氟胞苷治疗进展期胰腺癌的进展
氟胞苷,治疗应用;胰腺肿瘤,药物疗法,项目负责人,Subjectheadings,主题词,1作用机制及其对凋亡的影响,2药物联用策略和放射增敏作用,3进展期胰腺癌的临床疗效,4参考文献
中山医科大学孙逸仙纪念医院消化内科 广东省广州市 510120项目负责人 贾林中山医科大学孙逸仙纪念医院消化内科 广东省广州市 510120
收稿日期 1999-07-11
Subject headings gemcitabine/therapeutic use; pancreatic neoplasms/drug therapy
主题词 氟胞苷/治疗应用；胰腺肿瘤/药物疗法
大多胰腺癌患者初诊时已发生局部侵袭和远处转移而难以手术切除，化疗为提高进展期胰腺癌患者生活质量和改善预后的主要手段，以5-FU为主药的胰腺癌标准疗法被证实疗效欠佳[1，2]. 近年发现氟胞苷(gemcitabine)作为第一个能提供临床受益(clinical benefit)、缓解患者症状和改善预后的抗癌药物，显示了中度抗胰腺癌作用，且副反应轻微，因此获FDA批准而成为一线抗进展期胰腺癌药物[3-5]，现就氟胞苷作用机制、对细胞凋亡的影响，联用方案及其对进展期胰腺癌的疗效评价等作一简要综述.
1 作用机制及其对凋亡的影响
氟胞苷(dFdC,2＇，2＇-二氟脱氧胞苷，Gemzar，美国礼来药厂出品)与阿糖胞苷(ara-C)的结构相似，但亲脂性和透过胞膜速率明显超过ara-C. 作为药物前体，必须在胞内经脱氧胞苷激酶磷酸化成为氟胞苷二磷酸(dFdCDP)和氟胞苷三磷酸(dFdCTP)后才能发挥细胞毒作用.
机制包括：①dFdCDP抑制CDP还原酶：导致DNA合成减少和dNTPs池耗竭，以dCTP下降最为敏感(其他顺序为UTP→GTP→ADP)，dFdCDP的抑制强度明显超过dFdCTP，起效快速且不可逆转. ②dFdCTP竞争渗入DNA：dFdCDP对CDP还原酶的抑制可降低dCTP与dFdCTP的比率和提高dFdCTP的渗入概率. 校读核酸外切酶对渗入DNA的氟胞苷单磷酸的清除率也明显低于ara-C单磷酸，前者相当于dCMP清除率的4%，而后者则相当于37%. dFdCTP渗入DNA后一个脱氧核苷酸仍可配对渗入，尔后DNA多聚酶可完全受抑，对渗入的氟胞苷起盖(cap)或罩(mask)的作用而难以被校读核酸外切酶清除，被称为“伪装链终止”(masked termination). ③特有的自我增强作用(self-potentiation)：可导致活性氟胞苷的胞内蓄积和清除减少 ......
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