幽门螺杆菌感染与胃癌
1海南省武警总队医院 海口市 570003
2潘伯荣 第四军医大学621-12 710033
项目负责人:高晓红
收稿日期:1994-12-26 接受日期:1995-01-21
主题词 幽门螺杆菌;胃肿瘤;流行病学;慢性胃炎
高晓红,潘伯荣.幽门螺杆菌感染与胃癌.新消化病学杂志，1995；3(4)：223-224
慢性胃炎，特别是慢性萎缩性胃炎被认为是胃癌的危险因素.Sipponen[1]报告70%的胃癌病例与幽门螺杆菌(Hp)相关的慢性萎缩性及非萎缩性胃炎有关，15%与Hp阴性自身免疫性胃体萎缩性胃炎有关，15%组织学显示胃粘膜正常.Hp感染在慢性胃炎中所起的作用使得人们推测Hp与胃癌的发生亦有关.近几年国外及国内进行了初步的对比研究，尚无定论.
1 Hp与胃癌的流行病学关系
Hp感染特别高发于社会经济水平发展较低的国家和地区.发展中国家，如越南、中国、非洲、印度Hp感染非常普遍，约80%左右，且儿童期感染率很高[2-5].而在发达国家，如英、美、法等国家，Hp感染率较低，约30%-50%，且多在20-30岁感染[5]，以老年人多见，可能与早年环境不佳有关[6].Hp与胃癌发生在地理和时间病理的研究中显示有惊人的流行病学相关性[5-11].来自芬兰、英国、台湾、日本、墨西哥、美国、中国部分农村地区及住夏威夷日本人的病例对照研究显示Hp感染率与胃癌死亡率之间有明显的相关性.Forman等[12]利用ELISA法测定Hp抗体，对我国普通农村的调查Hp阳性率为28%-96%，Hp感染率和胃癌死亡率的相关性为40%(P=0.02)，在其他肿瘤则无此相关性.台湾、马来西亚[13]Hp感染率仅50%左右，胃癌发病率也低.但也有一部分地区如中国农村部分地区、非洲大陆、越南、也门等Hp感染率高，而胃癌患病率却低，说明胃癌系多因素致病.Kuipers等[14]的研究显示Hp感染与胃癌无明显相关性，认为Hp不足以引起胃癌.Graham等[15]亦得出了相同的结论.总之，在世界部分地区Hp与胃癌有明显的流行病学相关性，提示Hp在胃癌的发病中可能起作用，值得进一步深入探讨.
2 慢性胃炎与胃癌
许多研究显示，慢性胃炎特别是慢性萎缩性胃炎系癌前状态.在胃体严重萎缩患者(A型，自身免疫-恶性贫血萎缩性胃炎)胃癌危险性高于非萎缩性胃炎的3-5倍，这种危险在严重胃窦萎缩及全胃萎缩时也很高.据估计，在严重胃窦及全胃萎缩老年患者，10-20年胃癌累积危险性为30%，而单纯胃体严重萎缩患者为5%-10%.胃癌危险性的增加并不限于萎缩性胃炎，胃体或胃窦浅表性胃炎人群胃癌危险性是正常胃粘膜人群的2倍，当胃窦和胃体出现萎缩和化生时这种危险上升至10倍[1，16].这种危险性随胃炎和萎缩的严重程度和范围而逐渐增加.Correa等提出环境因素→浅表性和萎缩性胃炎的假设：细菌过度生长促使N-亚硝胺形成，造成肠化、不典型增生，最终癌变.这一假设很有说服力，但不能解释所有现象.自从1983年Warren和Marshall报道在慢性活动性胃炎和消化性溃疡患者胃窦部活检中发现Hp以来，已进行了大量的研究.目前认为Hp是慢性胃炎主要而唯一的致病菌，与一般感染不同，Hp系慢性感染，罕见有自发愈合，可以存在很久，至少到发生萎缩和肠化、胃酸缺乏或过少.机体免疫系统清除Hp失败导致炎症和萎缩的发生，其中一部分病变增加了胃癌的危险.
