灭Hp胶囊多联治疗Hp阳性消化性溃疡
1河北医科大学第二医院消化内科 河北省石家庄市 050000
2衡水哈励逊国际和平医院 053000
姚希贤，男，1932-06-01生，河北省衡水县人，汉族. 1985年河北医学院医本科毕业，内科学教授，消化内科博士生导师. 主要从事消化系疾病诊治研究，发表论文90篇，主编急性消化病学等6部.
项目负责人 姚希贤，050000，河北医科大学第二医院消化内科.
Correspondence to Dr. Xi-Xian Yao, Department of Internal Medicine，The Second Affiliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China
Tel. +86·311·7042045 Ext. 8631, 8632
Emil. Yaodq@sj-user.he.cninfo.net
收稿日期 1999-04-15 接收日期 1999-07-19
Effects of anti-Hp capsule multi-therapy in peptic ulcer
Xi-Xian Yao1, Li-Ying Feng1, Wen-Yuan Bai1, Li-Hua Wang2, Hui Zhang1 and Fu-Cun Qi2
1Department of Internal Medicine, The Second Affiliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China
2Halixun International Peace Hospital, Hengshui 053000
Abstract
AIM To search for an ideal therapeutic regimen curing Hp-associated peptic ulcer.
METHODS A prospective, randomized, double-blind, placebo controlled study was carried out in 93 patients with Hp positive active peptic ulcer. They were randomly allocated to four groups to receive one of the following four regimens: group A: lansoprazole 30mg qd, clarithromycin 250mg bid plus amoxycillin 500mg bid for 10 days; group B: all above drugs for 10 days plus anti-Hp capsule #6 bid for 4wk; group C: lansoprazole 30mg qd, clarithromycin 250mg bid for 10 days plus anti-Hp capsule #6 bid for 4wk; and group D: gastropine bid for 4wk as placebo control.
RESULTS The healing rate of PU in groups B and C(100% and 92% vs 20% in group D, respectively, P<0.01 ) and the Hp eradication rate in groups B and C (96% and 92%vs 0% in group D, respectively, P<0.01) were significantly higher than those in group D, and slightly higher than those in group A (92% and 88%, respectively, P<0.05). The quality of ulcer healing in groups B and C was also superior to that in groups D and A. Compared with before treatment, the content of gastric mucosal phospholipid (mg/g), hexosamine (mg/g) and serum EGF (μg/L) after treatment were significantly increased in group B(93±26 vs 79±23, P<0.01; 55±19 vs40±14, P<0.01；0.7±0.3 vs 0.5±0.2，P<0.01)， and group C(92±27 vs 81±23，P<0.01；53±15 vs 42±16，P<0.01；0.6±0.4 vs 0.5±0.3，P<0.05). Only the hexosamine was significantly increased in group A(49±18 vs 42±16, P<0.05). The above indexes did not obviously change in group D.
CONCLUSION Anti-Hp capsule triple therapy or quadruple therapy can not only significantly promote the rate of Hp eradication and ulcer healing, but also enhance gastric mucosal barrier and quality of ulcer healing
Subject headings Helicobacter pylori; peptic ulcer/drug therapy; capsule; lansoprazole/therapeutic use; amoxycillin/therapeutic use; clarithromycin/therapeutic use
Yao XX, Feng LY, Bai WY, Wang LH, Zhang H, Qi FC. Effects of anti Hp capsule multi therapy in peptic ulcer.
Shijie Huaren Xiaohua Zazhi,1999;7(9):766-769
摘要
目的 寻求中西医结合治疗Hp相关性消化性溃疡(PU)的理想方案.
方法 采用前瞻性、随机双盲、安慰剂对照研究.Hp阳性的PU患者93例被随机分为4组:A组(新三联):达克普隆30mg,1次/d+阿莫西林500mg,2次/d+克拉霉素250mg,2次/d,连服10d;B组(灭Hp胶囊四联):新三联10d+灭Hp胶囊6粒,2次/d,连服28d;C组(灭Hp胶囊三联):达克普隆30mg,1次/d+克拉霉素250mg,2次/d,连服10d,+灭Hp胶囊6粒,2次/d,连服28d,D组(安慰剂):胃舒平3片,2次/d,连服28d.双盲双模拟用药.
结果 Hp根治率在B,C组与A组分别为96%,92%和92%;溃疡愈合率分别为100%,92%和88%,三组间差异无显著性,明显高于D组的Hp根治率(0%)和溃疡愈合率(20%)(均P<0.01).B,C组溃疡愈合质量明显优于D组,也优于A组.B,C组治疗后胃粘膜磷脂(mg/g,93±26,92±27)、氨基己糖(mg/g,55±20,53±15)和血清表皮因子(EGF)(μg/L,0.7±0.3,0.6±0.4)含量明显高于治疗前磷脂(mg/g,79±23,81±23,均P<0.01)、氨基己糖(mg/g,40±14;42±16,均P<0.01)和EGF(μg/L,0.5±0.2,P<0.01;0.5±0.3,P<0.05)含量.A组治疗后仅氨基己糖含量(49±18)高于治疗前(42±16,P<0.05),磷脂和EGF无明显变化.D组磷脂、氨基已糖和EGF治疗前后无明显变化(P>0.05)各项检测指标B组优于C组,但无统计学意义.治疗期间患者依从性好,无不良反应发生.
