞和血小板的寿命短，分别为6h和5～7d ，因此容易发生减少，受影响最大的是白细胞，特别是粒细胞 减少更为明显。红细胞的寿命为120d，因此细胞减少出现的较 晚。在骨肿瘤的化疗中，骨髓抑制出现的时间多在化疗停药 后5～7d开始，经过升血药物治疗后10～14d左右开始恢复。
当白细胞低于3×109/L，血小板低于50×109/L应考虑停药，并 用抗生素预防感染。当粒细胞少于1.5×109/L时，容易发生感染 ，当粒细胞低于0.5×109/L时危险更大。同时应考虑采取小量多 次输入新鲜血，给予肾上腺皮质激素及中药治疗，防止出现 出血性并发症,但效果并不十分理想。
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化疗引起的骨髓抑制主要是采取有效的预防措施:(1)首先在 化疗时对一般状况较差、近期做过化疗或放疗的患者应密切 观察。白细胞在4×109/L，血小板在100×109/L以上方可开始化疗 。(2)化疗期间进行必要的支持疗法，如加强营养、给维生素 及口服生血药等。(3)集落刺激因子(GSF)可刺激骨髓释放白细 胞，能够有效的预防或减少白细胞减少的发生。集落刺激因 子的应用对化疗引起的粒细胞缺乏具有良好的防治作用，为化 疗方案的正常实施提供了可靠保证。不同的集落刺激因子调 节不同的成熟外周血细胞的产生，粒细胞-集落刺激因子(G- CSF)刺激中性粒细胞的产生，粒细胞/巨噬细胞-集落刺激因子 (GM-CSF)刺激中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的产生，而 巨噬细胞-集落刺激因子(M-CSF)则刺激单核细胞和巨噬细胞的 产生[2]。临床应用证明集落刺激因子应早期应用，一般在粒 细胞减少之前，化疗结束后24～72h开始应用，直至粒细胞绝对 值达到正常水平。
采用自体骨髓移植克服化疗对骨髓功能的抑制，在恶性骨 肿瘤化疗中已取得了成功。近年来的研究表明，与骨髓和胚胎 肝的造血干细胞移植相比，自体外周血干细胞移植更具优势 。1962年Goldman发现在动物外周血中存在着造血干细胞后，70年 代证明人的自体外周血中也存在着造血干细胞。以后由于血细 胞分离机的问世、冷冻保存技术的进步及集落刺激因子的问 世，使自体干细胞移植得到迅速发展，在辅助其它系统肿瘤化 疗中获得了满意效果，减少了化疗后骨髓抑制的程度，提高 了化疗效果。自体干细胞移植后造血功能和免疫功能重建早， 因而感染、出血等并发症出现的机率明显减少，同时也减少 了血小板成分输血的次数和抗生素使用的时间。并且采集方便 ，患者易于接受。
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人体外周血中存在的造血干细胞为骨髓的1%～10%，尚不 能满足外周血造血干细胞移植的需要。动员剂的应用基本解决 了这一问题。目前认为最有效的方法是化疗+集落刺激因子 两者结合的动员方案。动员剂应用后，外周血干细胞多在4～6 d达高峰，故采集多在5～6d进行，为化疗的诱导缓解期。采集 一般使用血细胞分离机，可采一次或数次，直至采集的单核 细胞总数达到回输所需量。在化疗后24h输入稀释的外周血干 细胞悬液，输入方法同输血。一般认为移植后白细胞在2～3周 恢复为有效，说明骨髓造血功能得以重建[3]。
二、消化系统
大多数化疗药物都能引起不同程度的消化道毒性，一般较 骨髓抑制出现的更早。产生该毒性有以下原因:第一是药物直 接刺激胃肠道；第二是药物对胃肠粘膜增殖旺盛的上皮细胞的 生长抑制；第三是药物作用于延脑的化学感受器触发带而引 起恶心、呕吐。常见的消化道反应有食欲减退、恶心、呕吐、 腹痛、腹泻，甲氨喋呤尚可出现口腔炎、肠炎以及粘膜溃疡 。
, 百拇医药
1.恶心、呕吐:为最常见的消化道毒性反应，其治疗和预防 的方法基本一致，关键在于预防。严重的呕吐反应可影响患者 对化疗的耐受性，特别是随着化疗的进展，恶心、呕吐会逐 渐加重。常规的止吐药物效果甚微。中枢性止吐药物5-羟色 胺(5-HT3)受体拮抗剂(如枢丹、枢复宁及康泉等)，对预 防化疗所致恶心、呕吐具有良好的效果，可明显增加患者对化疗的耐受 性。
2.口腔炎、口腔溃疡:其机理是药物抑制胃肠道粘膜上皮细 胞分裂增殖，而胃、肠、口腔粘膜要不断代谢而经常脱落，因 为增殖受阻导致粘膜损害，出现炎症，其中以甲氨喋呤最为 明显。一般发生在用药后2～10d，持续2周左右，化疗后患者开 始口腔粘膜红肿、疼痛，继而出现大面积的溃疡。化疗用药 后，患者应保持口腔卫生，避免辛辣刺激性食物。发生溃疡者 喷涂中药西瓜霜、素膏捷疗软膏等，促进上皮细胞再生，加 速粘膜修复并具有止痛作用。有白色念珠菌感染者，用1∶100 00制霉菌素涂患处或漱口。半流或流质饮食，进食前20min可用 体积分数为0.5%的利多卡因漱口止痛。
