增加顺铂卡铂腹腔内化疗疗效的研究
1第二军医大学长征医院普外科 上海市 200003
2江苏省高邮市人民医院外科
项目负责人 倪俊,200003,上海市,第二军医大学长征医院普外科 收搞日期 1995-06-22 接收日期 1995-09-01
Subject headings carboplatin/adminstration and dosage cisplatin/adminstration and dosage ascites/drug therapy
主题词 顺铂/投药和剂量;卡铂/投药和剂量;腹水/药物疗法
, http://www.100md.com
倪俊,倪忠恕,王元和.增加顺铂卡铂腹腔内化疗疗效的研究.新消化病学杂志，1996；4(9)：513-514
能够证明腹腔内化疗具有药代动力学优越性的实验模型建立后[1]，这种治疗的药效学研究得到了广泛开展.临床上腹腔内化疗常用于治疗癌性腹水、防治腹膜转移性肿瘤.顺铂和卡铂是腹腔内化疗常用药物，药代动力学实验已证实顺铂和卡铂注入腹腔后，腹腔和血浆中浓度时间曲线下面积(AUC)之比分别为10.6和14.4[2]，这显示出了药代动力学的优越性.化疗药物静脉注射后通过毛细血管运输到肿瘤，腹腔内注射后药物则是通过在肿瘤表面的自由分布而渗入肿瘤.运动正电子放射技术测定195mPt标记的顺铂在腹腔内分布，发现顺铂穿透肿瘤的能力仅为1-2mm[3]，而卡铂在腹腔中穿透肿瘤的能力比顺铂差[4]，它们对直径较大的肿瘤组织作用能力较差，影响其疗效.药物的毒性作用，如肾毒性、胃肠道毒性、神经系毒性较重也使它们的应用受到限制.基于这些原因，增加顺铂和卡铂腹腔内化疗疗效的研究引起了人们的广泛兴趣，现作一综述.
, 百拇医药
1 使用药物载体
腹腔内药物的清除率由药物本身因素和腹膜两方面决定，药物的摩尔重量越大，脂溶性越小，药物在腹腔中清除就越慢，因此，大分子物质从腹腔清除前可穿透肿瘤更深.药物和各种载体组成的复合物由于分子量增大，从腹腔中清除将减慢，这有利于药物和肿瘤充分接触，使药物穿透深度增加.
使用顺铂和乳酸等分子量聚合物组成的复合物微球(CDDP-MS)可使70%的顺铂在3周内缓慢释放.动物实验发现，腹腔内注射CDDP-MS后邻近腹膜的组织中顺铂浓度高且持续时间长，而身体其它部位的药物浓度反而低，这对于防治腹膜转移性肿瘤具有重要意义.因CDDP-MS的中数致死量比顺铂高，在同样毒性情况下，CDDP-MS疗效增加了[5].用CDDP-MS治疗13例消化道肿瘤引起癌性腹水患者，12例使用含100mg 顺铂的CDDP-MS，1例用含200mg顺铂的CDDP-MS，腹水完全消失者8例，部分消失者4例，反应率为92%，患者可耐受毒副作用.一周后，腹水中仍有着较高浓度的铂[6].这给顺铂腹腔内化疗带来了新的希望.
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2 使用静脉解毒剂
腹腔内化疗产生的局部毒性反应较轻微.限制用量的毒性反应是全身性毒性反应，如恶心、肾毒性、神经系毒性.腹腔内化疗有一特点：在腹腔内使用化疗药物时可同时静脉使用解毒剂，即所谓“双路化疗”.
硫代硫酸盐(ST)是最常用的静脉解毒剂，其机理是ST可阻止顺铂和血浆蛋白结合从而使铂排出体外，这样就降低了顺铂的毒性.使用硫代硫酸钠后腹腔内顺铂用量可达270mg/m2.
