思美泰治疗环孢素肝中毒15例
首都医科大学附属朝阳医院泌尿外科 北京市 100020
项目负责人 刘静首都医科大学附属朝阳医院泌尿外科 北京市 100020
收稿日期 2001-04-16 接受日期 2001-05-01
主题词 同种异体肾移植；环孢素肝中毒；急性排斥反应；思美泰
刘静, 韩志友, 韩修武, 管德林, 高居忠. 思美泰治疗环孢素肝中毒15例. 世界华人消化杂志，2001；9(5)：602-603
环孢素A(CsA)广泛应用于器官移植领域. CsA主要优点是可选择性作用T细胞，减少白介素Ⅱ(IL-Ⅱ)的形成，具有强力免疫抑制作用. 临床上应用能明显地提高移植器官的存活率. 由于药物个体吸收差异，不可预测的药物代谢以及存在明显的相互作用，临床上很难确定理想的用药方案，易出现CsA肝肾毒性. 其肝毒性是移植术后重要研究课题. 我院1998-01/1999-08共进行同种异体肾移植408例，CsA肝中毒发生率30%. 应用思美泰治疗15例CsA肝中毒患者，现报告如下.
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1 材料和方法
1.1 材料 30例肝功能异常患者，均为移植术后6mo内使用三联免疫制剂过程中出现肝功能异常者. 其中三联免疫抑制剂治疗方案为：术中、术后3d连续甲基强的松龙1.0g·d-1 ，术后d1开始给予硫唑嘌呤100mg·d-1或霉酚酸酯1500mg·d-1～2000mg·d-1，CsA 6mg·kg-1～8mg·kg-1，术后d4开始给予强的松30mg·d-1，据肝肾功能、血常规、尿常规、CsA值谷浓度调整使用量. 动态观察用药1mo和3mo肝肾功能情况. 所有患者符合CsA肝中毒诊断标准：排除其他原因(如病毒性肝炎、胆道疾病和其他药物损害)所致血胆红素或转氨酶升高，伴或不伴碱性磷酸酶(AP)或乳酸脱氢酶(LDH)，CsA减量至少有暂时性改善或减退(表1).
, 百拇医药
表1 病例基本情况
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术前HCV感染 2 1对照组* 未使用思美泰治疗.
1.2 方法 30例患者应用三联免疫抑制治疗过程中，出现ALT或γ-GT或IBIL异常，15例患者经思美泰1000mg·d-1静点及口服各14d治疗. 动态监测血常规、尿常规、肝肾功能、CsA谷值浓度、排斥反应(据临床症状、血Cr，移植肾B超诊断).
2 结果
15例CsA肝中毒患者经静点思美泰1000mg·d-1，14d，口服思美泰1000mg·d-1，14d治疗，其中14例患者肝功能指标γ-GT，ALT，IBIL追踪3mo皆恢复正常，如表2所示. 在治疗过程中，观察CsA治疗窗个体差异大，易出现肝中毒. 临床上CsA肝中毒治疗方案：① 减少或停用CsA. 如对照组；减少CsA由原来6mg·kg-1·d-1～8mg·kg-1·d-1减至0mg·kg-1·d-1～3mg·kg-1·d-1. 待肝功能恢复正常后再逐步增加CsA用量. 此方案易出现因CsA在减量中所致用量不足，诱发急性排斥反应. 本对照组急性排斥反应发生率20%. ② 在不减少CsA剂量或少量减少CsA剂量条件下，使用思美泰，肝功能指标于治疗后1mo内γ-GT下降20%左右，ALT下降30%左右，IBIL下降至正常. 追踪思美泰治疗3mo，肝功能指标皆恢复正常. 此方案急性排斥反应发生率0，其中1例在使用思美泰(静点1000mg·d-1)，减少甚至停用CsA后，IBIL指标持续上升，将思美泰增加至2000mg·d-1，IBIL下降至原值66%，因颅内胶质瘤继发脑疝死亡. 在用药过程中思美泰有良好耐受性. 其中1例出现恶心，未发现严重的副作用. 表2显示两种治疗方案疗效情况.
