类结核分枝杆菌-克隆病的可能病原
西安医科大学第一附属医院消化内科 陕西省西安市 710061
项目负责人 郝志明,西安医科大学第一附属医院消化内科 陕西省西安市 710061收搞日期 1996-05-02 接受日期 1996-07-07
Subject headings Crohn's diseases/etiology; Mycobacterium paratuberculosis
主题词 克隆病/病因学 结核分枝杆菌
郝志明,李红霞.类结核分枝杆菌-克隆病的可能病原.新消化病学杂志,1997;5(7):457-458
, 百拇医药
1 分枝杆菌在克隆病患者的检出1978年，Burnham等[1]对取自27例克隆病(Crohn's disease, CD)，13例溃疡性结 肠炎(ulcerative colitis, UC)及11例非炎症性肠病患者的肠系膜淋巴结进行6个月以上的 培养，结果1例CD患者肠系膜淋巴结培养物上有分枝杆菌生长.从培养特性，生化反应及抗原 性将此菌归类为坎沙西分枝杆菌(Mycobacterium kansasii, MK)但免疫扩散法鉴定发现与从 痰液中分离出的坎沙西分枝杆菌(MK8)略有不同，将此株细菌命名为M Kansasii1129. 同时还从22例CD，7例UC及1例非炎症性肠病肠系膜淋巴结的培养物中发现多形性原生质球，抗酸染色阳性，电镜证实为胞壁缺陷细菌. 此种胞壁缺陷菌只能在lowenstein-Jensen培养基或加入高渗氯化钠的Sauton培养基上生长. 将MK1129在高渗 培养基上培养3个月或在培养基中加入人血清溶菌酶则可以出现胞壁缺失. 故在CD患者淋巴结中培养出的原生质球可能是MK的L形式. Burnham认为M kansasii可能是CD的病原菌. 1979年，同组研究者又 报道在50例CD，20例UC及26例非炎症性肠病患者的肠系膜淋巴9个月以上的培养中，分别发 现33，11及2例出现抗酸染色阳性微生物[2]. Stanford等也有类似报道. 而Whorwe ll等[3]用免疫荧光技术，未见CD患者病变组织中有MK，故否定了MK为CD的病原菌.1984年，Chiodini等[4]从2例CD患者手术切除肠系膜淋巴结中培养出分枝杆菌， 经鉴定，与类结状分枝杆菌(MP)最为接近，认为MP可能是CD的病原. Collins等[5]也有类似报道. Mcfadden[6]用具有种属特异性的标记DNA探针，通过DNA-DNA杂交 及限制性内切酶长度多态性等方法，证实Choidini从CD患者淋巴结中分离出的分枝杆菌为MP . Butcher也有同样报道[7]. Sanderson[8]曾用一种特异性的多拷贝插入 序列引物IS900，对103例患者的全层肠壁组织DNA提取物进行PCR扩增，MP在CD、UC及非炎症 性肠病的阳性率分别为65%，4%及12%. 目前，CD患者病变组织内存在MP已得到公认，但MP与CD之间的关系尚不明确. 目前并非能从 每1例CD患者分离出该菌，而部分非CD的肠病患者甚至正常人肠道内也存在MP. 故有人认为M P系一种过路菌引致继发感染. Moss[9]用PCR方法对从所有18例CD，7例UC及6例非 炎症性肠病患者的肠组织培养物进行检测，6例CD及1例非炎症性肠病MP阳性，而UC则全为阴 性. 与MP种属及分布相近的鸟型分枝杆菌(M avium Subsp Silvaticum)，则每组皆有2例阳 性. 由MP在CD检出高于M avium Subsp Silvalicum的特点，提示MP并非单纯是一种过路菌.同时，经PCR结果与培养结果对照，发现培养基上出现的抗酸杆菌及其原生质体菌落与PCR结 果不尽一致. 经与标准MP对照定量，发现在培养物中MP的量大约在30～200个菌(基因序列). 故认为CD组织中的MP以一种几乎不复制的方式存在，其存在量在目前检测极限上下，这可 能是目前只有部分CD患者能检出MP的原因.动物患Johne病后，病变组织内可出现大量MP，与 CD不同，可能与对病原的不同反应有关.MP在CD病变组织内存在状态可能与结核型麻风病灶 内的麻风杆菌相似.