结论 中西医结合灭Hp胶囊三联、四联疗法除了有Hp根除与溃疡愈合率高,而乏副作用外,还具有保护胃粘膜,溃疡愈合质量高的特点,是治疗Hp相关性PU的较为理想方案.
主题词 螺杆菌,幽门;消化性溃疡/药物疗法;胶囊;达克普隆/治疗应用;阿莫西林/治疗应用;克拉霉素/治疗应用
姚希贤, 冯丽英, 白文元, 王丽华, 张辉, 齐富存.灭Hp胶囊多联治疗Hp阳性消化性溃疡.世界华人消化杂志,1999;7(9):766-769
0 引言
业已证明，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)感染与消化性溃疡(PU)的发病，顽固不愈及复发有重要关系，根除Hp能促进溃疡愈合，降低溃疡复发率[1]. 虽然目前已有不少根治Hp的治疗方案，然而多尚欠理想，我们研究中西医结合疗法对Hp相关PU的疗效，旨在寻求一种对Hp根治率高而乏副作用，并可提高溃疡愈合质量的较佳方案.
1 材料和方法
1.1 材料 选择年龄18岁～65岁经内镜检查确诊的PU，溃疡直径在0.5cm～1.5cm，数目≤2个；Hp阳性；2wk内未接受过铋剂、质子泵抑制剂(PPI)和抗生素治疗的门诊或住院患者为研究对象. 除外溃疡并发症，严重心、肺、肝、肾功能损害及药物过敏者.
1.2 方法 入选病例被随机分为A，B，C，D四个组，分别服用胃病Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，号药物(表1). 采用双盲双模拟用药，治疗结束后揭盲. 于服药后 10d和4wk末复诊，记录病情变化、不良反应及依从性情况；治疗前及停药后4wk做内镜检查、Hp检测、胃粘膜磷脂、氨基己糖及血清表皮生长因子(EGF)测定，并进行血尿常规和肝肾功能检查； 停药后4wk对溃疡愈合者进行光镜和电镜检查，评价溃疡愈合质量.Hp检测：内镜直视下于胃窦距幽门口3cm内小弯、前壁、大弯处各取活检组织一块，分别用于快速尿素酶试验；组织涂片Gram染色；Warthin-Starry银染色，进行Hp检测，上述方法2项或以上阳性定为Hp阳性.溃疡愈合质量评定：对停药4wk内镜检查溃疡已愈合者，于疤痕中心取组织1块，HE染色，观察再生粘膜生长情况. 再生粘膜成熟度按优、良、差分级：优，绒毛或上皮完整，腺体数量多、结构形成较好，毛细血管较多，炎性细胞浸润少；良，绒毛矮小、粗糙或上皮完整性较差，腺体数量较少，结构紊乱，毛细血管较少，中度炎性细胞浸润；差，仅有几个新生上皮细胞，上皮完整性极差，绒毛和腺体结构无或少，毛细血管网少，大量炎性细胞浸润. 同时每组随机抽取2例，于瘢痕处活检1块行投射电镜观察. ③氨基己糖和磷脂测定：取胃窦前壁、大弯侧组织各一块，洗净，研磨成匀浆 1mL，离心取上清液同批测定胃粘膜蛋白、氨基己糖和磷脂含量. ④血清EGF测定：采用RIA法同批测定全部血清标本，EGF放免药盒由北京海科锐生物技术中心提供，严格按药盒说明书操作.以上试验，内镜检查均有固定医技人员盲法进行.
统计学处理 等级资料用Ridit检验，计数资料用χ2检验，计量资料用t检验. 当P<0.05时为差异有显著性.
2 结果
2.1 疗效评定 溃疡愈合：愈合，内镜下溃疡消失或留疤痕(S1期或S2期)；有效，溃疡比治疗前缩小50%或以上；无效，溃疡缩小不及50%. Hp根除：停药后4wk胃窦粘膜组织涂片、Warthin-Starry银染和快速尿素酶试验，三项检查均阴性者定为Hp根除.
2.2 治疗效果 共100例患者进入临床观察，中途退出4例(D组治疗无效3例，A组自动停药1例)，拒绝内镜复查3例，完成治疗和复查者共93例，A组25例，B组28例，C组25例，D组15例. 溃疡愈合率：A，B和C组溃疡愈合疗效好(88%，100%，92%，P>0.05)，均较对照组(20%)为优(P<0.01，表2). ②Hp根治率：A，B，C三组Hp根治率(92%，96%，92%，P>0.05)较对照组(0.0%)为优(均P<0.01). ③愈合质量：B组白色瘢痕(S2期)获得率最高为68%，明显高于A组(32%，P<0.01)，但与C组(52%)以及C组与A组比均无明显差别(P>0.05)；B，C组均较对照组为优(P<0.01)，再生粘膜的组织学成熟度A组中等者(59%)居多，B，C组优(89%，71%)占多数；而D组差者为多(67%). Ridit统计分析：A，B，C三组均较对照组为佳(P<0.05，P=0.01，P<0.01)，以B组最好，优于A组(P<0.05)，C组次之，但与A组相比未见统计学意义(P>0.05). 见表3和图1 A～D. 超微结构显示：B组最佳，微绒毛完整，排列整齐，糖衣厚，腺体结构好，毛细血管网多，炎性细胞浸润少；C组较好，除微绒毛长度及糖衣厚度较差外，与B组相似；A组较差，微绒毛短而不规则，糖衣薄，腺体和血管较少，淋巴细胞浸润多；D组最差，几乎无微绒毛产生，血管及腺体极少见，大量淋巴细胞浸润(图2 A～D).胃粘膜磷脂、、氨基己糖及血清EGF：治疗后，胃粘膜磷脂、氨基己糖及血清EGF含量以B组升高最为显著(均P<0.01)，其次为C组(P<0.01，P<0.01，P<0.05)；A组氨基己糖含量高于治疗前(P<0.05)，磷脂及EGF无明显变化(P>0.05)；D组各项检查均无明显变化(表4).依从性及药物副作用：除1例头晕外，各组均未见药物不良反应，患者依从性好.
