经门静脉注射OKT9-ADM偶联物治疗原发性肝癌15例
中山医科大学孙逸仙纪念医院外科 广东省广州市 510120项目负责人 陈亚进,中山医科大学孙逸仙纪念医院外科 广东省广州市 510120收搞日期 1996-07-02 接受日期 1996-07-28
Subject headings Liver neoplasms/drug therapy; Receptors, transferin; Antibodies, monoclonal/therapeutic;
Immunotoxins/therapeutic use
主题词 肝肿瘤/药物疗法 受体，转铁蛋白 抗体，单克隆/治疗应用 免疫毒素类/治疗应用
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陈亚进,区庆嘉,陈积圣,黎锦芳,罗葆明.经门静脉注射OKT9-ADM偶联物治疗原发性肝癌15例.新消化病学杂志,1997;5(8):544
1994年9月～1995年3月，对15例不能切除的原发性肝癌患者尝试经门静脉注射OKT9-ADM偶联物结合肝动脉栓塞化疗的治疗方法，对比同期10例行肝动脉栓塞+门静脉注射ADM治 疗的肝癌，现报告如下.
1 对象和方法
1.1 对象 第1组15例中，男13例，女2例.；平均年龄49岁(35岁～68岁)，平均肿瘤直径12.3cm(8.2cm～13.5cm). 合并门静脉癌栓者8例，有5例患者肝功能Child's分级为C级. 第2组10 例中，男9例，女1例，平均年龄51岁(40岁～70岁). 平均肿瘤直径12cm(10cm～12.9 cm)，合并门静脉癌栓者4例，肝功能Child's分级C级者3例.
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1.2 方法 第1组15例患者于肝动脉栓塞化疗3周后，经门静脉插管或彩超引导下门静脉穿刺注射OKT9-ADM偶联物，ADM剂量按50mg/m2给予. 第2组10例经门静脉给予ADM，余同第1组. 门静脉 给药前及给药后3周行彩超引导下门静脉癌栓穿刺活检术，给药后48h行门静脉穿刺抽血测 门静脉血和外周血ADM浓度. 血阿霉素浓度测定采用高效液相色谱法[1]，由中山医 科大学中心实验室测定. OKT9-ADM偶联物采用葡聚糖间接交联法，交联物的抗体活性和药物活性按已有的方法测定[2]. OKT9由同济医大肝病研究所提供.
2 结果治疗后8周，第1组有4例(28%)，AFP降至正常，平均AFP下降率为70%(8.3%～97.9%). 第2组无降至正常者，平均AFP下降幅度为58%. 两组AFP下降率经卡方检验，P>0.05，无 显著性差异. 根据B超及CT检查，治疗后3个月，第1组中有4例(26%)肿瘤缩小>50%，平均缩 小率为30.5%(2.5%～83.2%). 第2组中有1例(10%)缩小超过50%，另有1例肿瘤增大，平均 缩小率为32.8%，经卡方检验，两组肿瘤缩小率无明显差别(P>0.05). 两组治疗后均 有一过性肝功能损害，白细胞下降，经护肝及对症治疗后2个月基本恢复正常，两组治疗前 后心电图未出现改变. 门静脉注射OKT9-ADM或ADM 48h后，静脉血和外周血ADM浓度 改变表1.
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表1 门静脉给药48h后门静脉血和外周血ADM浓度 (μg/L)
bP<0.01，与外周血ADM比较.
第1组8例有门静脉癌栓者，门脉给药后，有2例活检证实癌栓内有坏死. 第2组4例有门脉癌 栓者，门脉给药后癌栓无明显改变. 第1组有2例患者获得Ⅱ期切除，第2组中无Ⅱ期切除. 第1组有2例分别于治疗后3个月、4个月死于肿瘤进展、肝功能衰竭，第2组有1例治疗后4个 月死于上消化道大出血，其余患者全部存活超过6个月.