3 Hp与癌前病变的关系
已知慢性活动性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠化→不典型增生→胃癌一般需要16-24年.近来的研究显示Hp与癌前病变明显相关.Creanen等[17]对533例患者进行胃活检研究，肠化25.3%，Hp(+) 54.2%；肠化及Hp感染与年龄相关，≥50岁者明显比≤50岁者常见(肠化P<0.001， Hp P<0.05)；Hp阳性肠化为33.9%，而Hp阴性肠化仅为15.2%(P<0.001).Hp(+)肠化患者平均年龄64岁，Hp(-)肠化72岁(P<0.005).以上结果虽不能肯定二者的因果关系，但提示Hp感染在肠化的发生中是一个重要因素.由于感染Hp的时间是一个关键因素，年轻时患Hp相关性胃炎进一步发展为肠化，是发展为肠型胃癌的高危人群.Hp在这一过程中系持续存在还是仅起触发作用，需进一步研究.Guarner等[8]对245例癌前病变进行了Hp检测，发现Hp与胃粘膜萎缩明显相关，相对危险性5.7，95%可信限1.9-16.8，不典型增生及癌相对危险性4.0，95%可信限1.1-14.8.总血清流行率为86.1%，癌前病变和正常胃粘膜之间无明显差异.在这组高危人群中，癌前病变与Hp感染有普遍关系.Carneiro等[18]对一常染色体显性遗传家族性息肉病9例进行了研究，除其中2例胃癌患者，其余7人Hp均为阳性.虽不能说明二者的肯定关系，但这一现象值得注意.Shousha[3]研究了英国及也门Hp与肠化的关系，发现也门Hp感染率(92%)明显高于英国(46%，P<0.001)，而也门肠化发生率(19%)明显低于英国(34%，P<0.001).英国肠化多见于Hp阳性患者(43%)，Hp阴性患者少见(25%，P<0.01).这种英国人低Hp感染率高肠化率、也门人高Hp感染率低肠化率提示Hp以及饮食、遗传等因素对肠化及胃癌的发生起作用.Masci等[19]研究Hp与癌前病变的关系，发现Ⅲ型肠化与Hp感染无明显相关，对Hp在胃癌的发生中所起的作用表示怀疑.总的来讲，Hp相关性胃炎、萎缩和肠化在胃窦常见，或窦体均受累；当胃体受累时，也可由幽门向贲门发展，胃角及小弯常被累及，这些部位亦是胃癌的好发部位.Hp与癌前病变的关系需进一步研究.
4 Hp与早期胃癌的关系
对Hp与胃癌的研究以往着重于进展期胃癌.近几年的研究发现早期胃癌Hp阳性率远比进展期胃癌高，认为Hp在早期胃癌及进展期胃癌中起不同的作用.Tatsuta等[10]发现24例分化型早期胃癌中有19人Hp(+)(79%),而17例未分化型早期胃癌中5人Hp(+) (29%),P<0.01.分化型早期胃癌与健康对照相比Hp阳性率有显著差异，P<0.001.浅凹型早期胃癌具有溃疡病变时Hp检出率明显低于其他两型，提示Hp感染与分化型早期胃癌密切相关，原因不明.Asaka等[7]亦发现93%早期胃癌Hp(+)，与对照相比P<0.001，而进展期胃癌Hp阳性率与对照组相比无明显差异.肠型早期胃癌Hp抗体滴度明显增加，与对照相比P<0.001.提示Hp感染在日本早期胃癌的发生中可能起作用.早期肠型胃癌转化为进展期肠型胃癌的前期病变可能与肠化范围扩大有关，局部环境不利于Hp生长，因此Hp抗体滴度下降.Caruso等[20]亦得出相似的结果，Hp阳性率在早期胃癌为77%，进展期胃癌仅40%.但Lin等[5]的病例对照研究显示Hp感染在早期胃癌为61.5%，进展期胃癌为62.3%，无明显差异，与Endo等[21]的结果相似.