表1 四组PU患者的治疗方案
bid：早、晚餐间服；qd：早餐前30min服.#：克拉霉素：Abbott公司生产：达克普隆：日本武田药品工业株式会社生产；阿莫西林：河北制药有限公司生产；灭Hp胶囊：姚希贤教授的“灭Hp煎剂”组方，石家庄乐仁堂药厂加工制备.
图1 光镜下再生粘膜的组织成熟度.
图1A 新三联组再生粘膜上皮欠完整，腺体扩张，排列紊乱，血管少，炎性细胞浸润多，少量腺体肠上皮化生. (HE染色 ×100)
图1B 灭Hp胶囊四联组再生粘膜上皮完整，腺体多，结构好，血管多，少量炎性细胞浸润. (HE染色 ×100)
图1C 灭Hp胶囊三联组再生粘膜上皮较完整，腺体多，结构好，血管较多，中量炎性细胞浸润. (HE染色 ×100)
图1D 安慰剂组再生粘膜上皮不完整，腺体明显减少，血管少，大量炎性细胞浸润. (HE染色 ×100)
图2 电镜下再生粘膜的超微结构
图2A 新三联组再生粘膜上皮微绒毛短，排列欠规则，微绒毛糖链较短，糖衣较薄. (×1500)
图2B 灭Hp胶囊四联组再生粘膜上皮微绒毛整齐规则，微绒毛糖链长，糖衣厚. (×25000)
图2C 灭Hp胶囊三联组再生粘膜上皮微绒毛较整齐规则，微绒毛糖链较长，糖衣较厚. (×2500)
图2D 安慰剂组再生粘膜上皮游离面不规则，上皮微绒毛少，较短小，微绒毛表面糖链短小，糖衣薄. (×15000)
表2 PU患者的溃疡愈合率
bP<0.01，vs D组.
表3 各组PU再生粘膜组织成熟度分析
aP<0.05，bP<0.01，vs D组；cP<0.05，vs A组.
表4 各组PU治疗前后胃粘膜磷脂、氨基己糖和血清EGF含量变化(x±s)
aP<0.05，bP<0.01，vs 治疗前；cP<0.05，dP<0.01，vs D组.
3 讨论
我们选用达克普隆联用克拉霉素和阿莫西林组成低剂量新三联，疗程 10d，Hp根治率92%，溃疡愈合率88%；无不良反应，疗效稍优于国外相同方案的非盲法研究 [2].
灭Hp胶囊为姚希贤教授的组方灭Hp煎剂 [3]，针对长期胃病致之脾胃虚寒、气滞血瘀症候，重用丹参，并以云苓、白术、广木香、川朴、砂仁等，健脾温胃行气活血. 同时针对Hp感染，加用经过药敏、动物试验证实具有较好抗Hp感染作用的中药[4]乌梅、黄连、丹皮等成方. 单用本煎剂8wk，Hp根治率76%，并可改善胃粘膜病变[3]. 为了服用方便，将灭Hp煎剂制备成胶囊，并分别与低剂量新二联、新三联联用组成灭Hp胶囊三联、四联，以新三联为阳性对照，安慰剂为阴性对照. 结果表明，本研究C组Hp根治率和溃疡愈合率提高到92%，较单用PPI新二联疗效(70%～83%，83%)为高 [5，6]，与新三联疗效(92%，88%)相当. B组疗效分别达96%和100%. 虽然A，B，C三组间疗效未见显著差异(P>0.05)，但应用含有中药灭Hp胶囊的B，C组，对Hp根除及溃疡愈合显示出更好疗效.