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表2 疗效观察(n=14,x±s)
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3 讨论
CsA肝毒性发病率可达10%～50%. 影响CsA肝中毒有关因素包括：① 肝脏病变，如病毒性肝炎，多囊肝. ②过高血浓度：CsA肝毒性更易发生大剂量应用及血浓度高的患者，CsA肝中毒的血CsA的谷值高于无肝毒表现的患者. 肝毒性患者CsA的生物利用度也增加，清除率降低药器官聚集：CsA有明显的疏水性，易溶于质膜及各种脂质而导致广泛的分布容积. 但在各种组织器官中，肝脏CsA浓度最高，因而易受损伤. ③ 血中CsA主要代谢产物M17可抑制肝细胞摄取，结合及分泌胆汁酸. 由于上述原因致使CsA肝中毒在临床上常遇到. 而CsA引起胆汁瘀积及肝脏酶学改变机制似乎与肝细胞膜的流动性改变有关，使基底膜侧和肝窦侧肝细胞膜上的Na+/K+ ATP酶泵活性下降，肝窦血流中摄取的胆盐减少，胆汁流动缓慢，从而出现肝内胆汁瘀积，出现胆红素水平升高. CsA肝中毒患者，常见的临床表现为乏力、黄疸、总胆及间胆增高，传统治疗采用减少甚至停用CsA，辅助保肝药. 在CsA减量过程中，CsA谷值浓度低于有效治疗浓度，致使CsA用量不足出现急性排斥反应. 思美泰活性成分为S-腺苷-L-蛋氨酸(思美泰)，肝窦侧细胞膜依赖于思美泰介导磷脂甲黄化作用以恢复肝细胞的流动性和钠泵功能；同时思美泰可促进硫基化合物(即谷胱甘肽)，牛磺酸和硫酸盐等内源性解毒物质的合成，其作用结果使临床症状缓解，胆红素、转氨酶等肝功能指标改善. 本研究结果表明：在不减少CsA用量前提下，使用思美泰可使肝功能指标恢复正常，因CsA使用不足所致急性排斥反应发生率0. 在临床上，CsA肝中毒确实是临床工作者需要探究的重要课题. 而思美泰的问世为我们攻克这个课题提供了一种手段., http://www.100md.com(刘 静 韩志友 韩修武 管德林 高居忠)
项目负责人 刘静首都医科大学附属朝阳医院泌尿外科 北京市 100020
收稿日期 2001-04-16 接受日期 2001-05-01
主题词 同种异体肾移植；环孢素肝中毒；急性排斥反应；思美泰
刘静, 韩志友, 韩修武, 管德林, 高居忠. 思美泰治疗环孢素肝中毒15例. 世界华人消化杂志，2001；9(5)：602-603
环孢素A(CsA)广泛应用于器官移植领域. CsA主要优点是可选择性作用T细胞，减少白介素Ⅱ(IL-Ⅱ)的形成，具有强力免疫抑制作用. 临床上应用能明显地提高移植器官的存活率. 由于药物个体吸收差异，不可预测的药物代谢以及存在明显的相互作用，临床上很难确定理想的用药方案，易出现CsA肝肾毒性. 其肝毒性是移植术后重要研究课题. 我院1998-01/1999-08共进行同种异体肾移植408例，CsA肝中毒发生率30%. 应用思美泰治疗15例CsA肝中毒患者，现报告如下.
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1 材料和方法
1.1 材料 30例肝功能异常患者，均为移植术后6mo内使用三联免疫制剂过程中出现肝功能异常者. 其中三联免疫抑制剂治疗方案为：术中、术后3d连续甲基强的松龙1.0g·d-1 ，术后d1开始给予硫唑嘌呤100mg·d-1或霉酚酸酯1500mg·d-1～2000mg·d-1，CsA 6mg·kg-1～8mg·kg-1，术后d4开始给予强的松30mg·d-1，据肝肾功能、血常规、尿常规、CsA值谷浓度调整使用量. 动态观察用药1mo和3mo肝肾功能情况. 所有患者符合CsA肝中毒诊断标准：排除其他原因(如病毒性肝炎、胆道疾病和其他药物损害)所致血胆红素或转氨酶升高，伴或不伴碱性磷酸酶(AP)或乳酸脱氢酶(LDH)，CsA减量至少有暂时性改善或减退(表1).