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三、泌尿系统
1.肾毒性:顺铂和大剂量甲氨喋呤可以引起肾脏毒性。顺 铂引起的肾脏损害主要表现为肾小管上皮细胞急性坏死、变性 、间质水肿、肾小管扩张，甚至出现肾功能衰竭。在无水化 及利尿措施时，大剂量顺铂间歇给药(>100mg/m2)的肾毒性发生 率为100%。表现为肾功能指标的异常变化。所以应用上述药物 时应注意监测BUN、Cr、UA、β-微球蛋白等的变化。另外，在 治疗用药时让患者多饮水、多补液，并尽可能采取联合用药， 减少单一药物的应用剂量。在应用大剂量顺铂时采用水化， 用药前后加用甘露醇和速尿促进其代谢物——铂化合物的排泄 ，使其肾毒性降低。
大剂量甲氨喋呤可发生肾小管沉积，阻塞肾小管，对肾小 球滤过和肾小管排泄均有影响。用药前后应水化，即静脉补液 和大量饮水，给予甘露醇利尿，尿量保持在100ml/h以上，使其 代谢产物尽快排泄。同时必须给予碳酸氢钠口服或静脉注射 ，以碱化尿液，防止甲氨喋呤沉积在肾小管内。
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2.膀胱毒性:产生膀胱毒性比较突出的是环磷酰胺和异环 磷酰胺，其在肝内被活化后，活性代谢产物为磷酰胺氮芥及丙 烯醛。其中丙烯醛即为引起出血性膀胱炎的主要毒性物质。 丙烯醛与膀胱粘膜上皮结合，引起粘膜损伤，给药后4h膀胱的 上皮细胞即可发生组织学变化，且可持续36h，最终使粘膜坏 死、出血及溃疡。美司钠可以和膀胱内的丙烯醛特异性结合， 形成无毒的复合物，对丙烯醛起中和作用，碱化尿液起保护 膀胱粘膜的作用，而水化每日补液量应达到3000ml以上，可使 毒物稀释，减少其对膀胱粘膜的刺激并加速排泄。美司钠用 量一般为异环磷酰胺的20%。
四、心脏
蒽环类抗生素(阿霉素和表阿霉素)可引起急性心脏毒性和 慢性心肌病变。急性心脏毒性表现为心电图异常:ST-T波非特 异性改变，QRS电压降低，T波延长等，并出现房性及室性心律 失常，一般短期内即可自行恢复。蒽环类抗生素所引起的慢性 心肌病变则较严重，死亡率亦较高。剂量是其限制性因素， 阿霉素总剂量在550mg/m2以下时，心力衰竭发生率为0.1%～0.3% ，阿霉素累积剂量超过550mg/m2时，表阿霉素超过1100mg/m2时， 则心力衰竭发生率在25%～30%左右。在应用阿霉素时应控制 药物的累积剂量，并延长滴注时间，合用VCR、BLM和CTX应减量到 300～450mg/m2，用药期间患者避免剧烈活动，并且在阿霉素化 疗期间应定期检查心电图，如有变化，建议停药。心肌病的治 疗可给洋地黄、利尿剂、低盐饮食和卧床。
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五、周围神经
长春碱类药物，如长春新碱、长春花碱和长春酰胺常引起 腹胀。机理是这些药物通过植物神经系统起作用。长春新碱为 细胞周期特异性的药物，它能选择性地集中作用在肿瘤组织 和神经细胞。表现为指(趾)麻木，四肢刺痛，感觉异常，肢体 无力，腱反射减弱或消失，足背屈、外展无力。有的患者发生 腹胀、腹痛、便秘甚至麻痹性肠梗阻。听神经毒性表现为耳 鸣、听力减退、嗜睡、精神异常、坏死性脑病、共济失调。如 患者出现感觉异常，手指、足趾麻木应立即停药。
六、脱发
脱发也是化疗过程中常见的毒性反应，其程度取决于化疗 药物的种类和剂量。第1次化疗1～3周后就可以出现脱发，但在 1～2个月以内是不完全脱发。这种影响是暂时的，化疗结束几 个月后，脱发会再生而且能长得更黑、更浓密。
静脉化疗时头部带发帽或发带，减少头皮血流量，减轻化 疗药物对毛囊的损害。头部冷敷或带冰帽，使局部血管痉挛， 减少头皮血流量，减轻化疗药物对毛囊的损害。如是长发则 要剪短，以减少头皮的损伤，一旦出现脱发也便于处理。
参考文献
1，胡永成，中华骨科杂志编辑部.全国骨肉瘤化疗座谈会纪要 .中华骨科杂志,1999,19:7-10.
2，马敏.集落刺激因子在小细胞肺癌化疗中的辅助作用.国外医 学肿瘤学分册,1998,25:235-236.
3，姚连昌,张力,王瑜玲,等.大剂量化疗并外周血干细胞移植 治疗肺癌.国外医学呼吸系统分册,1998,18:97-103.
(收稿日期:2000-02-15), http://www.100md.com