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编号:10694018
参与肝再生调控的正性与负性生长因子
http://www.100md.com 1994年12月20日 《世界华人消化杂志》 1994年第4期
     项目负责人:孙自勤, 250031, 济南军区总医院消化科

    主题词 生长因子;肝再生;调控

    孙自勤, 王要军. 参与肝再生调控的正性与负性生长因子. 新消化病学杂志, 1994;2(4 ):247-248

    成年动物与人的肝脏在正常情况下处于相对稳定状态。但在病毒性或药物性肝炎、中毒或部分肝切除术后,肝脏细胞会大量再生,直至恢复正常的大小、组织学结构与功能。如大鼠在70%肝切除术后10?d内即可恢复正常大小。人的肝脏在相同情况下也会出现类似反应,只是稍慢而已。 这种不同于其他器官的再生现象何以发生,目前尚有争议,主要有两种学说。一是认为肝细胞或肝组织块的减少刺激正性生长因子产生,从而启动肝再生与修复。另一种认为正常肝受一种抑素的作用主动防止其增生,当部分肝切除术后或大量肝细胞受损后这种抑素水平降低,然后开始生长,直至恢复正常抑制状态。由于近年来分子生物学技术的迅速发展,发现了肝内存在着多种细胞因子。通过复杂的递质网络系统,调控着肝细胞再生的启动、终止及正常“静止态”的维持[1]。肝细胞生长因子与抑制因子在这一过程中发挥着重要作用。它们以自分泌或旁分泌机制作用于邻近或自身细胞,或由内分泌方式作用于远处细胞。
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    1 肝内正性生长因子及其作用

    1.1 表皮生长因子(EGF) EGF分子量为6000KD,是几种上皮细胞的生长促进因子。几年以前,EGF曾被认为是肝细胞再生的主要刺激因子。它在体内或体外均有明显促进肝细胞DNA合成作用。肝细胞膜及胞质内存在着高密度的EGF受体。在体外,当EGF与其受体结合后,18?h内肝细胞DNA合成即增加,其机制可能为通过EGF与其受体结合后,激活自身磷酸化而促进肝细胞增殖。门管区具有很强的摄取EGF的系统,而此区再生也很明显[2]

    1.2 转化生长因子α(TGF-α) TGF-α 是由50个氨基酸残基组成的多肽,它与EGF有30%~40%的同源性,且与EGF有共同受体。通常有相同的生物学作用,故TGF-α又称之为EGF样生长因子。在体外它也能与EGF受体结合而激发肝细胞增生。TGF-α存在于胎肝、新生儿肝及成年再生肝,而正常肝中几乎无TGF-α及其mRNA表达,提示它是体内肝细胞生长的重要刺激因子。Mead et al[3]发现在大鼠部分肝切除术后不久,肝细胞TGF-α- mRNA增加,达到正常的10倍。起初认为,TGF-α主要通过自分泌途径促进肝细胞增生,因为TGF-α- mRNA存在于增生中的肝细胞,且外源性TGF-α促进其自身的产生。最近研究揭示,肝内储脂细胞(FSC)与枯否细胞在TGF-α介导的生长调节中也具有重要作用。因此,TGF-α通过自分泌及旁分泌机制共同影响肝细胞的生长[4]。外源性TGF-α可以增加肝细胞DNA合成与肝细胞再生。用TGF-α或EGF处理培养的肝细胞,可促使其DNA合成明显增加,且依剂量依赖关系刺激肝细胞DNA合成。外源性TGF-α也可增加肝细胞中TGF-αmRNA的表达。在不含TGF-α或EGF的递质中,肝细胞很少表达TGF-α-mRNA。而当将TGF-α或EGF加入到递质中时,肝细胞内TGF-α- mRNA增加近4倍。然而,尽管TGF-α对刺激肝DNA合成具有强有力的作用,且在部分肝切除后其水平也明显升高,但从其产生时间看,在肝细胞DNA合成高峰时它才达到高峰,这对于启动肝再生来说似乎是太迟缓了一些。现在认为,TGF-α很可能是在肝细胞从G0期转化为G1期进入细胞生长周期后才发挥促进肝再生的作用。
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    1.3 肝细胞生长因子(HGF) HGF也称为肝细胞增殖素A(hepatopoietin A)。目前认为,它是启动与促进肝细胞增生的最重要的生长因子之一[5]。HGF为分子量70 000与35 000 的α、β链借二硫键连接而成的酸性蛋白质。HGF mRNA存在于胎肝,在部分肝切除及CCl4诱发的肝损伤后肝再生时增加。HGF及其mRNA广泛存在于肝脏的非实质细胞内。 其主要来源为肝FSC,其次是枯否细胞及窦内皮细胞。部分肝切除术后10h HGF mRNA表达达到高峰,肝组织内HGF为正常的4倍以上,血清HGF达正常的17倍,24h后开始下降。CCl4诱发的大鼠肝细胞大量坏死时其肝脏及血清HGF水平也迅速增加。在肝代偿性增生过程中,HGF的增加先于DNA合成的增加。提示HGF为部分肝切除术后或肝细胞大量坏死时启动肝细胞DNA合成与肝细胞增殖的激动因子。它通过旁路与内分泌机制而刺激肝再生。

