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编号:10695168
幽门螺杆菌致病机理与动物模型的研究
http://www.100md.com 1997年11月15日 《世界华人消化杂志》 1997年第11期
     北京市中医研究所 100010

    Subject headings Helicobacter pylori/pathogenicity; Helicobacter infections/etiology; review,literature; disease models, animal

    主题词 螺杆菌,幽门/致病力; 螺杆菌感染/病因学; 综述文献; 疾病模型,动物

    中国图书资料分类号 R517.9

    幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)感染与十二指肠溃疡、胃粘膜损伤的发生及其做为胃腺瘤潜在因素的相关性认识,已日臻成熟. 在发展中国家,Hp感染可以出现在出生后的6个月~8个月,并长期存在,20岁人群有80%被感染;在发达国家,感染率随年龄增长而呈上升趋势,60岁的人群中有50%可被感染. 有报道在我国无症状人群志愿者,Hp的检出率为53.3%.
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    根据Hp致病机理研究显示,该菌对胃粘膜的损害作用主要与其产生的某些细胞毒素(cytotoxin)有关,如①尿素酶分解尿素,后者除可增强空泡毒素,引起胃粘膜微循环障碍,诱发胃粘膜细胞凋亡(apoptosis)外,此酶亦是单核巨噬细胞激活和产生炎性细胞因子的诱导剂,如诱导单核细胞表面IL-2受体表达增加,呈剂量-反应关系地刺激IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α的产生;②Hp和其细胞溶解产物(lysates)均可对RAW264.7鼠巨噬细胞呈剂量依赖性地诱导一氧化氮合成酶(iNOS)活性,从而增加NO-2的含量,iNOS活性的增加是与iNOS mRNA表达的增加呈平行关系;iNOS表达与干扰素-γ的增加相伴随的事实表明,Hp的作用亦可被其它巨噬细胞激活因子增强;③内毒素(lipopolysacchride, LPS)Hp中存在的LPS在用一般方法测定时,仅具有很低的生物活性,如对脾细胞的增殖、致热源性等,但对巨噬细胞及胃粘膜细胞则具有强大的激活作用,释放TNF-α或IL-8等炎性细胞因子,有作者采用对LPS具有反应的C3H/He小鼠和不具反应的C3H/Hej小鼠分别以H.felis感染,结果发现6个月后C3H/He小鼠的胃粘膜损伤程度要比C3H/Hej小鼠更为严重,表明细菌内毒素(LPS)在有害弯曲菌诱导胃炎过程中起到了重要作用;④活性氧代谢物(reactive oxygen metabolite, ROM)Hp做为一种有害细菌,除可使炎细胞尼克酰胺嘌呤二核苷酸(NADPH)氧化酶活性增加,促使O2与NADPH反应形成O-2外,亦可激活中性粒细胞中的肌过氧化物酶(myeloperoxidase)并做为一种催化剂,使体内的H2O2在Cl的参与下形成次氯酸,后者是一种具有更高毒性的ROM. 此外已有研究证明,Hp感染阳性患者,胃窦部粘膜ROM含量明显增高,病理学检查与Hp细菌学反应与ROM的产量呈一定的正相关性,胃炎伴Hp感染阳性的患者与正常无Hp感染的患者胃体和胃窦部SOD活性及含量测定发现,Mn-SOD明显增加可达2~3倍,而Cu/ZnSOD轻度下降. 胃体组织学检查正常而胃窦炎性浸润的活检标本,与胃窦组织学正常的活检标本比较,MnSOD含量显著升高,认为Hp感染时胃粘膜细胞线粒体和细胞浆中SOD的差异,是由于某些细胞因子可以明显诱导MnSOD活性,同时降低了Cu/ZnSOD的活性所致.⑤空泡毒素(vacuolating-cytotoxin)是一种可以引起细胞空泡变性的毒蛋白,已知自临床分离的Hp中约有50%的菌株可产生细胞外毒素,这些细胞外毒素可以引起多种哺乳动物细胞产生空泡变性,此种导致空泡形成的细胞毒素是一种87-KD,被VacA编码的蛋白所介导,同时此毒性产物被认为是与之称为CagA的128-KD的抗原蛋白密切相关的. 有报道CagA阳性标本中的PMNs和MNCs较CagA阴性标本中细胞浸润程度更为严重,具有CagA基因的Hp菌株,在胃粘膜IL-8mRNA的表达的诱导作用要远远强于不具CagA基因的标本,可以认为CagA阳性菌株诱导IL-8mRNA的表达的同时,IL-8在Hp感染的胃十二指肠疾病中,可能起着重要作用.
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    我国Hp研究正在深入开展,采用单味中药、中药复方和中西医结合方法,治疗Hp感染获得一定的效果并多有报道,但多属于体外抑菌试验或临床疗效观察,由于该菌在胃粘膜不均匀的分布及不能采用标准检测方法的局限性,对Hp感染治疗前后的组织病理学观察、药物的根除Hp作用及作用机制研究很难做出准确的结论和评价,对此近十年来,研究工作者试图复制一种理想Hp感染实验动物模型供用. 临床分离的Hp菌株,由于不具有高度的宿主-寄生关系,所以不能感染实验室常用的啮齿类动物,我国相关模型的建立亦有报道,但均因Hp在胃中定居时间过短无法确认. 虽然目前国外采用某些实验动物如悉生小猪、胸腺机能正常或异常无菌小鼠、恒河猴,但这些动物不易大量获得,同时亦不能用于免疫学研究,所以人们常采用Hp近缘菌如H. felis或H. mustelae,并用于感染小鼠或雪貂成功,然而这些动物不能模拟人类Hp感染和伴随的病理反应过程,因为这些Hp菌株没有VacA的表达,同时亦不能诱导产生溃疡或炎症所要求的其它因子. 近年来以小鼠及大鼠复制Hp感染模型已有报道,由于临床分离的Hp至少可分为两种主要类型,其中Ⅰ型菌株可表现形成空泡细胞毒性的VacA,它们可以诱导表皮细胞形成空泡,同时伴有抗体CagA的免疫显性细胞毒性,Ⅱ型菌株不表现VacA及CagA,此外,Ⅰ型细菌的胞溶物亦是引起胃粘膜损伤并进而激惹严重疾病的因子之一. 以小鼠进行菌株定居评价结果显示,Ⅰ型菌株感染可以引起类似于人类的Hp感染病理学改变,包括胃腺结构缺乏、坏死、粘膜上皮溃疡形成等,上述改变在感染后2周全部动物出现,第8wk Hp检出为阳性,且病理学改变仍可持续,与人类Hp感染不同的是,在感染的早期阶段,小鼠多形核白细胞对粘膜固有层(lamina propria)浸润程度稍低,此差异可能是感染时不同宿主反应性不同的结果,感染小鼠对于定居菌株亦表现出系统性抗体反应,此种反应可被感染后第4wk小鼠血清学的免疫印迹法检出,至第8wk全部动物均得到证实. 此外亦有以巯基烷化剂碘乙酰胺(iodoacetamide)破坏大鼠胃粘膜屏障,经口接种CagA阳性Hp获得成功的报道.(收稿 1997-04-27 修回 1997-05-25), 百拇医药(赵子厚 陈飞松)