我们通过内镜下溃疡愈合S2期获得率，光镜及电镜下组织学成熟情况采用半定量与形态学相结合方法，从三个方面综合评价不同药物治疗组对溃疡愈合质量的影响. 结果显示，灭Hp胶囊四联组有较高S2期获得率(68%)、组织成熟度好(成熟度优者占89%)、上皮细胞及微绒毛完整、腺体结构好、毛细血管网丰富，明显优于安慰剂组和新三联组，溃疡愈合质量最佳.灭Hp胶囊三联组较四联组愈合质量稍低，与新三联组无统计学意义，可能与病例数较少有关. 说明灭Hp胶囊三联、四联组尤其是后者具有较好提高溃疡愈合质量作用. 可能由于两种方案具有较高Hp根治率，较好胃粘膜保护和提高内源性EGF含量等多方面综合作用的结果[7，8]. “新三联”组溃疡愈合质量不及“灭Hp胶囊”三、四联组，可能与其粘膜保护作用较弱有关.胃粘膜粘液层磷脂、氨基己糖是构成胃粘膜防御机制主要因素之一，常作为观察药物对胃粘膜保护作用的评价指标[9]. EGF为重要粘膜保护因子，具有预防溃疡发生、促进溃疡愈合和提高溃疡愈合质量的作用[8]. 本研究显示，新三联治疗后仅氨基己糖含量(mg/g 49±18)高于治疗前(42±16，P<0.05)，磷脂和EGF无明显变化，当联用灭Hp胶囊后，磷脂(mg/g)、氨基己糖(mg/g)和EGF(μg/L)含量显著升高，分别由治疗前的79±23，40±14和0.5±0.2提高到93±26，55±19和0.7±0.3(P<0.01)；灭Hp胶囊三联组磷脂、氨基己糖和EGF由治疗前的81±23，42±16和0.5±0.3增至92±27，53±15和0.6±0.4(P<0.01，P<0.01和P<0.05). 安慰剂组治疗前后无明显变化(P>0.05). 提示中药灭Hp胶囊有促进胃粘膜磷脂、氨基己糖和EGF的合成及分泌作用，因而能获得良好的溃疡愈合质量. 总之，①C组与A组相比，系以中药灭Hp胶囊替代了新三联中的阿莫西林，但获得了与A组类似疗效. 包含灭Hp胶囊的组方(B，C组)对Hp根治、溃疡愈合具有良好疗效，较单用西药的A组更有保护胃粘膜，溃疡愈合质量高的特点. 因此，我们认为，新三联是根治Hp、治疗Hp相关性PU的优选方法，疗程短，疗效高，而乏副作用. 中西医结合灭Hp胶囊三联、四联疗法除此之外还有增强粘膜防御能力作用， 是治疗Hp相关PU的较为理想方案，为中西医结合治疗PU开辟了新途径.
4 参考文献
1 Tytgat GNJ. Review Article: Treatments that impact favourably opon the eradication of Helicobacter pylori and ulcer
recurrence. Aliment Pharmacol Ther, 1994;8:359-368
2 Tursi A, Cammarota G, Papa A, Montalto M, Fedeli G, Gasbarrini G. Short term low dose triple therapy with lansoprazole plus
amoxycillin and clarithromycin for Helicobacter pylori eradication. Am J Gastroenterol, 1996;90:1668-1669
3 Yao XX, Jiang SL, Wang XH, Bai WY. Clinical and experimental study of killing effect on Helicobacter pylori.
Zhongguo Shengwugongcheng Zazhi (English Edition), 1997;7:15-19
4 Yao XX, Wang BX, Li ZX, Li LG. Experimental study of electing effective Western and Traditional Chinese medicine by treatment of
the rats infected with Helicobacter pylori. Weichangbing and Ganbingxue Zazhi,1995;4:267-270
5 Soll AH. Medical treatment of peptic ulcer disease. Practice guidelines. JAMA, 1996;275:622-629
6 Logan RPH, Bardhan KD, Celestin LR, Theodossi A, Palmer K, Reed PI, Hallwas R. Healing of DU and eradication of H.pylori
by clarithromycin and omeprazole. Gastroenterology, 1994;106:A126
7 Ricci V, Ciacci C, Zarrilli R, Sommi P, Tummuru MK, Del Vecchio Blanco C, Bruni CB, Cover TL, Blaser MJ, Romano M. Effect
of Helicobacter pylori on gastric epithelial cell migration and proliferation in vitro: role of VacA and CagA.
Infect Immun, 1996;64:2829-2833
8 Ito M, Imai S, Toh T. Effect of epidermal growth factor (EGF) on gastric ulcer healing. Riben
Xiaohuaqibingxue Zazhi, 1992;89(Suppl):1958
9 Xu ZM, Zang ZH, Chen DR, Sun CH. Investgation of damage of the gastric mucosal barrier by Helicobacter pylori.
Zhonghuaneike Zazhi, 1995;34:603-605, 百拇医药(姚希贤1 冯丽英1 白文元1 王丽华2 张辉1 齐富存2)
2衡水哈励逊国际和平医院 053000
姚希贤，男，1932-06-01生，河北省衡水县人，汉族. 1985年河北医学院医本科毕业，内科学教授，消化内科博士生导师. 主要从事消化系疾病诊治研究，发表论文90篇，主编急性消化病学等6部.
项目负责人 姚希贤，050000，河北医科大学第二医院消化内科.
Correspondence to Dr. Xi-Xian Yao, Department of Internal Medicine，The Second Affiliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China
Tel. +86·311·7042045 Ext. 8631, 8632
Emil. Yaodq@sj-user.he.cninfo.net
收稿日期 1999-04-15 接收日期 1999-07-19
Effects of anti-Hp capsule multi-therapy in peptic ulcer
Xi-Xian Yao1, Li-Ying Feng1, Wen-Yuan Bai1, Li-Hua Wang2, Hui Zhang1 and Fu-Cun Qi2
1Department of Internal Medicine, The Second Affiliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China
2Halixun International Peace Hospital, Hengshui 053000
Abstract
AIM To search for an ideal therapeutic regimen curing Hp-associated peptic ulcer.