5 Hp与进展期胃癌及胃癌组织学的关系
近来对Hp感染与胃癌关系的研究着重于一系列前瞻性群体研究及来自欧洲的流行病学多中心研究.这些研究结果显示在Hp抗体阳性人群中胃癌累积危险增加，6-25年后这组人群胃癌相对危险性为2.9-6.0.交叉分层血清学研究及组织学研究显示Hp感染和慢性胃炎在胃癌患者中明显多于对照组，特别在低龄组，在芬兰，约70%胃癌患者Hp(+)，而同年龄、同性别其他癌症患者仅40%-60% Hp(+)[1].总的来讲，Hp阳性胃炎胃癌危险性增加.无萎缩、无肠化胃炎胃癌危险性亦增加，当萎缩(肠化)发生时这种危险进一步增加.胃癌危险性的增加与胃癌两个亚型(肠型、弥漫型)均有关.根据血清学追踪研究，随时间推移，Hp感染发生于胃癌之前，提示Hp感染(胃炎)并非继发现象.肠型胃癌的组织发生与萎缩性胃炎及肠化间存在着一定的形态学及流行病学联系，而在弥漫型胃癌中这种联系很弱.弥漫型胃癌与非萎缩性胃炎有关.总的来说，约80%胃癌病例与非萎缩及萎缩性胃炎有关.如果Hp感染胃炎与胃癌存在着重要的流行病学关系，那么Hp感染与胃部两个亚型之间也应相关.然而，这并不能解释胃癌的流行病学特征，如地区的巨大差异及发病率的下降.在西方，胃癌总发病率下降了60%，亚型的比例变化不大.世界范围内胃癌发病率的巨大变化并非单纯由肠型胃癌发病率的变化而引起，如美国和日本，肠型和弥漫型胃癌发病率比例是相似的，而日本胃癌总发病率是美国的5-10倍.最近的研究显示Hp感染和胃炎与肠型及弥漫型胃癌有关，并且Hp与两型胃癌的关系是一样的，这提示胃癌两个亚型与Hp(+)萎缩及非萎缩胃炎有相似的关系[5，6，22].可以认为，慢性胃炎(通常由Hp感染引起)在最终导致胃癌的多因素、多阶段过程中是最为重要而关键的现象.导致胃癌的这些变化很慢.Hp相关性胃炎后多年，非萎缩性胃炎转化为萎缩性胃炎及肠化，这种情况特别多见于发展为肠型胃癌的患者.早期炎症阶段(浅表性胃炎)与弥漫型胃癌有关，而后来的萎缩阶段(化生)与肠型胃癌的组织发生有关.英国[6]、美国[9]的研究显示Hp感染与贲门癌关系不大.
6 Hp与致癌作用
目前还没发现Hp产生致癌物直接损伤上皮细胞基因.这提示Hp的致癌作用是间接的.Hp相关性胃炎可能触发胃粘膜的一系列变化，进而促进胃癌的发生.可能的机制有：细菌产生的氨、乙醛、蛋白水解酶、脂肪分解酶及各种毒素能促进肿瘤的形成和生长.在胃癌高危人群中Hp菌株能产生形成空泡的细胞毒素[1].Hp对胃粘膜的化学和物理特性发生了影响，使胃粘膜对致癌因素(高盐、低蔬菜及水果、亚硝基化合物等)较为敏感.Hp能长期抑制胃粘膜分泌vitc，使胃内亚硝基化合物的形成增加.Hp相关性胃炎时炎症细胞释放的细胞激动素及其他生物介质促进炎症粘膜上皮细胞的过度增生和分化，使正常粘膜向化生转变，进一步促进肿瘤的发生.长期的慢性感染是一种潜在的危害，导致增生性上皮细胞的基因损害，粒细胞及巨噬细胞释放的自由基及活化氧代谢物在其中起一定的作用.保护性vitc和自由基清除剂的缺乏加重了这种损害.Hp感染不但诱导有丝分裂，还提供内源性突变原.Hp通过复制错误、内源性炎症相关的突变原和外源性饮食突变原引起细胞增生而增加DNA损伤的危险.感染时间越长修复不当和恶变的可能性越大.青年时感染Hp产生的显著炎症反应可能有癌变的危险，如果这些人饮食中潜在的致癌物高而抗氧化剂低，其癌变的危险性可加重.
7 清除Hp与预防胃癌
胃癌的发生当然是多因素的.许多临床医生对清除Hp与预防胃癌的关系甚感困惑，颇有争议.就世界范围来说，Hp相关性胃炎极为普遍，其中仅小部分发展为胃癌.为了预防胃癌，大规模、长期、有效清除Hp感染的药物治疗，目前显然尚不实用，也难于实行.即使治疗成功，不能解决小部分与Hp无关的胃癌病例.并且铋剂、四环素、甲硝唑三联方法在预防胃癌方面出现的问题远比期望的益处多.因此，清除Hp是否能降低胃癌危险性有待进一步观察研究.Correa[10]正在进行一项研究，一组患者服用抗氧化剂(vitc及β胡萝卜素)，一组服清除Hp药物(铋剂、甲硝唑、四环素)，一组服上述两种药物.如果这一研究得出肯定结果，可以预料通过清除Hp，高危人群中至少70%胃癌病例是可以预防的.尽管抗生素有很多益处，最有希望的是Hp疫苗.
8 将来的研究方向
Hp感染→慢性胃炎→胃粘膜萎缩→肠化→不典型增生→胃癌这一假设在解释Hp与胃癌流行病学特征时目前似乎是较为合理的.发展中国家将来是研究Hp-胃癌关系的重要地区.在这些地区，胃癌及Hp感染率的变化很大，需进一步地研究.如果Hp感染与胃癌发生确有关系，将来的趋势应该是随社会经济环境的改善，Hp感染率及胃癌发病率下降.Hp作为胃癌的发病原因其肯定性证据只能通过清除Hp确能防止胃癌的结果发生后方能定论.