ST与顺铂联用是否会降低顺铂的药效引起了广泛注意.Goel等[7]发现使用ST后血浆和腹腔的AUC分别比不用ST时下降了25%和36%，腹腔和血浆AUC之比从26降至17.Leeuwenkamp等利用Rinact来表示解毒剂对药物影响情况，Rinact为使用解毒剂时药物AUC值和未使用解毒剂时药物AUC值之比.Rinact等于1，表示解毒剂未影响药物活性；Rinact等于0，表示解毒剂使药物活性完全消失.静脉注射ST 2mg 2h后，腹腔注射顺铂后血浆和腹腔的Rinact分别为0.61和0.7；静脉注射顺铂后血浆中Rinact为0.87[8].可见，ST对顺铂活性影响不大.Abe等用血凝素刺激人外周血中单核细胞这一生物活性系统来测定顺铂活性的方法，研究ST对顺铂活性的影响，当ST和顺铂摩尔比大于50时，顺铂几乎没有活性，但此时腹腔中活性顺铂的最大浓度没有下降[9].
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二乙基二硫代氨基甲酸盐(DDTC)也是一种静脉解毒剂，它能与铂离子结合成一种稳定的无生物活性的化合物，使铂离子排泄增加，肾毒性降低.静脉注射DDTC 4.2mg 2h后，Rinact在腹腔注射顺铂后血浆和腹腔中分别为0.65和0.75，在静脉注射顺铂后血浆中为0.87[8].因此，从动力学角度来看，DDTC是一种合适的肾保护剂.DDTC还具有保护胃肠道和骨髓作用，然而有研究表明DDTC有神经毒性[10].这使它的应用受到了限制.动物实验也证实了卡铂腹腔内化疗时静脉使用DDTC可减少卡铂对骨髓的抑制，但这结论在临床上未能被证实[11].
3 联合用药
为了增加顺铂卡铂疗效，可在腹腔内将它们与其他化疗药物联合运用.氟脲嘧啶和顺铂在腹腔内化疗中有协同作用，用顺铂90mg/m2和130-1800mg的氟脲嘧啶联合腹腔内化疗，15例无大体积肿瘤、有恶性腹水、腹膜表面肿瘤直径<1cm的患者，9例取得了显著的临床疗效[11].顺铂和鬼臼乙叉甙(VP-16)，联合腹腔内化疗也具有协同作用.
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卡铂与VP-16联合腹腔内化疗也有协同作用，两者联用后，卡铂和VP-16的腹腔血浆平均最大浓度比分别为18.3和12.7，腹腔血浆AUC比分别为14.9和8.8.用此法治疗15例卵巢癌患者，27%有效[13].
4 联合高温治疗
高温和顺铂有协同作用，机理为：①高温可增加细胞摄取顺铂能力；②高温可增加顺铂所致的DNA交联；③高温可增加顺铂杀伤细胞的能力.体外试验和动物实验均表明，高温可增加肿瘤细胞、肝、肾、脾和肺等组织摄取顺铂的量[14].药代动力学研究发现，高温后非滤过性铂、血液总铂、血液滤过铂和AUC增加了.这说明，高温增加了腹腔肿瘤和非滤过性铂的接触，血液总铂的增加可使药物杀死肿瘤能力增加，而血液滤过铂的增加则使铂在血中清除减慢，增加了药物的毒性.
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顺铂和高温腹腔内联用已用于治疗卵巢癌患者.Leopld等[15]用此法对15例卵巢癌患者进行了17个疗程的治疗，12例完成了治疗.顺铂最大可耐受剂量为80-120mg/m2，中位腹腔内温度为40.7℃，在16个疗程中出现了肾毒性.由于患者的不适，原定的41.5℃的腹腔内温度未能达到.虽然高温对各种药代动力学参数无显著影响，但临床疗效欠佳.10例患者治疗期间癌胚抗原125下降，但只有2例在治疗后仍保持着这种下降.随访发现5例已死亡(中位生存时间为9月)，仍活着的7例已随访了1个月.可见，虽理论上联用可行，但由于顺铂的最大可耐受剂量太低以致不能形成临床显著疗效.