    1.4 肝素结合生长因子I(HBGF-1) HBGF-1也称为酸性成纤维细胞生长因子(FGF),是体内又一种通过旁分泌与自分泌机制刺激肝细胞生长的细胞因子。在体外肝细胞培养中能刺激有丝分裂。部分肝切除术后HBGF-1与其mRNA均增加[6],在4h内即可从肝中检测到。外源性HBGF-1能使培养肝细胞增生,并使肝细胞再生的强有力的抑制物TGF-β的敏感性降低。它可能在肝损伤早期启动肝细胞再生,并在低浓度TGF-β存在的情况下使再生继续。肝再生期间实质细胞与非实质细胞均有HBGF-1基因表达。现在认为,HBGF与过去报告的肝生长刺激物质(HSS)相类似或为同一物质。后者分子量为26KD, 从再生肝内纯化,能促进受损肝脏的再生,具有肝脏特异性而无种属特异性[7]
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    1.5 胰岛素样生长因子Ⅱ (IGF-Ⅱ) 据研究,IGF-Ⅱ在胎儿期及出生后发育过程中也具有重要作用。在妊娠晚期胎肝及出生后2wk内肝内含量丰富。原位杂交技术显示,IGF-Ⅱ-mRNA主要存在于胎肝的窦细胞,也有的发现在胎肝细胞中含有大量IGF-Ⅱ。目前认为它通过自分泌与旁分泌机制介导肝生长调节。IGF-Ⅱ在肝再生中的作用尚不清楚,但成年大鼠肝脏实质细胞与非实质细胞中含有1.2kb与1.6kb两种IGF-Ⅱ转录子[8]。肝脏再生时是否激发IGF-Ⅱ重新表达有待进一步研究。其他对肝细胞再生有促进作用的因子包括肝增殖素B,是于部分肝切除术后24h血清中的一种低分子物质,具有促进肝再生作用。此外,胰岛素与胰高血糖素曾被作为肝细胞增生的主要促进因子,但目前认为,它们在肝再生中仅起协同作用,能提高其他分裂原的效力。最近发现,IL-6、胰岛素样生长因子I(IGF-I)等也有刺激肝再生的作用。

    2 肝内负性生长因子及作用
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    2.1 转化生长因子 β (TGF-β) TGF-β为25000的多肽生长因子。根据细胞种类不同,具有双向调节作用。它是肝细胞增生与再生的强有力的负性调节剂,能拮抗TGF-α与EGF诱导的肝生长。在pg水平它几乎能完全阻断培养肝细胞EGF诱发的DNA合成作用。部分肝切除术与CCl4中毒后肝再生过程中肝内TGF-β mRNA表达增强[9]。TGF-β基因表达在再生刺激因素作用后72?h达到高峰,与肝细胞DNA合成开始下降相吻合。将外源性TGF-β注射到部分肝切除术后大鼠体内,可阻断肝细胞DNA合成作用。Francavilla et al[10]也发现,给予TGF-β可以阻止ECK Fistula肝的肝细胞增生,并能使肝细胞萎缩进一步加重。TGF-β mRNA广泛存在于肝内非实质细胞,包括肝内皮细胞、储脂细胞及枯否细胞。在肝再生时,TGF-β(而不是其mRNA)出现于肝细胞,进一步表明它通过旁分泌机制控制肝脏生长。