, 百拇医药
2 免疫学检测Elsaghier等[10]用MP抗原测定CD患者血清内抗体阳性率达57%. Thayer等[11 ]对56例CD，34例UC及67例健康对照用ELISA法测定MP纯蛋白衍生物抗体，CD患者阳性率显著高于UC及正常对照组，支持MP是CD病原的观点. 但Stainsby等[12]用ELISA法测定38例CD，15例UC及30例健康对照血清内包括MP，MK在内的8种分枝杆菌抗体，结果3组 之间各种分枝杆菌阳性率皆无显著差别，MP抗体在CD活动期与非活动期之间也无差别不支持 MP与CD有关的观点. 检测结果的不一致，可能与人体的反应性以及分枝杆菌之间的交叉反应 以及方法不尽一致有关. McClure等[13]用MP感染猴，发现发病猴血清内抗体阴性 ，而感染后未发病猴抗体则呈阳性. Chiodini等[4]用MP感染山羊后也发现只在接种后第1、2周IgM抗体阳性，而IgG则始终未出现. 所以，目前血清学检测结果的解释尚有困难，有待于采用更先进的方法积累更多的资料.
, http://www.100md.com
3 动物实验性感染MP可致反刍动物Johne病，人们早有认识. 用从CD患者体内分离到的分枝杆菌感染动物，报道尚少. Chiodini等[4]用从1例CD患者手术切除肠壁组织中分离到的MP静脉注于小鼠，在肝、脾及肠系膜淋巴结产生大量结节样病变. 腹腔接种后产生肝脏的肉芽肿，结节内可见大量抗酸杆菌.经口接种于出生7d的Nubian山羊，在接种后第3周，即可出现皮试阳 性并保持至处死(5个月后). 5个月后解剖动物，发现回肠末段20cm内出现类似于CD的病理 表现，且有肠系膜淋巴结的肿大.在2个肿大的淋巴结内各发现1个抗酸杆菌.培养肠系膜淋巴结可出现与接种的MP完全相同的细菌，而平行对照则无此发现. 此实验中Nubian山羊的肠道和肠系膜淋巴病变与CD十分相似，对MP与CD关系的确立极有意义.
4 流行病学证据CD发病率低，缺乏大规模流行的报道，而家族及地域聚集现象则散见报道. 1978年，Mayber ry等[14]报道在英格兰的Cardiff城中的11家诊所中有CD相对集聚，其中8家诊所位 于流经该城的Taff河边，另3家诊所也离此河较近. Cardiff城北有高原牧场Brecons，设想 牧场内动物患分枝杆菌肠病后，粪便会随雨水污染Taff河进而可能使靠近此河的居住者感染. Allen等[15]在英格兰的Cotswold村发现该处动物MP感染流行，而CD发病率也高. 1992年，Kruiningon等[16]报道在法国北部的两个相距35km的迄今为止最 为典型的CD集聚的家庭，其中一个家庭中，父母及所有三子一女皆患有CD，其中一子于1974 年患病，3年后与一女子相识并于1983年结婚，此女性也于1991年患CD. 另一个家庭中，双 亲皆无CD，而五子中的四位及六女中的三位都患CD. 经详尽的家系调查及DNA分析，未发现 家族史或HLA亚型的联系.经Ziehl_Neelsen染色，粪便培养，免疫组化，抗原捕获ELISA寻找病毒等方法皆未能找到包括结核及MP在内的病原.而且此两个家庭中CD的发病具有明确的阶段性，7例发病于1970年～1974年(其中一个家庭中的4例于1972年～1973年 的10月中)，另4例于1982年～1984年患病，流行病学特点非常符合感染性疾病的特征. 推测 有可 能因为饮用消毒不好的牛奶而致MP感染，但因为未能分离出MP，此说尚不能确定. 此外，夫 妻共患CD也有散在报道，其出现机率高于偶然巧合，也支持CD为感染性疾病.