高温也可使肿瘤组织和各种脏器摄取卡铂的量增加[16].不同的是，卡铂的细胞毒性在40℃时开始增加，而顺铂则在37-40℃时即增加.体内试验发现，43℃时，静脉注射卡铂后24h和168h，肾组织中铂浓度分别为8.36μg/g和6.5μg/g，而同样温度下腹腔内注射卡铂后24h和168h后肾组织中铂浓度分别为4.2μg/g和3.9μg/g.这说明，相同温度下静脉注射卡铂后肾组织中铂浓度较高，更易引起肾毒性.
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动物实验还发现，顺铂和高温腹腔内联用后未出现神经系统症状，高温时骨髓索吸收顺铂没有影响.
5 小结
顺铂和卡铂腹腔内化疗时具有药代动力学的优越性，但穿透组织能力差且有毒性，疗效欠满意.增加它们腹腔内化疗疗效研究发现，使用载体、使用静脉解毒剂、联用其它化疗药物，联合高温均可增加顺铂和卡铂穿透细胞能力，减少毒性，增加疗效.这也给腹腔内化疗带来了希望.
6 参考文献
1 Dedrick RL, Meyers CE, Bungay PM, et al. Pharmacokinetic rationale for peritoneal drug administration in the treatment of
, http://www.100md.com
ovarian cancer. Cancer Treat Rep, 1978;62(1):1-11
2 Lind MJ, Murphy DJ, Sharma H, et al. Comparation intraperitonal pharmacokinetics of three platinum analogues.
Cancer Chemother Pharmacol, 1991;28(4):315-317
3 Los G, Mutsaera PH, Lenglet WJ, et al. Platinum distribution in intraperitoneal tumors after intraperitoneal cisplatin treatment.
Cancer Chemother Pharmacol, 1990;25(6):389-394
, http://www.100md.com
4 Los G, Verdegal EME, Mutsaers PHA, et al. Pentetration of carbopatin and cisplatin into rat peritoneal tumor nodules
after intraperitoneal chemothreapy. Cancer Chemother Pharmacol, 1991;28(3):159-165
5 Hagiwara A, Takahashi T, Kojima O, et al. Pharmacologic effects of cisplatin microspheres on peritoneal carcinomatisis in
rodents. Cancer, 1993;71(3):844-850
, 百拇医药
6 Hagiwara A, Takahashi T,Sawai K, et al. Clinical trials with intraperitoneal cisplatin microspheres for malignant ascites-a pilot
study. Anticancer Drug Des, 1993;8(6):463-470
7 Goel R, Cleary SM, Horton C, et al. Effect of sodium thiosulfate on the pharmacokinetics and toxicity of cisplatin. J Natl Cancer
Inst, 1989;81(15):1552-1553
8 Leeuwenkamp OR, Vander Vijgh WJ, et al. Reaction kinetics of cispatin and its monoaquated species with the (potential)
, 百拇医药
renal protecting agent(di) mesna and thiosulfate. Estimation of the effect of protecting agents on the plasma and peritonal AUCs
of CDDP. Cancer Chemother Pharmacol, 1990;27(2):111-114
9 Abe R, Akiyoshi T, Buba T, et al. \"Two-route chemotherapy\" using cisplatin and its neutralizing agent sodium thiosulfate
for intraperitoneal cancer. Oncology, 1990;47(5):1422-1426
, 百拇医药
10 Vancer Jijgh WJ. Clinical pharmacokinetics of carboplatin. Clin Pharmacolinet, 1991;21(4):242-261
11 schilsky RL, Choi KE, Grayhack J, et al. Phase I clinical and pharmacologic study of intraperitoneal cisplatin and fluorouracil in
patients with advanced intraabdominal cancer. J Clin Oncol, 1990;8(12):2054-2061
12 O'Dwyer PJ, Lacreta F, Hogan M, et al. Pharmacologic study of etoposide and cisplatin by the intraperitoneal route.
, http://www.100md.com
J Clin Pharmacol, 1991;31(3):253-258
13 McClay EF, Goel R, Andrew P, et al. A phase I and pharmacokinetic study of intraperitoneal carboplatin and etoposide.
Br J Cancer, 1993;68(4):783-788
14 Los G, Sminia P, Wondergern J, et al. Optimisation of intraperitoneal cisplatin herapy with regional hyperthermia in rats.