    2.2 干扰素(IFN) Nishiguchi et al[11]报告,IFN-α与IFN-β能够抑制肝脏再生,Sato et al[12]也发现IFN-γ对肝再生有明显抑制作用。大鼠70%肝切除术后,iv IFN-γ可使肝细胞DNA合成率减少58%。IFN-γ对肝再生的抑制作用可能主要通过刺激枯否细胞增殖及其主要组织相容性复合物(MHC)II组抗原的表达来实现。实验发现,应用IFN-γ后,肝内枯否细胞数及MHC II组抗原表达均明显增加。而MHC II 组抗原在肝再生中起重要调节作用[12,13]。枯否细胞数及其II组抗原表达于肝切除术后4d达到高峰,此时分离出的枯否细胞对其他部分肝切除术动物的肝再生有明显抑制作用。IFN-γ激活的枯否细胞可以直接抑制肝再生,而II组抗原阳性枯否细胞通过与辅助性T细胞及细胞毒T细胞协同而抑制肝细胞生长。
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    2.3 白介素1(Interleukin-1, IL-1)与白介素2(IL-2) IL-1是枯否细胞分泌的、具有调节肝细胞生长的细胞因子。Nakamura et al[14]发现,人重组IL-1抑制增生过程中EGF诱导的肝细胞增殖作用。其抑制作用较TGF-β为弱。Sato et al[12]发现IL-2也能通过肝内枯否细胞增生及其MHC II组抗原表达而抑制部分肝切除术后的肝再生过程。当IL-2与IFN-γ同时应用时,这种抑制作用更为明显。

    3 参考文献1 Maher JJ, Friedman SL. Parenchymal and nonparenchymal cell interations in the liver.

    Semi Liver Dis, 1993;13(1):13-20

    2 Hilaire RJ, Jones AL. Epidermal growth factor: its biological and metabolic effects with
, 百拇医药
    emphasis on the hepatocyte. Hepatology, 1982;2(4):601-613

    3 Mead JE, Fausto N. Transforming growth factor α may be a physiological regul ator of liver

    regeneration by means of an autocrine mechanism. Proc Natl Acad Sci USA, 1989;86:1558-1562

    4 Evarts RP, Nakatsuksa H, Marsden ER, et al. Expression of transforming growth factor-alpha

    in regenerating liver and during hepatic differentiation. Mol Carcinogen, 1992;5(1):25-31
, 百拇医药
    5 Michalopoulos GK, Zarnegar R. Hepatocyte growth factor. Hepatology, 1992;15(1):149-155

    6 Kan M, Disorbo D, Hou J, et al. High and low affinity binding of heparin-binding growth

    factor to a 130-kDa recepator correlates with stimulation and inhibition of growth of a

    differentiated human hepatoma cell. J Biol Chem, 1988;262:11306-11313

    7 LaBrecque DR. Purification and partial physical-chemical characterization of hepatic
, 百拇医药
    stimulator substance. Hepatology, 1987;7(1):100-106

    8 Zindy F, Lamas E, Schmidt S, et al. Expression of insulin-like growth factorⅡ(IGF-II and IGF-II,IGF-I and insulin receptor mRNAs in isolated nonparenchymal rat liver cell.

    J Hepatol, 1992;14(1):30-34

    9 Jakolew SB, Mead JE, Panielpour D, et al. Transforming growth factor beta (TGFII beta)

    isoforms in rat liver regeneration: messenger RNA expression and activation of latent
, http://www.100md.com
    TGF-beta. Cell Regul, 1991;2:535-548

    10 Francavilla A, Azzarone A, Corrieri G, et al. Effect on the canine ECK Fistula liver of

    intraportal transforming growth factor-β alone or with hepatic growth factors.

    Hepatology, 1992;16(5):1267-1270

    11 Nishiguchi S, Otani S, Matsui I, et al. Inhibition of ornithine decarboxylase induction of
, 百拇医药
    interferon (α+β) and its reversal by dibutyryl adenosine 3'5'-monophosphat.

    Eur J Biochem, 1988;172:287-292

    12 Sato Y, Tsukada K, Matsumoto Y, et al. Interferon-γ inhibits liver regeneration by stimulating

    major histocompatibility complex class - antigen expression by regenerating liver.

    Hepatology, 1993;(2):340-346

    13 Sato Y, Inowe S, Muto T, et al. Cyclosporine suppress class antigen expression in regenerating

    liver of rats of partial hepatectomy. Jpn J Gastroenterol Surg, 1991;24(1):172-179

    14 Nakamura T, Arakaki R, Ichihara A. Interleukin-1 is a potent growth factorof adult rat

    hepatocyte in primary culture. Exp Cell Res, 1988;179:488-497, 百拇医药(孙自勤,王要军)