9 参考文献1 Sipponen P. Gastric cancer-A long term consequence of Helicobacter pylori infection?
Scand J Gastroenterol. 1994;29(Suppl 201):24-27
2 Holcombe C, Omotara BA, Eldridge J, et al. Helicobacter pylori, the most common bacterial
infection in Africa: A random serological study. Am J Gastroenterol, 1992;87(1):28-30
3 Shousha S, EL-Sherif AM, EL-Guneid A, et al. Helicobacter pylori and intestinal metaplasia:
comparison between British and Yemeni patients. Am J Gastroenterol, 1993;88(6):1373-1376
4 Hu PJ, Li YY, Mitchell HM, et al. Oxyntic and antral gasrtitis in the people's republic of China:
diagnosis and relationship to Hp. Am J Gastroenterol, 1992;87(6):741-745
5 Lin JT, Wang JT, Wang TH, et al. Helicobacter pylori infection in a randomly selected
population, healthy volunteers, and patients with ulcer and gastric adenocarcinoma.
Scand J Gastroenterol, 1993;28(5):1067-1072
6 Crabtree JE, Wyatt JI, Sobaba GM, et al. Systemic and mucosal humoral responses to
Helicobacter pylori in gastric cancer. Gut,1993;34(5):1339-1343
7 Asaka M, Kimura T, Kato M, et al. Possible role of Helicobacter pylori infection in early
gastric cancer development. Cancer,1994;73(11):2691-2694
8 Guarner J, Mohar A, Parsonnet J, et al. The association of Helicobacter pylori with gastric
cancer and preneoplastic gastric lesions in chiapas,mexico. Cancer, 1993;71(2):297-301
9 Hansson LE, Engstrand L, Nyren O, et al. Helicobacter pylori infection: independent
risk indicator of gastric adenocarcinoma. Gastroenterology,1993;105(4):1098-1103
10 Tatsuta M, Iishi H, Okuda S, et al. The association of Helicobacter pylori with
differentiated-type early gastric cancer. Cancer, 1993;72(6):1841-1845
11 Jovanovic DM, Muzikravic LJ, KlemI, et al. Gastric adenocarcinoma and
Helicobacter pylori infection. Gut, 1994;35(Suppl 4):A138
12 Forman D, Sitas F, Newell DG, et al. Geographic association of Helicobacter
pylori antibody prevalence and gastric cancer mortality in rural China.
Int J Cancer, 1990;46(3):608
13 Urub AM, Raj SM, Visvanathan R, et al. Helicobacter pylori infection in north-eastern
peninsular Malaysia. Scand J Gastroenterol,1994;29(2):209-213
14 Kuipers EJ, Gracia-Casanowa M, Pena AS, et al. Helicobacter pylori serology in patients
with gastric carcinoma. Scand J Gastroenterol, 1993;28(4):433-437
15 Graham D, Yeoh PL, Mac Mathune P, et al. Helicobacter pylori and gastric cancer: real or
apparent association? Gut, 1994;35(Suppl 4):A141
16 Sipponen P, Seppala K. Gastric carcinoma: Failed adaptation to Helicobacter pylori.
Scand J Gastroenterol, 1992;27(Suppl 193):33-38
17 Greanen ME, Dekker W, Blok P, et al. Intestinal metaplasia and Helicobacter pylori: an
endoscopic bioptic study of the gastric antrum. Gut, 1992;33(1):16-20
18 Carneiro F, David L, Seruca R, et al. Hyperplastic polyposis and diffusecarcinoma of
the stomach. Cancer, 1993;72(2):323-329
19 Masci E, Viale E, Fanti L, et al. Precancerous gastric lesions and helicobacter pylori.
Gut, 1994;35(Suppl 4):A142
20 Caruso ML, Fucci L. Histological identification of Helicobacter pylori in early and
advanced gastric cancer. J Clin Gastroenterol,1990;12(5):601-602
21 Endo S, Okkusa T, Okayasu I, et al. Detection of Helicobacter pylori in early gastric cancer:
comparison between intestinal and diffuse-type gastric adenocarcinomas.