Eur J Cancer, 1991;27(4):472-477
, 百拇医药
15 Leopold KA, Oleson JR, Clarke PD, et al. Intraperitoneal cisplatin and regional hyperthermia for ovarian carcinoma. Int J Radiat
Oncol Biol Phys, 1993;27(5):1245-1251
16 Los G, Smals OA, VanVugt MJ, et al. A rational for carboplatin treatment and abdominal hyperthermia in cancers restricted to
the peritoneal cavity. Cancer Res, 1992;5295):1252-1258, 百拇医药(倪俊1 倪忠恕2 王元和1)
2江苏省高邮市人民医院外科
项目负责人 倪俊,200003,上海市,第二军医大学长征医院普外科 收搞日期 1995-06-22 接收日期 1995-09-01
Subject headings carboplatin/adminstration and dosage cisplatin/adminstration and dosage ascites/drug therapy
主题词 顺铂/投药和剂量;卡铂/投药和剂量;腹水/药物疗法
, http://www.100md.com
倪俊,倪忠恕,王元和.增加顺铂卡铂腹腔内化疗疗效的研究.新消化病学杂志，1996；4(9)：513-514
能够证明腹腔内化疗具有药代动力学优越性的实验模型建立后[1]，这种治疗的药效学研究得到了广泛开展.临床上腹腔内化疗常用于治疗癌性腹水、防治腹膜转移性肿瘤.顺铂和卡铂是腹腔内化疗常用药物，药代动力学实验已证实顺铂和卡铂注入腹腔后，腹腔和血浆中浓度时间曲线下面积(AUC)之比分别为10.6和14.4[2]，这显示出了药代动力学的优越性.化疗药物静脉注射后通过毛细血管运输到肿瘤，腹腔内注射后药物则是通过在肿瘤表面的自由分布而渗入肿瘤.运动正电子放射技术测定195mPt标记的顺铂在腹腔内分布，发现顺铂穿透肿瘤的能力仅为1-2mm[3]，而卡铂在腹腔中穿透肿瘤的能力比顺铂差[4]，它们对直径较大的肿瘤组织作用能力较差，影响其疗效.药物的毒性作用，如肾毒性、胃肠道毒性、神经系毒性较重也使它们的应用受到限制.基于这些原因，增加顺铂和卡铂腹腔内化疗疗效的研究引起了人们的广泛兴趣，现作一综述.
, 百拇医药
1 使用药物载体
腹腔内药物的清除率由药物本身因素和腹膜两方面决定，药物的摩尔重量越大，脂溶性越小，药物在腹腔中清除就越慢，因此，大分子物质从腹腔清除前可穿透肿瘤更深.药物和各种载体组成的复合物由于分子量增大，从腹腔中清除将减慢，这有利于药物和肿瘤充分接触，使药物穿透深度增加.
使用顺铂和乳酸等分子量聚合物组成的复合物微球(CDDP-MS)可使70%的顺铂在3周内缓慢释放.动物实验发现，腹腔内注射CDDP-MS后邻近腹膜的组织中顺铂浓度高且持续时间长，而身体其它部位的药物浓度反而低，这对于防治腹膜转移性肿瘤具有重要意义.因CDDP-MS的中数致死量比顺铂高，在同样毒性情况下，CDDP-MS疗效增加了[5].用CDDP-MS治疗13例消化道肿瘤引起癌性腹水患者，12例使用含100mg 顺铂的CDDP-MS，1例用含200mg顺铂的CDDP-MS，腹水完全消失者8例，部分消失者4例，反应率为92%，患者可耐受毒副作用.一周后，腹水中仍有着较高浓度的铂[6].这给顺铂腹腔内化疗带来了新的希望.