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3 讨论OKT9是转铁蛋白受体(TFR)的单克隆抗体，研究表明：TFR在肝癌细胞中的表达具有高度的相对特异性，OKT9-ADM偶联物在动物及临床肝癌的应用中也显示出较好的生物导向治疗 作用[3，4]. 因此，我们认为，由于OKT9-ADM的生物导向性，聚集在癌栓及肿瘤周边的ADM浓度比单纯ADM化疗时高，经门静脉给药，可直接到达癌栓、肿瘤边缘及子瘤，避免了导向治疗中稀释，非特异性吸附和生理屏障等影响因素，结合肝动脉栓塞，可能提高对TTPV、肿瘤边缘及子瘤的治疗效应.对于TTPV的治疗主要采用手术切除、术中取栓、肝动脉栓塞或选择性肝动脉门静脉双重栓塞化疗等措施，但疗效均不满意. 本组在应用OKT9-ADM门静脉注射后48h测门静脉血及外周血ADM浓度发现：导向化疗组其门静脉血ADM浓度明显高于外周血和第2组的门静脉血ADM的浓度(P<0.01)，而单纯ADM门静脉给药，其门静脉血与外周血的ADM浓度无差别(P>0.05)，说明导向化疗可以使肿瘤区聚集更多的ADM，彩超引导下癌栓穿刺活检证实门静脉导向化疗后有2例 癌栓出现坏死，而门静脉单纯给予ADM则对癌栓无影响. 因此，经门静脉给予OKT9-ADM偶联 物对门静脉癌栓的治疗可能较单纯门静脉化疗更有效.
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4 参考文献1 冯文周，赵香兰. HPLC法测定阿霉素及其代谢物阿霉素醇、阿霉素酮在肿瘤病 人血浆、细胞内的药代动力学.
中国临床药理杂志，1992；8(2)：92-101
2 林菊生，李绍白，汪芳裕，等. 转铁蛋白受体单克隆抗体与阿霉素偶联物对肝细胞癌导向治疗的初步临床观察.
中华消化杂志，1993；13(1)：25-27
3 林菊生，李绍白，王家龙，等. 肝细胞癌转铁蛋白受体的免疫组化研究. 中华医学杂志，1992；72(2)：86-87
4 Adrian B, Hamish N. Transferrin and its receptor: their roles in cell function. Hepatology, 1985;5(5):870-875, http://www.100md.com
Subject headings Liver neoplasms/drug therapy; Receptors, transferin; Antibodies, monoclonal/therapeutic;
Immunotoxins/therapeutic use
主题词 肝肿瘤/药物疗法 受体，转铁蛋白 抗体，单克隆/治疗应用 免疫毒素类/治疗应用
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陈亚进,区庆嘉,陈积圣,黎锦芳,罗葆明.经门静脉注射OKT9-ADM偶联物治疗原发性肝癌15例.新消化病学杂志,1997;5(8):544
1994年9月～1995年3月，对15例不能切除的原发性肝癌患者尝试经门静脉注射OKT9-ADM偶联物结合肝动脉栓塞化疗的治疗方法，对比同期10例行肝动脉栓塞+门静脉注射ADM治 疗的肝癌，现报告如下.
1 对象和方法
1.1 对象 第1组15例中，男13例，女2例.；平均年龄49岁(35岁～68岁)，平均肿瘤直径12.3cm(8.2cm～13.5cm). 合并门静脉癌栓者8例，有5例患者肝功能Child's分级为C级. 第2组10 例中，男9例，女1例，平均年龄51岁(40岁～70岁). 平均肿瘤直径12cm(10cm～12.9 cm)，合并门静脉癌栓者4例，肝功能Child's分级C级者3例.
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1.2 方法 第1组15例患者于肝动脉栓塞化疗3周后，经门静脉插管或彩超引导下门静脉穿刺注射OKT9-ADM偶联物，ADM剂量按50mg/m2给予. 第2组10例经门静脉给予ADM，余同第1组. 门静脉 给药前及给药后3周行彩超引导下门静脉癌栓穿刺活检术，给药后48h行门静脉穿刺抽血测 门静脉血和外周血ADM浓度. 血阿霉素浓度测定采用高效液相色谱法[1]，由中山医 科大学中心实验室测定. OKT9-ADM偶联物采用葡聚糖间接交联法，交联物的抗体活性和药物活性按已有的方法测定[2]. OKT9由同济医大肝病研究所提供.