METHODS A prospective, randomized, double-blind, placebo controlled study was carried out in 93 patients with Hp positive active peptic ulcer. They were randomly allocated to four groups to receive one of the following four regimens: group A: lansoprazole 30mg qd, clarithromycin 250mg bid plus amoxycillin 500mg bid for 10 days; group B: all above drugs for 10 days plus anti-Hp capsule #6 bid for 4wk; group C: lansoprazole 30mg qd, clarithromycin 250mg bid for 10 days plus anti-Hp capsule #6 bid for 4wk; and group D: gastropine bid for 4wk as placebo control.
RESULTS The healing rate of PU in groups B and C(100% and 92% vs 20% in group D, respectively, P<0.01 ) and the Hp eradication rate in groups B and C (96% and 92%vs 0% in group D, respectively, P<0.01) were significantly higher than those in group D, and slightly higher than those in group A (92% and 88%, respectively, P<0.05). The quality of ulcer healing in groups B and C was also superior to that in groups D and A. Compared with before treatment, the content of gastric mucosal phospholipid (mg/g), hexosamine (mg/g) and serum EGF (μg/L) after treatment were significantly increased in group B(93±26 vs 79±23, P<0.01; 55±19 vs40±14, P<0.01；0.7±0.3 vs 0.5±0.2，P<0.01)， and group C(92±27 vs 81±23，P<0.01；53±15 vs 42±16，P<0.01；0.6±0.4 vs 0.5±0.3，P<0.05). Only the hexosamine was significantly increased in group A(49±18 vs 42±16, P<0.05). The above indexes did not obviously change in group D.
CONCLUSION Anti-Hp capsule triple therapy or quadruple therapy can not only significantly promote the rate of Hp eradication and ulcer healing, but also enhance gastric mucosal barrier and quality of ulcer healing
Subject headings Helicobacter pylori; peptic ulcer/drug therapy; capsule; lansoprazole/therapeutic use; amoxycillin/therapeutic use; clarithromycin/therapeutic use
Yao XX, Feng LY, Bai WY, Wang LH, Zhang H, Qi FC. Effects of anti Hp capsule multi therapy in peptic ulcer.
Shijie Huaren Xiaohua Zazhi,1999;7(9):766-769
摘要
目的 寻求中西医结合治疗Hp相关性消化性溃疡(PU)的理想方案.
方法 采用前瞻性、随机双盲、安慰剂对照研究.Hp阳性的PU患者93例被随机分为4组:A组(新三联):达克普隆30mg,1次/d+阿莫西林500mg,2次/d+克拉霉素250mg,2次/d,连服10d;B组(灭Hp胶囊四联):新三联10d+灭Hp胶囊6粒,2次/d,连服28d;C组(灭Hp胶囊三联):达克普隆30mg,1次/d+克拉霉素250mg,2次/d,连服10d,+灭Hp胶囊6粒,2次/d,连服28d,D组(安慰剂):胃舒平3片,2次/d,连服28d.双盲双模拟用药.
结果 Hp根治率在B,C组与A组分别为96%,92%和92%;溃疡愈合率分别为100%,92%和88%,三组间差异无显著性,明显高于D组的Hp根治率(0%)和溃疡愈合率(20%)(均P<0.01).B,C组溃疡愈合质量明显优于D组,也优于A组.B,C组治疗后胃粘膜磷脂(mg/g,93±26,92±27)、氨基己糖(mg/g,55±20,53±15)和血清表皮因子(EGF)(μg/L,0.7±0.3,0.6±0.4)含量明显高于治疗前磷脂(mg/g,79±23,81±23,均P<0.01)、氨基己糖(mg/g,40±14;42±16,均P<0.01)和EGF(μg/L,0.5±0.2,P<0.01;0.5±0.3,P<0.05)含量.A组治疗后仅氨基己糖含量(49±18)高于治疗前(42±16,P<0.05),磷脂和EGF无明显变化.D组磷脂、氨基已糖和EGF治疗前后无明显变化(P>0.05)各项检测指标B组优于C组,但无统计学意义.治疗期间患者依从性好,无不良反应发生.
结论 中西医结合灭Hp胶囊三联、四联疗法除了有Hp根除与溃疡愈合率高,而乏副作用外,还具有保护胃粘膜,溃疡愈合质量高的特点,是治疗Hp相关性PU的较为理想方案.
主题词 螺杆菌,幽门;消化性溃疡/药物疗法;胶囊;达克普隆/治疗应用;阿莫西林/治疗应用;克拉霉素/治疗应用
姚希贤, 冯丽英, 白文元, 王丽华, 张辉, 齐富存.灭Hp胶囊多联治疗Hp阳性消化性溃疡.世界华人消化杂志,1999;7(9):766-769
0 引言
业已证明，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)感染与消化性溃疡(PU)的发病，顽固不愈及复发有重要关系，根除Hp能促进溃疡愈合，降低溃疡复发率[1]. 虽然目前已有不少根治Hp的治疗方案，然而多尚欠理想，我们研究中西医结合疗法对Hp相关PU的疗效，旨在寻求一种对Hp根治率高而乏副作用，并可提高溃疡愈合质量的较佳方案.
1 材料和方法
1.1 材料 选择年龄18岁～65岁经内镜检查确诊的PU，溃疡直径在0.5cm～1.5cm，数目≤2个；Hp阳性；2wk内未接受过铋剂、质子泵抑制剂(PPI)和抗生素治疗的门诊或住院患者为研究对象. 除外溃疡并发症，严重心、肺、肝、肾功能损害及药物过敏者.