, 百拇医药
5 抗分枝杆菌治疗CDWarren等[17]于1986年首先报道用利福平，吡嗪酰胺、异烟肼及乙胺丁醇2个月， 后接着用利福平和异烟肼7个月治疗1例60岁男性CD患者，使症状得以缓解，结果令人鼓舞. Thayer等[18]用利 福平0.3g/d和链霉素1g/d每周肌注5d治疗6例CD，2～4个月后，所有6例患者瘘管 愈合，CD活动指数(Crohn's disease activity index CDAI)下降，停用激素. Kohn等[19]于1992年报道在用甲基泼尼松治疗8周使病情缓解后，用乙胺丁醇15mg/kg/d，dapsone 100mg/d，每周6天，clofazimine 100mg/d，每周3天及利福平600mg/d治疗2 0例CD，并与安慰剂组20例比较，治疗组68%仍维持缓解，而安慰剂组则只有17%维持缓解， 疗程结束时治疗组CDAI也低于安慰剂组.而Swift等[20]于1994年报道一组抗分枝杆 菌治疗CD的随机、双盲、对照观察，与以上报道结论相反.该组用利福平(50kg/d以下450mg/d,50kg以上600mg/d)，异烟肼0.3g/d及乙胺丁醇15mg/(d·kg)治疗CD 63例，并与安慰剂组63例比较，观察2年，结果两组无论是激素需量，病变范围变化，CDAI或是患者体重、血液学指标皆无显著差别，故认为抗分枝杆菌化疗对CD无肯定益处. 目前此类治疗报道尚较少，效果也不尽一致，故依据治疗效果来判断 MP与CD的关系尚有困难.总之，多年来，CD的病因未得阐明，治疗以非特异抗炎治疗为主，疗效不理想，且易反复发 作，对人类健康的危害较为严重，尤其是在欧洲等发病率较高的地区. 近年来MP与CD关系的 研究非常活跃，取得不少进展，已引起人们的关注，但距满足Koch确定感染性疾病病原的原 则尚有较大距离，有很多问题亟待澄清. 此方面的研究对阐明CD的发病机理非常有意义，如 Hermon-Taylor J等[21]所述“如果(MP引起CD的学说)是错误的，那么这项研究对 于人们已经付出巨大努力，而且显而易见未能阐明CD的探索来说，只是增加些时间和经费的 耗费. 但是如果此学说是正确的，经过细致的研究，将能在几年内得出明确的结论. 那时，与其它很多疾病(如结核)相似，人们将能采取措施，使有关CD的重大问题迎刃而解”.
, 百拇医药
6 参考文献1 Burnham WR, Lennard_Jones JE, Stanford JL, et al. Mycobacteria as a possible cause of inflammatory bowel disease. Lancet,1978;ii(8092):693-696
2 Stanford JL, White SA, Burnham WR, et al. Mycobacteria and inflammatoy bowel disease. Lancet, 1979;i(8113):444
3 Whorwell PJ, Davidson WL, Beeken IW, et al. Search by immunofluorescence for antigens of rotavirus, Pseudomonas maltophila
, http://www.100md.com
and Mycobacterium kansasii in Crohn's disease. Lancet, 1978;ii(8092):697-698
4 Chiodini RJ, Van kruiningen HJ, Thayer WR, et al. Possible role of Mycobacteria in inflammatory bowel disease. I An unclassified
Mycobacterium species isolated from patients with Crohn's disease. Dig Dis Sci, 1984;29(12):1073-1079
5 Collins J, Beaman B, Arthur M, et al. Isolation of mycobacteria from intestinal tissues. Gastroenterol, 1986;90(5):1377
, 百拇医药
6 Mcfadden JJ, Butcher PD, Chiodini R, et al. Crohn's disease- isolated mycobacteria are identical to Mycobacterium paratuberculosis,as determined by DNA probes that distinguish between mycobacterial species. J Clin Microbiol, 1987;25(5):796-801
7 Butcher PD, Mcfadden J, Hermon-Taytor J Investigation of mycobacteria in Crohn's disease tissue by Southern blotting and DNA
hybridisation with cloned mycobacterial genomic DNA probes from a Crohn's disease isolated mycobacteria.