2 结果治疗后8周，第1组有4例(28%)，AFP降至正常，平均AFP下降率为70%(8.3%～97.9%). 第2组无降至正常者，平均AFP下降幅度为58%. 两组AFP下降率经卡方检验，P>0.05，无 显著性差异. 根据B超及CT检查，治疗后3个月，第1组中有4例(26%)肿瘤缩小>50%，平均缩 小率为30.5%(2.5%～83.2%). 第2组中有1例(10%)缩小超过50%，另有1例肿瘤增大，平均 缩小率为32.8%，经卡方检验，两组肿瘤缩小率无明显差别(P>0.05). 两组治疗后均 有一过性肝功能损害，白细胞下降，经护肝及对症治疗后2个月基本恢复正常，两组治疗前 后心电图未出现改变. 门静脉注射OKT9-ADM或ADM 48h后，静脉血和外周血ADM浓度 改变表1.
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表1 门静脉给药48h后门静脉血和外周血ADM浓度 (μg/L)
| 项目 | 第1组 | 第2组 |
| 门静脉血 | 60.45±19.96b | 7.06±1.71 |
| 外周血 | 9.09±2.22 | 6.07±2.63 |
bP<0.01，与外周血ADM比较.
第1组8例有门静脉癌栓者，门脉给药后，有2例活检证实癌栓内有坏死. 第2组4例有门脉癌 栓者，门脉给药后癌栓无明显改变. 第1组有2例患者获得Ⅱ期切除，第2组中无Ⅱ期切除. 第1组有2例分别于治疗后3个月、4个月死于肿瘤进展、肝功能衰竭，第2组有1例治疗后4个 月死于上消化道大出血，其余患者全部存活超过6个月.
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3 讨论OKT9是转铁蛋白受体(TFR)的单克隆抗体，研究表明：TFR在肝癌细胞中的表达具有高度的相对特异性，OKT9-ADM偶联物在动物及临床肝癌的应用中也显示出较好的生物导向治疗 作用[3，4]. 因此，我们认为，由于OKT9-ADM的生物导向性，聚集在癌栓及肿瘤周边的ADM浓度比单纯ADM化疗时高，经门静脉给药，可直接到达癌栓、肿瘤边缘及子瘤，避免了导向治疗中稀释，非特异性吸附和生理屏障等影响因素，结合肝动脉栓塞，可能提高对TTPV、肿瘤边缘及子瘤的治疗效应.对于TTPV的治疗主要采用手术切除、术中取栓、肝动脉栓塞或选择性肝动脉门静脉双重栓塞化疗等措施，但疗效均不满意. 本组在应用OKT9-ADM门静脉注射后48h测门静脉血及外周血ADM浓度发现：导向化疗组其门静脉血ADM浓度明显高于外周血和第2组的门静脉血ADM的浓度(P<0.01)，而单纯ADM门静脉给药，其门静脉血与外周血的ADM浓度无差别(P>0.05)，说明导向化疗可以使肿瘤区聚集更多的ADM，彩超引导下癌栓穿刺活检证实门静脉导向化疗后有2例 癌栓出现坏死，而门静脉单纯给予ADM则对癌栓无影响. 因此，经门静脉给予OKT9-ADM偶联 物对门静脉癌栓的治疗可能较单纯门静脉化疗更有效.
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4 参考文献1 冯文周，赵香兰. HPLC法测定阿霉素及其代谢物阿霉素醇、阿霉素酮在肿瘤病 人血浆、细胞内的药代动力学.
中国临床药理杂志，1992；8(2)：92-101
2 林菊生，李绍白，汪芳裕，等. 转铁蛋白受体单克隆抗体与阿霉素偶联物对肝细胞癌导向治疗的初步临床观察.
中华消化杂志，1993；13(1)：25-27
3 林菊生，李绍白，王家龙，等. 肝细胞癌转铁蛋白受体的免疫组化研究. 中华医学杂志，1992；72(2)：86-87
4 Adrian B, Hamish N. Transferrin and its receptor: their roles in cell function. Hepatology, 1985;5(5):870-875, http://www.100md.com