1.2 方法 入选病例被随机分为A，B，C，D四个组，分别服用胃病Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，号药物(表1). 采用双盲双模拟用药，治疗结束后揭盲. 于服药后 10d和4wk末复诊，记录病情变化、不良反应及依从性情况；治疗前及停药后4wk做内镜检查、Hp检测、胃粘膜磷脂、氨基己糖及血清表皮生长因子(EGF)测定，并进行血尿常规和肝肾功能检查； 停药后4wk对溃疡愈合者进行光镜和电镜检查，评价溃疡愈合质量.Hp检测：内镜直视下于胃窦距幽门口3cm内小弯、前壁、大弯处各取活检组织一块，分别用于快速尿素酶试验；组织涂片Gram染色；Warthin-Starry银染色，进行Hp检测，上述方法2项或以上阳性定为Hp阳性.溃疡愈合质量评定：对停药4wk内镜检查溃疡已愈合者，于疤痕中心取组织1块，HE染色，观察再生粘膜生长情况. 再生粘膜成熟度按优、良、差分级：优，绒毛或上皮完整，腺体数量多、结构形成较好，毛细血管较多，炎性细胞浸润少；良，绒毛矮小、粗糙或上皮完整性较差，腺体数量较少，结构紊乱，毛细血管较少，中度炎性细胞浸润；差，仅有几个新生上皮细胞，上皮完整性极差，绒毛和腺体结构无或少，毛细血管网少，大量炎性细胞浸润. 同时每组随机抽取2例，于瘢痕处活检1块行投射电镜观察. ③氨基己糖和磷脂测定：取胃窦前壁、大弯侧组织各一块，洗净，研磨成匀浆 1mL，离心取上清液同批测定胃粘膜蛋白、氨基己糖和磷脂含量. ④血清EGF测定：采用RIA法同批测定全部血清标本，EGF放免药盒由北京海科锐生物技术中心提供，严格按药盒说明书操作.以上试验，内镜检查均有固定医技人员盲法进行.
统计学处理 等级资料用Ridit检验，计数资料用χ2检验，计量资料用t检验. 当P<0.05时为差异有显著性.
2 结果
2.1 疗效评定 溃疡愈合：愈合，内镜下溃疡消失或留疤痕(S1期或S2期)；有效，溃疡比治疗前缩小50%或以上；无效，溃疡缩小不及50%. Hp根除：停药后4wk胃窦粘膜组织涂片、Warthin-Starry银染和快速尿素酶试验，三项检查均阴性者定为Hp根除.
2.2 治疗效果 共100例患者进入临床观察，中途退出4例(D组治疗无效3例，A组自动停药1例)，拒绝内镜复查3例，完成治疗和复查者共93例，A组25例，B组28例，C组25例，D组15例. 溃疡愈合率：A，B和C组溃疡愈合疗效好(88%，100%，92%，P>0.05)，均较对照组(20%)为优(P<0.01，表2). ②Hp根治率：A，B，C三组Hp根治率(92%，96%，92%，P>0.05)较对照组(0.0%)为优(均P<0.01). ③愈合质量：B组白色瘢痕(S2期)获得率最高为68%，明显高于A组(32%，P<0.01)，但与C组(52%)以及C组与A组比均无明显差别(P>0.05)；B，C组均较对照组为优(P<0.01)，再生粘膜的组织学成熟度A组中等者(59%)居多，B，C组优(89%，71%)占多数；而D组差者为多(67%). Ridit统计分析：A，B，C三组均较对照组为佳(P<0.05，P=0.01，P<0.01)，以B组最好，优于A组(P<0.05)，C组次之，但与A组相比未见统计学意义(P>0.05). 见表3和图1 A～D. 超微结构显示：B组最佳，微绒毛完整，排列整齐，糖衣厚，腺体结构好，毛细血管网多，炎性细胞浸润少；C组较好，除微绒毛长度及糖衣厚度较差外，与B组相似；A组较差，微绒毛短而不规则，糖衣薄，腺体和血管较少，淋巴细胞浸润多；D组最差，几乎无微绒毛产生，血管及腺体极少见，大量淋巴细胞浸润(图2 A～D).胃粘膜磷脂、、氨基己糖及血清EGF：治疗后，胃粘膜磷脂、氨基己糖及血清EGF含量以B组升高最为显著(均P<0.01)，其次为C组(P<0.01，P<0.01，P<0.05)；A组氨基己糖含量高于治疗前(P<0.05)，磷脂及EGF无明显变化(P>0.05)；D组各项检查均无明显变化(表4).依从性及药物副作用：除1例头晕外，各组均未见药物不良反应，患者依从性好.