, http://www.100md.com
Gut, 1988;29(11):1222-1228
8 Sanderson JD, Moss MT, Tizard MLV, et al. Mycobacterium paratuberaclosis DNA in Crohn's disease tussue. Gut, 1992;33(7):890-896
9 Moss MT, Sanderson JD, Tizard MLV, et al. Polymerase Chain reaction detection of Mycobacterium paratuberculosis and mycobacterium
avium Subsp silvaticum in long term cultures from Crohn's disease and control tissues. Gut, 1992;33(9):1209-1213
, 百拇医药
10 Elsaghier A, Prantera C, Moreno C, et al. Antibodies to Mycobacterium paratuberculosis-specific antigen in Crohn's disease.
Clin Exp Immunol, 1992;90(3):503-508
11 Thayer WR, Coutu JA, Chiodini JR, et al. The possible role of mycobacteria in inflammatory bowel disease. Ⅱ, Mycobacterial antibodies
in Crohn's disease, Dig Dis Sci, 1984;29(12):1080-1085
12 Stainsby KJ, Loues JR, Allon RN, et al. Antibodies for Mycobacterium paratuberculosis and nine species of environmental mycobacteria
, 百拇医药
in Crohn's disease and control subjects. Gut, 1993;34(3):371-374
13 Mcclure HM, Chiodini RJ, Anderson DC, et al. Mycobacterium paratuberculosis infection in a colony of stump-tail Macaques (Macaca
arctoides). J Infect Dis, 1987;155(5):1011-1019
14 Mayberry JF, Hitchens RAN. Distribution of Crohn's disease in Cardiff. Soc Sci Med, 1978;12(20):137-138
15 Allen RN, Pease P, Ibbotson JP. Clustering of Crohn's disease in a Cotswold village. Q J Med, 1986;59(229):473-478
, http://www.100md.com
16 Van Kruiningon HJ, Colombel JF, Cartun RW, et al. An in-depth study of Crohn's disease in two French families.
Gastroenterol, 1993;104(2):351-360
17 Warren JB, Rees HC, Cox TM. Remission of Crohn's disease with tuberculosis chemotherapy. New Engl J Med, 1986;314(3):182
18 Thayer WR, Coutu JA, Chiodini RJ, et al. Use of rifabutin and streptomycin in the therapy of Crohn's disease.
, 百拇医药
Gastroenterol, 1988;94(5):A458
19 Kohn A, Prantera C, Mangiorotti R, et al. Antimycobacterial therapy and Crohn's disease: a randomised placebo controlled trial.
Gastroenterol, 1992;102:A647
20 Swift GL, Srivastava ED, Stone R, et al. Controlled trial of anti-tuberculous chemotherapy for two years in Crohn's disease. Gut,1994;35(3):363-368
21 Hermon-Taylor J. Causation of Crohn's disease: The impact of clusters. Gastroenterol, 1993;104(2):643-646, 百拇医药