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2 使用静脉解毒剂
腹腔内化疗产生的局部毒性反应较轻微.限制用量的毒性反应是全身性毒性反应，如恶心、肾毒性、神经系毒性.腹腔内化疗有一特点：在腹腔内使用化疗药物时可同时静脉使用解毒剂，即所谓“双路化疗”.
硫代硫酸盐(ST)是最常用的静脉解毒剂，其机理是ST可阻止顺铂和血浆蛋白结合从而使铂排出体外，这样就降低了顺铂的毒性.使用硫代硫酸钠后腹腔内顺铂用量可达270mg/m2.
ST与顺铂联用是否会降低顺铂的药效引起了广泛注意.Goel等[7]发现使用ST后血浆和腹腔的AUC分别比不用ST时下降了25%和36%，腹腔和血浆AUC之比从26降至17.Leeuwenkamp等利用Rinact来表示解毒剂对药物影响情况，Rinact为使用解毒剂时药物AUC值和未使用解毒剂时药物AUC值之比.Rinact等于1，表示解毒剂未影响药物活性；Rinact等于0，表示解毒剂使药物活性完全消失.静脉注射ST 2mg 2h后，腹腔注射顺铂后血浆和腹腔的Rinact分别为0.61和0.7；静脉注射顺铂后血浆中Rinact为0.87[8].可见，ST对顺铂活性影响不大.Abe等用血凝素刺激人外周血中单核细胞这一生物活性系统来测定顺铂活性的方法，研究ST对顺铂活性的影响，当ST和顺铂摩尔比大于50时，顺铂几乎没有活性，但此时腹腔中活性顺铂的最大浓度没有下降[9].
, 百拇医药
二乙基二硫代氨基甲酸盐(DDTC)也是一种静脉解毒剂，它能与铂离子结合成一种稳定的无生物活性的化合物，使铂离子排泄增加，肾毒性降低.静脉注射DDTC 4.2mg 2h后，Rinact在腹腔注射顺铂后血浆和腹腔中分别为0.65和0.75，在静脉注射顺铂后血浆中为0.87[8].因此，从动力学角度来看，DDTC是一种合适的肾保护剂.DDTC还具有保护胃肠道和骨髓作用，然而有研究表明DDTC有神经毒性[10].这使它的应用受到了限制.动物实验也证实了卡铂腹腔内化疗时静脉使用DDTC可减少卡铂对骨髓的抑制，但这结论在临床上未能被证实[11].
3 联合用药
为了增加顺铂卡铂疗效，可在腹腔内将它们与其他化疗药物联合运用.氟脲嘧啶和顺铂在腹腔内化疗中有协同作用，用顺铂90mg/m2和130-1800mg的氟脲嘧啶联合腹腔内化疗，15例无大体积肿瘤、有恶性腹水、腹膜表面肿瘤直径<1cm的患者，9例取得了显著的临床疗效[11].顺铂和鬼臼乙叉甙(VP-16)，联合腹腔内化疗也具有协同作用.
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卡铂与VP-16联合腹腔内化疗也有协同作用，两者联用后，卡铂和VP-16的腹腔血浆平均最大浓度比分别为18.3和12.7，腹腔血浆AUC比分别为14.9和8.8.用此法治疗15例卵巢癌患者，27%有效[13].
4 联合高温治疗
高温和顺铂有协同作用，机理为：①高温可增加细胞摄取顺铂能力；②高温可增加顺铂所致的DNA交联；③高温可增加顺铂杀伤细胞的能力.体外试验和动物实验均表明，高温可增加肿瘤细胞、肝、肾、脾和肺等组织摄取顺铂的量[14].药代动力学研究发现，高温后非滤过性铂、血液总铂、血液滤过铂和AUC增加了.这说明，高温增加了腹腔肿瘤和非滤过性铂的接触，血液总铂的增加可使药物杀死肿瘤能力增加，而血液滤过铂的增加则使铂在血中清除减慢，增加了药物的毒性.