Gastroenterology, 1992;102(Suppl 5):A64
22 Wee A, Kang JY, Teh M. Helicobacter pylori and gastric cancer: correlation with gastritis,intestinal metaplasia, and tumor histology. Gut,1992;33(4):1029-1032, 百拇医药
2潘伯荣 第四军医大学621-12 710033
项目负责人:高晓红
收稿日期:1994-12-26 接受日期:1995-01-21
主题词 幽门螺杆菌;胃肿瘤;流行病学;慢性胃炎
高晓红,潘伯荣.幽门螺杆菌感染与胃癌.新消化病学杂志，1995；3(4)：223-224
慢性胃炎，特别是慢性萎缩性胃炎被认为是胃癌的危险因素.Sipponen[1]报告70%的胃癌病例与幽门螺杆菌(Hp)相关的慢性萎缩性及非萎缩性胃炎有关，15%与Hp阴性自身免疫性胃体萎缩性胃炎有关，15%组织学显示胃粘膜正常.Hp感染在慢性胃炎中所起的作用使得人们推测Hp与胃癌的发生亦有关.近几年国外及国内进行了初步的对比研究，尚无定论.
1 Hp与胃癌的流行病学关系
Hp感染特别高发于社会经济水平发展较低的国家和地区.发展中国家，如越南、中国、非洲、印度Hp感染非常普遍，约80%左右，且儿童期感染率很高[2-5].而在发达国家，如英、美、法等国家，Hp感染率较低，约30%-50%，且多在20-30岁感染[5]，以老年人多见，可能与早年环境不佳有关[6].Hp与胃癌发生在地理和时间病理的研究中显示有惊人的流行病学相关性[5-11].来自芬兰、英国、台湾、日本、墨西哥、美国、中国部分农村地区及住夏威夷日本人的病例对照研究显示Hp感染率与胃癌死亡率之间有明显的相关性.Forman等[12]利用ELISA法测定Hp抗体，对我国普通农村的调查Hp阳性率为28%-96%，Hp感染率和胃癌死亡率的相关性为40%(P=0.02)，在其他肿瘤则无此相关性.台湾、马来西亚[13]Hp感染率仅50%左右，胃癌发病率也低.但也有一部分地区如中国农村部分地区、非洲大陆、越南、也门等Hp感染率高，而胃癌患病率却低，说明胃癌系多因素致病.Kuipers等[14]的研究显示Hp感染与胃癌无明显相关性，认为Hp不足以引起胃癌.Graham等[15]亦得出了相同的结论.总之，在世界部分地区Hp与胃癌有明显的流行病学相关性，提示Hp在胃癌的发病中可能起作用，值得进一步深入探讨.
2 慢性胃炎与胃癌
许多研究显示，慢性胃炎特别是慢性萎缩性胃炎系癌前状态.在胃体严重萎缩患者(A型，自身免疫-恶性贫血萎缩性胃炎)胃癌危险性高于非萎缩性胃炎的3-5倍，这种危险在严重胃窦萎缩及全胃萎缩时也很高.据估计，在严重胃窦及全胃萎缩老年患者，10-20年胃癌累积危险性为30%，而单纯胃体严重萎缩患者为5%-10%.胃癌危险性的增加并不限于萎缩性胃炎，胃体或胃窦浅表性胃炎人群胃癌危险性是正常胃粘膜人群的2倍，当胃窦和胃体出现萎缩和化生时这种危险上升至10倍[1，16].这种危险性随胃炎和萎缩的严重程度和范围而逐渐增加.Correa等提出环境因素→浅表性和萎缩性胃炎的假设：细菌过度生长促使N-亚硝胺形成，造成肠化、不典型增生，最终癌变.这一假设很有说服力，但不能解释所有现象.自从1983年Warren和Marshall报道在慢性活动性胃炎和消化性溃疡患者胃窦部活检中发现Hp以来，已进行了大量的研究.目前认为Hp是慢性胃炎主要而唯一的致病菌，与一般感染不同，Hp系慢性感染，罕见有自发愈合，可以存在很久，至少到发生萎缩和肠化、胃酸缺乏或过少.机体免疫系统清除Hp失败导致炎症和萎缩的发生，其中一部分病变增加了胃癌的危险.