项目负责人 郝志明,西安医科大学第一附属医院消化内科 陕西省西安市 710061收搞日期 1996-05-02 接受日期 1996-07-07
Subject headings Crohn's diseases/etiology; Mycobacterium paratuberculosis
主题词 克隆病/病因学 结核分枝杆菌
郝志明,李红霞.类结核分枝杆菌-克隆病的可能病原.新消化病学杂志,1997;5(7):457-458
, 百拇医药
1 分枝杆菌在克隆病患者的检出1978年，Burnham等[1]对取自27例克隆病(Crohn's disease, CD)，13例溃疡性结 肠炎(ulcerative colitis, UC)及11例非炎症性肠病患者的肠系膜淋巴结进行6个月以上的 培养，结果1例CD患者肠系膜淋巴结培养物上有分枝杆菌生长.从培养特性，生化反应及抗原 性将此菌归类为坎沙西分枝杆菌(Mycobacterium kansasii, MK)但免疫扩散法鉴定发现与从 痰液中分离出的坎沙西分枝杆菌(MK8)略有不同，将此株细菌命名为M Kansasii1129. 同时还从22例CD，7例UC及1例非炎症性肠病肠系膜淋巴结的培养物中发现多形性原生质球，抗酸染色阳性，电镜证实为胞壁缺陷细菌. 此种胞壁缺陷菌只能在lowenstein-Jensen培养基或加入高渗氯化钠的Sauton培养基上生长. 将MK1129在高渗 培养基上培养3个月或在培养基中加入人血清溶菌酶则可以出现胞壁缺失. 故在CD患者淋巴结中培养出的原生质球可能是MK的L形式. Burnham认为M kansasii可能是CD的病原菌. 1979年，同组研究者又 报道在50例CD，20例UC及26例非炎症性肠病患者的肠系膜淋巴9个月以上的培养中，分别发 现33，11及2例出现抗酸染色阳性微生物[2]. Stanford等也有类似报道. 而Whorwe ll等[3]用免疫荧光技术，未见CD患者病变组织中有MK，故否定了MK为CD的病原菌.1984年，Chiodini等[4]从2例CD患者手术切除肠系膜淋巴结中培养出分枝杆菌， 经鉴定，与类结状分枝杆菌(MP)最为接近，认为MP可能是CD的病原. Collins等[5]也有类似报道. Mcfadden[6]用具有种属特异性的标记DNA探针，通过DNA-DNA杂交 及限制性内切酶长度多态性等方法，证实Choidini从CD患者淋巴结中分离出的分枝杆菌为MP . Butcher也有同样报道[7]. Sanderson[8]曾用一种特异性的多拷贝插入 序列引物IS900，对103例患者的全层肠壁组织DNA提取物进行PCR扩增，MP在CD、UC及非炎症 性肠病的阳性率分别为65%，4%及12%. 目前，CD患者病变组织内存在MP已得到公认，但MP与CD之间的关系尚不明确. 目前并非能从 每1例CD患者分离出该菌，而部分非CD的肠病患者甚至正常人肠道内也存在MP. 故有人认为M P系一种过路菌引致继发感染. Moss[9]用PCR方法对从所有18例CD，7例UC及6例非 炎症性肠病患者的肠组织培养物进行检测，6例CD及1例非炎症性肠病MP阳性，而UC则全为阴 性. 与MP种属及分布相近的鸟型分枝杆菌(M avium Subsp Silvaticum)，则每组皆有2例阳 性. 由MP在CD检出高于M avium Subsp Silvalicum的特点，提示MP并非单纯是一种过路菌.同时，经PCR结果与培养结果对照，发现培养基上出现的抗酸杆菌及其原生质体菌落与PCR结 果不尽一致. 经与标准MP对照定量，发现在培养物中MP的量大约在30～200个菌(基因序列). 故认为CD组织中的MP以一种几乎不复制的方式存在，其存在量在目前检测极限上下，这可 能是目前只有部分CD患者能检出MP的原因.动物患Johne病后，病变组织内可出现大量MP，与 CD不同，可能与对病原的不同反应有关.MP在CD病变组织内存在状态可能与结核型麻风病灶 内的麻风杆菌相似.
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2 免疫学检测Elsaghier等[10]用MP抗原测定CD患者血清内抗体阳性率达57%. Thayer等[11 ]对56例CD，34例UC及67例健康对照用ELISA法测定MP纯蛋白衍生物抗体，CD患者阳性率显著高于UC及正常对照组，支持MP是CD病原的观点. 但Stainsby等[12]用ELISA法测定38例CD，15例UC及30例健康对照血清内包括MP，MK在内的8种分枝杆菌抗体，结果3组 之间各种分枝杆菌阳性率皆无显著差别，MP抗体在CD活动期与非活动期之间也无差别不支持 MP与CD有关的观点. 检测结果的不一致，可能与人体的反应性以及分枝杆菌之间的交叉反应 以及方法不尽一致有关. McClure等[13]用MP感染猴，发现发病猴血清内抗体阴性 ，而感染后未发病猴抗体则呈阳性. Chiodini等[4]用MP感染山羊后也发现只在接种后第1、2周IgM抗体阳性，而IgG则始终未出现. 所以，目前血清学检测结果的解释尚有困难，有待于采用更先进的方法积累更多的资料.