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顺铂和高温腹腔内联用已用于治疗卵巢癌患者.Leopld等[15]用此法对15例卵巢癌患者进行了17个疗程的治疗，12例完成了治疗.顺铂最大可耐受剂量为80-120mg/m2，中位腹腔内温度为40.7℃，在16个疗程中出现了肾毒性.由于患者的不适，原定的41.5℃的腹腔内温度未能达到.虽然高温对各种药代动力学参数无显著影响，但临床疗效欠佳.10例患者治疗期间癌胚抗原125下降，但只有2例在治疗后仍保持着这种下降.随访发现5例已死亡(中位生存时间为9月)，仍活着的7例已随访了1个月.可见，虽理论上联用可行，但由于顺铂的最大可耐受剂量太低以致不能形成临床显著疗效.
高温也可使肿瘤组织和各种脏器摄取卡铂的量增加[16].不同的是，卡铂的细胞毒性在40℃时开始增加，而顺铂则在37-40℃时即增加.体内试验发现，43℃时，静脉注射卡铂后24h和168h，肾组织中铂浓度分别为8.36μg/g和6.5μg/g，而同样温度下腹腔内注射卡铂后24h和168h后肾组织中铂浓度分别为4.2μg/g和3.9μg/g.这说明，相同温度下静脉注射卡铂后肾组织中铂浓度较高，更易引起肾毒性.
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动物实验还发现，顺铂和高温腹腔内联用后未出现神经系统症状，高温时骨髓索吸收顺铂没有影响.
5 小结
顺铂和卡铂腹腔内化疗时具有药代动力学的优越性，但穿透组织能力差且有毒性，疗效欠满意.增加它们腹腔内化疗疗效研究发现，使用载体、使用静脉解毒剂、联用其它化疗药物，联合高温均可增加顺铂和卡铂穿透细胞能力，减少毒性，增加疗效.这也给腹腔内化疗带来了希望.
6 参考文献
1 Dedrick RL, Meyers CE, Bungay PM, et al. Pharmacokinetic rationale for peritoneal drug administration in the treatment of
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2 Lind MJ, Murphy DJ, Sharma H, et al. Comparation intraperitonal pharmacokinetics of three platinum analogues.
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3 Los G, Mutsaera PH, Lenglet WJ, et al. Platinum distribution in intraperitoneal tumors after intraperitoneal cisplatin treatment.
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4 Los G, Verdegal EME, Mutsaers PHA, et al. Pentetration of carbopatin and cisplatin into rat peritoneal tumor nodules
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, 百拇医药
6 Hagiwara A, Takahashi T,Sawai K, et al. Clinical trials with intraperitoneal cisplatin microspheres for malignant ascites-a pilot
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Inst, 1989;81(15):1552-1553
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10 Vancer Jijgh WJ. Clinical pharmacokinetics of carboplatin. Clin Pharmacolinet, 1991;21(4):242-261
11 schilsky RL, Choi KE, Grayhack J, et al. Phase I clinical and pharmacologic study of intraperitoneal cisplatin and fluorouracil in
patients with advanced intraabdominal cancer. J Clin Oncol, 1990;8(12):2054-2061
12 O'Dwyer PJ, Lacreta F, Hogan M, et al. Pharmacologic study of etoposide and cisplatin by the intraperitoneal route.
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13 McClay EF, Goel R, Andrew P, et al. A phase I and pharmacokinetic study of intraperitoneal carboplatin and etoposide.
Br J Cancer, 1993;68(4):783-788
14 Los G, Sminia P, Wondergern J, et al. Optimisation of intraperitoneal cisplatin herapy with regional hyperthermia in rats.
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, 百拇医药
15 Leopold KA, Oleson JR, Clarke PD, et al. Intraperitoneal cisplatin and regional hyperthermia for ovarian carcinoma. Int J Radiat
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the peritoneal cavity. Cancer Res, 1992;5295):1252-1258, 百拇医药(倪俊1 倪忠恕2 王元和1)