3 Hp与癌前病变的关系
已知慢性活动性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠化→不典型增生→胃癌一般需要16-24年.近来的研究显示Hp与癌前病变明显相关.Creanen等[17]对533例患者进行胃活检研究，肠化25.3%，Hp(+) 54.2%；肠化及Hp感染与年龄相关，≥50岁者明显比≤50岁者常见(肠化P<0.001， Hp P<0.05)；Hp阳性肠化为33.9%，而Hp阴性肠化仅为15.2%(P<0.001).Hp(+)肠化患者平均年龄64岁，Hp(-)肠化72岁(P<0.005).以上结果虽不能肯定二者的因果关系，但提示Hp感染在肠化的发生中是一个重要因素.由于感染Hp的时间是一个关键因素，年轻时患Hp相关性胃炎进一步发展为肠化，是发展为肠型胃癌的高危人群.Hp在这一过程中系持续存在还是仅起触发作用，需进一步研究.Guarner等[8]对245例癌前病变进行了Hp检测，发现Hp与胃粘膜萎缩明显相关，相对危险性5.7，95%可信限1.9-16.8，不典型增生及癌相对危险性4.0，95%可信限1.1-14.8.总血清流行率为86.1%，癌前病变和正常胃粘膜之间无明显差异.在这组高危人群中，癌前病变与Hp感染有普遍关系.Carneiro等[18]对一常染色体显性遗传家族性息肉病9例进行了研究，除其中2例胃癌患者，其余7人Hp均为阳性.虽不能说明二者的肯定关系，但这一现象值得注意.Shousha[3]研究了英国及也门Hp与肠化的关系，发现也门Hp感染率(92%)明显高于英国(46%，P<0.001)，而也门肠化发生率(19%)明显低于英国(34%，P<0.001).英国肠化多见于Hp阳性患者(43%)，Hp阴性患者少见(25%，P<0.01).这种英国人低Hp感染率高肠化率、也门人高Hp感染率低肠化率提示Hp以及饮食、遗传等因素对肠化及胃癌的发生起作用.Masci等[19]研究Hp与癌前病变的关系，发现Ⅲ型肠化与Hp感染无明显相关，对Hp在胃癌的发生中所起的作用表示怀疑.总的来讲，Hp相关性胃炎、萎缩和肠化在胃窦常见，或窦体均受累；当胃体受累时，也可由幽门向贲门发展，胃角及小弯常被累及，这些部位亦是胃癌的好发部位.Hp与癌前病变的关系需进一步研究.
4 Hp与早期胃癌的关系
对Hp与胃癌的研究以往着重于进展期胃癌.近几年的研究发现早期胃癌Hp阳性率远比进展期胃癌高，认为Hp在早期胃癌及进展期胃癌中起不同的作用.Tatsuta等[10]发现24例分化型早期胃癌中有19人Hp(+)(79%),而17例未分化型早期胃癌中5人Hp(+) (29%),P<0.01.分化型早期胃癌与健康对照相比Hp阳性率有显著差异，P<0.001.浅凹型早期胃癌具有溃疡病变时Hp检出率明显低于其他两型，提示Hp感染与分化型早期胃癌密切相关，原因不明.Asaka等[7]亦发现93%早期胃癌Hp(+)，与对照相比P<0.001，而进展期胃癌Hp阳性率与对照组相比无明显差异.肠型早期胃癌Hp抗体滴度明显增加，与对照相比P<0.001.提示Hp感染在日本早期胃癌的发生中可能起作用.早期肠型胃癌转化为进展期肠型胃癌的前期病变可能与肠化范围扩大有关，局部环境不利于Hp生长，因此Hp抗体滴度下降.Caruso等[20]亦得出相似的结果，Hp阳性率在早期胃癌为77%，进展期胃癌仅40%.但Lin等[5]的病例对照研究显示Hp感染在早期胃癌为61.5%，进展期胃癌为62.3%，无明显差异，与Endo等[21]的结果相似.