, http://www.100md.com
3 动物实验性感染MP可致反刍动物Johne病，人们早有认识. 用从CD患者体内分离到的分枝杆菌感染动物，报道尚少. Chiodini等[4]用从1例CD患者手术切除肠壁组织中分离到的MP静脉注于小鼠，在肝、脾及肠系膜淋巴结产生大量结节样病变. 腹腔接种后产生肝脏的肉芽肿，结节内可见大量抗酸杆菌.经口接种于出生7d的Nubian山羊，在接种后第3周，即可出现皮试阳 性并保持至处死(5个月后). 5个月后解剖动物，发现回肠末段20cm内出现类似于CD的病理 表现，且有肠系膜淋巴结的肿大.在2个肿大的淋巴结内各发现1个抗酸杆菌.培养肠系膜淋巴结可出现与接种的MP完全相同的细菌，而平行对照则无此发现. 此实验中Nubian山羊的肠道和肠系膜淋巴病变与CD十分相似，对MP与CD关系的确立极有意义.
4 流行病学证据CD发病率低，缺乏大规模流行的报道，而家族及地域聚集现象则散见报道. 1978年，Mayber ry等[14]报道在英格兰的Cardiff城中的11家诊所中有CD相对集聚，其中8家诊所位 于流经该城的Taff河边，另3家诊所也离此河较近. Cardiff城北有高原牧场Brecons，设想 牧场内动物患分枝杆菌肠病后，粪便会随雨水污染Taff河进而可能使靠近此河的居住者感染. Allen等[15]在英格兰的Cotswold村发现该处动物MP感染流行，而CD发病率也高. 1992年，Kruiningon等[16]报道在法国北部的两个相距35km的迄今为止最 为典型的CD集聚的家庭，其中一个家庭中，父母及所有三子一女皆患有CD，其中一子于1974 年患病，3年后与一女子相识并于1983年结婚，此女性也于1991年患CD. 另一个家庭中，双 亲皆无CD，而五子中的四位及六女中的三位都患CD. 经详尽的家系调查及DNA分析，未发现 家族史或HLA亚型的联系.经Ziehl_Neelsen染色，粪便培养，免疫组化，抗原捕获ELISA寻找病毒等方法皆未能找到包括结核及MP在内的病原.而且此两个家庭中CD的发病具有明确的阶段性，7例发病于1970年～1974年(其中一个家庭中的4例于1972年～1973年 的10月中)，另4例于1982年～1984年患病，流行病学特点非常符合感染性疾病的特征. 推测 有可 能因为饮用消毒不好的牛奶而致MP感染，但因为未能分离出MP，此说尚不能确定. 此外，夫 妻共患CD也有散在报道，其出现机率高于偶然巧合，也支持CD为感染性疾病.
, 百拇医药
5 抗分枝杆菌治疗CDWarren等[17]于1986年首先报道用利福平，吡嗪酰胺、异烟肼及乙胺丁醇2个月， 后接着用利福平和异烟肼7个月治疗1例60岁男性CD患者，使症状得以缓解，结果令人鼓舞. Thayer等[18]用利 福平0.3g/d和链霉素1g/d每周肌注5d治疗6例CD，2～4个月后，所有6例患者瘘管 愈合，CD活动指数(Crohn's disease activity index CDAI)下降，停用激素. Kohn等[19]于1992年报道在用甲基泼尼松治疗8周使病情缓解后，用乙胺丁醇15mg/kg/d，dapsone 100mg/d，每周6天，clofazimine 100mg/d，每周3天及利福平600mg/d治疗2 0例CD，并与安慰剂组20例比较，治疗组68%仍维持缓解，而安慰剂组则只有17%维持缓解， 疗程结束时治疗组CDAI也低于安慰剂组.而Swift等[20]于1994年报道一组抗分枝杆 菌治疗CD的随机、双盲、对照观察，与以上报道结论相反.该组用利福平(50kg/d以下450mg/d,50kg以上600mg/d)，异烟肼0.3g/d及乙胺丁醇15mg/(d·kg)治疗CD 63例，并与安慰剂组63例比较，观察2年，结果两组无论是激素需量，病变范围变化，CDAI或是患者体重、血液学指标皆无显著差别，故认为抗分枝杆菌化疗对CD无肯定益处. 目前此类治疗报道尚较少，效果也不尽一致，故依据治疗效果来判断 MP与CD的关系尚有困难.总之，多年来，CD的病因未得阐明，治疗以非特异抗炎治疗为主，疗效不理想，且易反复发 作，对人类健康的危害较为严重，尤其是在欧洲等发病率较高的地区. 近年来MP与CD关系的 研究非常活跃，取得不少进展，已引起人们的关注，但距满足Koch确定感染性疾病病原的原 则尚有较大距离，有很多问题亟待澄清. 此方面的研究对阐明CD的发病机理非常有意义，如 Hermon-Taylor J等[21]所述“如果(MP引起CD的学说)是错误的，那么这项研究对 于人们已经付出巨大努力，而且显而易见未能阐明CD的探索来说，只是增加些时间和经费的 耗费. 但是如果此学说是正确的，经过细致的研究，将能在几年内得出明确的结论. 那时，与其它很多疾病(如结核)相似，人们将能采取措施，使有关CD的重大问题迎刃而解”.