表1 四组PU患者的治疗方案
| 方案 | 药物# | 剂量和用法 | 疗程 |
| A组(新三联) | 克拉霉素 | 250mg bid | |
| 胃病Ⅰ号 | 阿莫西林 | 500mg bid | ×10d |
| 达克普隆 | 30mg qd | ||
| B组(灭Hp胶囊四联) | 克拉霉素 | 250mg bid | |
| 胃病Ⅱ号 | 阿莫西林 | 500mg bid | ×10d |
| 达克普隆 | 30mg qd | ||
| 灭Hp胶囊 | 6粒 bid | ×28d | |
| C组(灭Hp胶囊三联) | 克拉霉素 | 250mg bid | |
| 胃病Ⅲ号 | 达克普隆 | 30mg qd | ×10d |
| 灭Hp胶囊 | 6粒 bid | ×28d | |
| D组(安慰剂) | 胃舒平 | 3片 bid | ×28d |
| 胃病Ⅳ号 |
bid：早、晚餐间服；qd：早餐前30min服.#：克拉霉素：Abbott公司生产：达克普隆：日本武田药品工业株式会社生产；阿莫西林：河北制药有限公司生产；灭Hp胶囊：姚希贤教授的“灭Hp煎剂”组方，石家庄乐仁堂药厂加工制备.
图1 光镜下再生粘膜的组织成熟度.
图1A 新三联组再生粘膜上皮欠完整，腺体扩张，排列紊乱，血管少，炎性细胞浸润多，少量腺体肠上皮化生. (HE染色 ×100)
图1B 灭Hp胶囊四联组再生粘膜上皮完整，腺体多，结构好，血管多，少量炎性细胞浸润. (HE染色 ×100)
图1C 灭Hp胶囊三联组再生粘膜上皮较完整，腺体多，结构好，血管较多，中量炎性细胞浸润. (HE染色 ×100)
图1D 安慰剂组再生粘膜上皮不完整，腺体明显减少，血管少，大量炎性细胞浸润. (HE染色 ×100)
图2 电镜下再生粘膜的超微结构
图2A 新三联组再生粘膜上皮微绒毛短，排列欠规则，微绒毛糖链较短，糖衣较薄. (×1500)
图2B 灭Hp胶囊四联组再生粘膜上皮微绒毛整齐规则，微绒毛糖链长，糖衣厚. (×25000)
图2C 灭Hp胶囊三联组再生粘膜上皮微绒毛较整齐规则，微绒毛糖链较长，糖衣较厚. (×2500)
图2D 安慰剂组再生粘膜上皮游离面不规则，上皮微绒毛少，较短小，微绒毛表面糖链短小，糖衣薄. (×15000)
表2 PU患者的溃疡愈合率
| 分组 | n | 愈合(%) | 有效(%) | 无效(%) | 总有效率(%) |
| A组 | 25 | 22(88)b | 3(12) | 100 | |
| B组 | 28 | 28(100)b | 1000 | ||
| C组 | 25 | 23(92)b | 2(8) | 100 | |
| D组 | 15 | 3(20) | 4(27) | 8(53) | 47 |
bP<0.01，vs D组.
表3 各组PU再生粘膜组织成熟度分析
| 分组 | n | 组织类型 | ||
| 优(%) | 良(%) | 差(%) | ||
| A组 | 17 | 7(41) | 10(59) | 0(0)a |
| B组 | 18 | 16(89) | 2(11) | 0(0)bc |
| C组 | 17 | 12(71) | 5(29) | 0(0)b |
| D组 | 3 | 0(0) | 1(33) | 2(67) |
aP<0.05，bP<0.01，vs D组；cP<0.05，vs A组.
表4 各组PU治疗前后胃粘膜磷脂、氨基己糖和血清EGF含量变化(x±s)
| 分组 | n | 上清液蛋白磷脂(mg/g) | 上清液蛋白氨基己糖(mg/g) | 血清EGF(μg/L) | ||||
| 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | n | 治疗前 | 治疗后 | ||
| A组 | 25 | 79±24 | 86±23 | 42±16 | 49±18a | 17 | 0.5±0.3 | 0.6±0.2c |
| B组 | 28 | 79±23 | 93±26b | 40±14 | 55±19bc | 22 | 0.5±0.2 | 0.7±0.3bd |
| C组 | 25 | 81±23 | 92±27b | 42±16 | 53±15bc | 18 | 0.5±0.3 | 0.6±0.4ac |
| D组 | 15 | 79±21 | 80±18 | 42±17 | 43±16 | 9 | 0.5±0.3 | 0.5±0.2 |
aP<0.05，bP<0.01，vs 治疗前；cP<0.05，dP<0.01，vs D组.
3 讨论
我们选用达克普隆联用克拉霉素和阿莫西林组成低剂量新三联，疗程 10d，Hp根治率92%，溃疡愈合率88%；无不良反应，疗效稍优于国外相同方案的非盲法研究 [2].
灭Hp胶囊为姚希贤教授的组方灭Hp煎剂 [3]，针对长期胃病致之脾胃虚寒、气滞血瘀症候，重用丹参，并以云苓、白术、广木香、川朴、砂仁等，健脾温胃行气活血. 同时针对Hp感染，加用经过药敏、动物试验证实具有较好抗Hp感染作用的中药[4]乌梅、黄连、丹皮等成方. 单用本煎剂8wk，Hp根治率76%，并可改善胃粘膜病变[3]. 为了服用方便，将灭Hp煎剂制备成胶囊，并分别与低剂量新二联、新三联联用组成灭Hp胶囊三联、四联，以新三联为阳性对照，安慰剂为阴性对照. 结果表明，本研究C组Hp根治率和溃疡愈合率提高到92%，较单用PPI新二联疗效(70%～83%，83%)为高 [5，6]，与新三联疗效(92%，88%)相当. B组疗效分别达96%和100%. 虽然A，B，C三组间疗效未见显著差异(P>0.05)，但应用含有中药灭Hp胶囊的B，C组，对Hp根除及溃疡愈合显示出更好疗效.