5 Hp与进展期胃癌及胃癌组织学的关系
近来对Hp感染与胃癌关系的研究着重于一系列前瞻性群体研究及来自欧洲的流行病学多中心研究.这些研究结果显示在Hp抗体阳性人群中胃癌累积危险增加，6-25年后这组人群胃癌相对危险性为2.9-6.0.交叉分层血清学研究及组织学研究显示Hp感染和慢性胃炎在胃癌患者中明显多于对照组，特别在低龄组，在芬兰，约70%胃癌患者Hp(+)，而同年龄、同性别其他癌症患者仅40%-60% Hp(+)[1].总的来讲，Hp阳性胃炎胃癌危险性增加.无萎缩、无肠化胃炎胃癌危险性亦增加，当萎缩(肠化)发生时这种危险进一步增加.胃癌危险性的增加与胃癌两个亚型(肠型、弥漫型)均有关.根据血清学追踪研究，随时间推移，Hp感染发生于胃癌之前，提示Hp感染(胃炎)并非继发现象.肠型胃癌的组织发生与萎缩性胃炎及肠化间存在着一定的形态学及流行病学联系，而在弥漫型胃癌中这种联系很弱.弥漫型胃癌与非萎缩性胃炎有关.总的来说，约80%胃癌病例与非萎缩及萎缩性胃炎有关.如果Hp感染胃炎与胃癌存在着重要的流行病学关系，那么Hp感染与胃部两个亚型之间也应相关.然而，这并不能解释胃癌的流行病学特征，如地区的巨大差异及发病率的下降.在西方，胃癌总发病率下降了60%，亚型的比例变化不大.世界范围内胃癌发病率的巨大变化并非单纯由肠型胃癌发病率的变化而引起，如美国和日本，肠型和弥漫型胃癌发病率比例是相似的，而日本胃癌总发病率是美国的5-10倍.最近的研究显示Hp感染和胃炎与肠型及弥漫型胃癌有关，并且Hp与两型胃癌的关系是一样的，这提示胃癌两个亚型与Hp(+)萎缩及非萎缩胃炎有相似的关系[5，6，22].可以认为，慢性胃炎(通常由Hp感染引起)在最终导致胃癌的多因素、多阶段过程中是最为重要而关键的现象.导致胃癌的这些变化很慢.Hp相关性胃炎后多年，非萎缩性胃炎转化为萎缩性胃炎及肠化，这种情况特别多见于发展为肠型胃癌的患者.早期炎症阶段(浅表性胃炎)与弥漫型胃癌有关，而后来的萎缩阶段(化生)与肠型胃癌的组织发生有关.英国[6]、美国[9]的研究显示Hp感染与贲门癌关系不大.
6 Hp与致癌作用
目前还没发现Hp产生致癌物直接损伤上皮细胞基因.这提示Hp的致癌作用是间接的.Hp相关性胃炎可能触发胃粘膜的一系列变化，进而促进胃癌的发生.可能的机制有：细菌产生的氨、乙醛、蛋白水解酶、脂肪分解酶及各种毒素能促进肿瘤的形成和生长.在胃癌高危人群中Hp菌株能产生形成空泡的细胞毒素[1].Hp对胃粘膜的化学和物理特性发生了影响，使胃粘膜对致癌因素(高盐、低蔬菜及水果、亚硝基化合物等)较为敏感.Hp能长期抑制胃粘膜分泌vitc，使胃内亚硝基化合物的形成增加.Hp相关性胃炎时炎症细胞释放的细胞激动素及其他生物介质促进炎症粘膜上皮细胞的过度增生和分化，使正常粘膜向化生转变，进一步促进肿瘤的发生.长期的慢性感染是一种潜在的危害，导致增生性上皮细胞的基因损害，粒细胞及巨噬细胞释放的自由基及活化氧代谢物在其中起一定的作用.保护性vitc和自由基清除剂的缺乏加重了这种损害.Hp感染不但诱导有丝分裂，还提供内源性突变原.Hp通过复制错误、内源性炎症相关的突变原和外源性饮食突变原引起细胞增生而增加DNA损伤的危险.感染时间越长修复不当和恶变的可能性越大.青年时感染Hp产生的显著炎症反应可能有癌变的危险，如果这些人饮食中潜在的致癌物高而抗氧化剂低，其癌变的危险性可加重.
7 清除Hp与预防胃癌
胃癌的发生当然是多因素的.许多临床医生对清除Hp与预防胃癌的关系甚感困惑，颇有争议.就世界范围来说，Hp相关性胃炎极为普遍，其中仅小部分发展为胃癌.为了预防胃癌，大规模、长期、有效清除Hp感染的药物治疗，目前显然尚不实用，也难于实行.即使治疗成功，不能解决小部分与Hp无关的胃癌病例.并且铋剂、四环素、甲硝唑三联方法在预防胃癌方面出现的问题远比期望的益处多.因此，清除Hp是否能降低胃癌危险性有待进一步观察研究.Correa[10]正在进行一项研究，一组患者服用抗氧化剂(vitc及β胡萝卜素)，一组服清除Hp药物(铋剂、甲硝唑、四环素)，一组服上述两种药物.如果这一研究得出肯定结果，可以预料通过清除Hp，高危人群中至少70%胃癌病例是可以预防的.尽管抗生素有很多益处，最有希望的是Hp疫苗.
8 将来的研究方向
Hp感染→慢性胃炎→胃粘膜萎缩→肠化→不典型增生→胃癌这一假设在解释Hp与胃癌流行病学特征时目前似乎是较为合理的.发展中国家将来是研究Hp-胃癌关系的重要地区.在这些地区，胃癌及Hp感染率的变化很大，需进一步地研究.如果Hp感染与胃癌发生确有关系，将来的趋势应该是随社会经济环境的改善，Hp感染率及胃癌发病率下降.Hp作为胃癌的发病原因其肯定性证据只能通过清除Hp确能防止胃癌的结果发生后方能定论.