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6 参考文献1 Burnham WR, Lennard_Jones JE, Stanford JL, et al. Mycobacteria as a possible cause of inflammatory bowel disease. Lancet,1978;ii(8092):693-696
2 Stanford JL, White SA, Burnham WR, et al. Mycobacteria and inflammatoy bowel disease. Lancet, 1979;i(8113):444
3 Whorwell PJ, Davidson WL, Beeken IW, et al. Search by immunofluorescence for antigens of rotavirus, Pseudomonas maltophila
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and Mycobacterium kansasii in Crohn's disease. Lancet, 1978;ii(8092):697-698
4 Chiodini RJ, Van kruiningen HJ, Thayer WR, et al. Possible role of Mycobacteria in inflammatory bowel disease. I An unclassified
Mycobacterium species isolated from patients with Crohn's disease. Dig Dis Sci, 1984;29(12):1073-1079
5 Collins J, Beaman B, Arthur M, et al. Isolation of mycobacteria from intestinal tissues. Gastroenterol, 1986;90(5):1377
, 百拇医药
6 Mcfadden JJ, Butcher PD, Chiodini R, et al. Crohn's disease- isolated mycobacteria are identical to Mycobacterium paratuberculosis,as determined by DNA probes that distinguish between mycobacterial species. J Clin Microbiol, 1987;25(5):796-801
7 Butcher PD, Mcfadden J, Hermon-Taytor J Investigation of mycobacteria in Crohn's disease tissue by Southern blotting and DNA
hybridisation with cloned mycobacterial genomic DNA probes from a Crohn's disease isolated mycobacteria.
, http://www.100md.com
Gut, 1988;29(11):1222-1228
8 Sanderson JD, Moss MT, Tizard MLV, et al. Mycobacterium paratuberaclosis DNA in Crohn's disease tussue. Gut, 1992;33(7):890-896
9 Moss MT, Sanderson JD, Tizard MLV, et al. Polymerase Chain reaction detection of Mycobacterium paratuberculosis and mycobacterium
avium Subsp silvaticum in long term cultures from Crohn's disease and control tissues. Gut, 1992;33(9):1209-1213
, 百拇医药
10 Elsaghier A, Prantera C, Moreno C, et al. Antibodies to Mycobacterium paratuberculosis-specific antigen in Crohn's disease.
Clin Exp Immunol, 1992;90(3):503-508
11 Thayer WR, Coutu JA, Chiodini JR, et al. The possible role of mycobacteria in inflammatory bowel disease. Ⅱ, Mycobacterial antibodies
in Crohn's disease, Dig Dis Sci, 1984;29(12):1080-1085
12 Stainsby KJ, Loues JR, Allon RN, et al. Antibodies for Mycobacterium paratuberculosis and nine species of environmental mycobacteria
, 百拇医药
in Crohn's disease and control subjects. Gut, 1993;34(3):371-374
13 Mcclure HM, Chiodini RJ, Anderson DC, et al. Mycobacterium paratuberculosis infection in a colony of stump-tail Macaques (Macaca
arctoides). J Infect Dis, 1987;155(5):1011-1019
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