我们通过内镜下溃疡愈合S2期获得率，光镜及电镜下组织学成熟情况采用半定量与形态学相结合方法，从三个方面综合评价不同药物治疗组对溃疡愈合质量的影响. 结果显示，灭Hp胶囊四联组有较高S2期获得率(68%)、组织成熟度好(成熟度优者占89%)、上皮细胞及微绒毛完整、腺体结构好、毛细血管网丰富，明显优于安慰剂组和新三联组，溃疡愈合质量最佳.灭Hp胶囊三联组较四联组愈合质量稍低，与新三联组无统计学意义，可能与病例数较少有关. 说明灭Hp胶囊三联、四联组尤其是后者具有较好提高溃疡愈合质量作用. 可能由于两种方案具有较高Hp根治率，较好胃粘膜保护和提高内源性EGF含量等多方面综合作用的结果[7，8]. “新三联”组溃疡愈合质量不及“灭Hp胶囊”三、四联组，可能与其粘膜保护作用较弱有关.胃粘膜粘液层磷脂、氨基己糖是构成胃粘膜防御机制主要因素之一，常作为观察药物对胃粘膜保护作用的评价指标[9]. EGF为重要粘膜保护因子，具有预防溃疡发生、促进溃疡愈合和提高溃疡愈合质量的作用[8]. 本研究显示，新三联治疗后仅氨基己糖含量(mg/g 49±18)高于治疗前(42±16，P<0.05)，磷脂和EGF无明显变化，当联用灭Hp胶囊后，磷脂(mg/g)、氨基己糖(mg/g)和EGF(μg/L)含量显著升高，分别由治疗前的79±23，40±14和0.5±0.2提高到93±26，55±19和0.7±0.3(P<0.01)；灭Hp胶囊三联组磷脂、氨基己糖和EGF由治疗前的81±23，42±16和0.5±0.3增至92±27，53±15和0.6±0.4(P<0.01，P<0.01和P<0.05). 安慰剂组治疗前后无明显变化(P>0.05). 提示中药灭Hp胶囊有促进胃粘膜磷脂、氨基己糖和EGF的合成及分泌作用，因而能获得良好的溃疡愈合质量. 总之，①C组与A组相比，系以中药灭Hp胶囊替代了新三联中的阿莫西林，但获得了与A组类似疗效. 包含灭Hp胶囊的组方(B，C组)对Hp根治、溃疡愈合具有良好疗效，较单用西药的A组更有保护胃粘膜，溃疡愈合质量高的特点. 因此，我们认为，新三联是根治Hp、治疗Hp相关性PU的优选方法，疗程短，疗效高，而乏副作用. 中西医结合灭Hp胶囊三联、四联疗法除此之外还有增强粘膜防御能力作用， 是治疗Hp相关PU的较为理想方案，为中西医结合治疗PU开辟了新途径.
4 参考文献
1 Tytgat GNJ. Review Article: Treatments that impact favourably opon the eradication of Helicobacter pylori and ulcer
recurrence. Aliment Pharmacol Ther, 1994;8:359-368
2 Tursi A, Cammarota G, Papa A, Montalto M, Fedeli G, Gasbarrini G. Short term low dose triple therapy with lansoprazole plus
amoxycillin and clarithromycin for Helicobacter pylori eradication. Am J Gastroenterol, 1996;90:1668-1669
3 Yao XX, Jiang SL, Wang XH, Bai WY. Clinical and experimental study of killing effect on Helicobacter pylori.
Zhongguo Shengwugongcheng Zazhi (English Edition), 1997;7:15-19
4 Yao XX, Wang BX, Li ZX, Li LG. Experimental study of electing effective Western and Traditional Chinese medicine by treatment of
the rats infected with Helicobacter pylori. Weichangbing and Ganbingxue Zazhi,1995;4:267-270
5 Soll AH. Medical treatment of peptic ulcer disease. Practice guidelines. JAMA, 1996;275:622-629
6 Logan RPH, Bardhan KD, Celestin LR, Theodossi A, Palmer K, Reed PI, Hallwas R. Healing of DU and eradication of H.pylori
by clarithromycin and omeprazole. Gastroenterology, 1994;106:A126
7 Ricci V, Ciacci C, Zarrilli R, Sommi P, Tummuru MK, Del Vecchio Blanco C, Bruni CB, Cover TL, Blaser MJ, Romano M. Effect
of Helicobacter pylori on gastric epithelial cell migration and proliferation in vitro: role of VacA and CagA.
Infect Immun, 1996;64:2829-2833
8 Ito M, Imai S, Toh T. Effect of epidermal growth factor (EGF) on gastric ulcer healing. Riben
Xiaohuaqibingxue Zazhi, 1992;89(Suppl):1958
9 Xu ZM, Zang ZH, Chen DR, Sun CH. Investgation of damage of the gastric mucosal barrier by Helicobacter pylori.
Zhonghuaneike Zazhi, 1995;34:603-605, 百拇医药(姚希贤1 冯丽英1 白文元1 王丽华2 张辉1 齐富存2)