9 参考文献1 Sipponen P. Gastric cancer-A long term consequence of Helicobacter pylori infection?
Scand J Gastroenterol. 1994;29(Suppl 201):24-27
2 Holcombe C, Omotara BA, Eldridge J, et al. Helicobacter pylori, the most common bacterial
infection in Africa: A random serological study. Am J Gastroenterol, 1992;87(1):28-30
3 Shousha S, EL-Sherif AM, EL-Guneid A, et al. Helicobacter pylori and intestinal metaplasia:
comparison between British and Yemeni patients. Am J Gastroenterol, 1993;88(6):1373-1376
4 Hu PJ, Li YY, Mitchell HM, et al. Oxyntic and antral gasrtitis in the people's republic of China:
diagnosis and relationship to Hp. Am J Gastroenterol, 1992;87(6):741-745
5 Lin JT, Wang JT, Wang TH, et al. Helicobacter pylori infection in a randomly selected
population, healthy volunteers, and patients with ulcer and gastric adenocarcinoma.
Scand J Gastroenterol, 1993;28(5):1067-1072
6 Crabtree JE, Wyatt JI, Sobaba GM, et al. Systemic and mucosal humoral responses to
Helicobacter pylori in gastric cancer. Gut,1993;34(5):1339-1343
7 Asaka M, Kimura T, Kato M, et al. Possible role of Helicobacter pylori infection in early
gastric cancer development. Cancer,1994;73(11):2691-2694
8 Guarner J, Mohar A, Parsonnet J, et al. The association of Helicobacter pylori with gastric
cancer and preneoplastic gastric lesions in chiapas,mexico. Cancer, 1993;71(2):297-301
9 Hansson LE, Engstrand L, Nyren O, et al. Helicobacter pylori infection: independent
risk indicator of gastric adenocarcinoma. Gastroenterology,1993;105(4):1098-1103
10 Tatsuta M, Iishi H, Okuda S, et al. The association of Helicobacter pylori with
differentiated-type early gastric cancer. Cancer, 1993;72(6):1841-1845
11 Jovanovic DM, Muzikravic LJ, KlemI, et al. Gastric adenocarcinoma and
Helicobacter pylori infection. Gut, 1994;35(Suppl 4):A138
12 Forman D, Sitas F, Newell DG, et al. Geographic association of Helicobacter
pylori antibody prevalence and gastric cancer mortality in rural China.
Int J Cancer, 1990;46(3):608
13 Urub AM, Raj SM, Visvanathan R, et al. Helicobacter pylori infection in north-eastern
peninsular Malaysia. Scand J Gastroenterol,1994;29(2):209-213
14 Kuipers EJ, Gracia-Casanowa M, Pena AS, et al. Helicobacter pylori serology in patients
with gastric carcinoma. Scand J Gastroenterol, 1993;28(4):433-437
15 Graham D, Yeoh PL, Mac Mathune P, et al. Helicobacter pylori and gastric cancer: real or
apparent association? Gut, 1994;35(Suppl 4):A141
16 Sipponen P, Seppala K. Gastric carcinoma: Failed adaptation to Helicobacter pylori.
Scand J Gastroenterol, 1992;27(Suppl 193):33-38
17 Greanen ME, Dekker W, Blok P, et al. Intestinal metaplasia and Helicobacter pylori: an
endoscopic bioptic study of the gastric antrum. Gut, 1992;33(1):16-20
18 Carneiro F, David L, Seruca R, et al. Hyperplastic polyposis and diffusecarcinoma of
the stomach. Cancer, 1993;72(2):323-329
19 Masci E, Viale E, Fanti L, et al. Precancerous gastric lesions and helicobacter pylori.
Gut, 1994;35(Suppl 4):A142
20 Caruso ML, Fucci L. Histological identification of Helicobacter pylori in early and
advanced gastric cancer. J Clin Gastroenterol,1990;12(5):601-602
21 Endo S, Okkusa T, Okayasu I, et al. Detection of Helicobacter pylori in early gastric cancer:
comparison between intestinal and diffuse-type gastric adenocarcinomas.
Gastroenterology, 1992;102(Suppl 5):A64
22 Wee A, Kang JY, Teh M. Helicobacter pylori and gastric cancer: correlation with gastritis,intestinal metaplasia, and tumor histology. Gut,1992;33(4):1029-1032, 百拇医药