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表1 病例基本情况
| 基本情况 | 对照组(n=15) | 思美泰组(n=15) |
| 受者平均年龄(岁) | 32(26～41) | 34(28～45) |
| 男性/女性(例) | 10/5 | 11/4 |
| 终末期肾病原因 | ||
| 肾小球肾炎 | 9 | 8 |
| 肾盂肾炎/间质性肾炎 | 2 | 2 |
| 多囊性肾炎 | 1 | 0 |
| 高血压性肾硬化 | 2 | 2 |
| 糖尿病性肾病 | 0 | 1 |
| 原因不明 | 1 | 2 |
| 移植次数 | 1 | 1 |
| 平均透析时间(mo) | 18±5.3 | 19±4.9 |
| 平均冷缺血时间(h) | 20.7 | 19.5 |
| 平均HLA错配 | 3.0 | 3.0 |
| 术前肝功能正常例数 | 15 | 14 |
| 术前HBV感染(恢复期) | 5 | 6 |
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术前HCV感染 2 1对照组* 未使用思美泰治疗.
1.2 方法 30例患者应用三联免疫抑制治疗过程中，出现ALT或γ-GT或IBIL异常，15例患者经思美泰1000mg·d-1静点及口服各14d治疗. 动态监测血常规、尿常规、肝肾功能、CsA谷值浓度、排斥反应(据临床症状、血Cr，移植肾B超诊断).
2 结果
15例CsA肝中毒患者经静点思美泰1000mg·d-1，14d，口服思美泰1000mg·d-1，14d治疗，其中14例患者肝功能指标γ-GT，ALT，IBIL追踪3mo皆恢复正常，如表2所示. 在治疗过程中，观察CsA治疗窗个体差异大，易出现肝中毒. 临床上CsA肝中毒治疗方案：① 减少或停用CsA. 如对照组；减少CsA由原来6mg·kg-1·d-1～8mg·kg-1·d-1减至0mg·kg-1·d-1～3mg·kg-1·d-1. 待肝功能恢复正常后再逐步增加CsA用量. 此方案易出现因CsA在减量中所致用量不足，诱发急性排斥反应. 本对照组急性排斥反应发生率20%. ② 在不减少CsA剂量或少量减少CsA剂量条件下，使用思美泰，肝功能指标于治疗后1mo内γ-GT下降20%左右，ALT下降30%左右，IBIL下降至正常. 追踪思美泰治疗3mo，肝功能指标皆恢复正常. 此方案急性排斥反应发生率0，其中1例在使用思美泰(静点1000mg·d-1)，减少甚至停用CsA后，IBIL指标持续上升，将思美泰增加至2000mg·d-1，IBIL下降至原值66%，因颅内胶质瘤继发脑疝死亡. 在用药过程中思美泰有良好耐受性. 其中1例出现恶心，未发现严重的副作用. 表2显示两种治疗方案疗效情况.
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表2 疗效观察(n=14,x±s)
| 分组 | γ-GT (nkat·L-1) | ALT (nkat·L-1) | IBIL (mg·L-1) |
| 思美泰治疗前 | 78±18 | 54±12 | 45±5 |
| 思美泰治疗后1mo | 65±10 | 40±6 | 5±2 |
| 思美泰治疗后3mo | 40±9 | 18±8 | 4±2 |
| 对照组治疗前 | 82±13 | 52±11 | 42±21 |
| 对照组治疗后3mo | 70±12 | 48±8 | 40±12 |
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3 讨论
CsA肝毒性发病率可达10%～50%. 影响CsA肝中毒有关因素包括：① 肝脏病变，如病毒性肝炎，多囊肝. ②过高血浓度：CsA肝毒性更易发生大剂量应用及血浓度高的患者，CsA肝中毒的血CsA的谷值高于无肝毒表现的患者. 肝毒性患者CsA的生物利用度也增加，清除率降低药器官聚集：CsA有明显的疏水性，易溶于质膜及各种脂质而导致广泛的分布容积. 但在各种组织器官中，肝脏CsA浓度最高，因而易受损伤. ③ 血中CsA主要代谢产物M17可抑制肝细胞摄取，结合及分泌胆汁酸. 由于上述原因致使CsA肝中毒在临床上常遇到. 而CsA引起胆汁瘀积及肝脏酶学改变机制似乎与肝细胞膜的流动性改变有关，使基底膜侧和肝窦侧肝细胞膜上的Na+/K+ ATP酶泵活性下降，肝窦血流中摄取的胆盐减少，胆汁流动缓慢，从而出现肝内胆汁瘀积，出现胆红素水平升高. CsA肝中毒患者，常见的临床表现为乏力、黄疸、总胆及间胆增高，传统治疗采用减少甚至停用CsA，辅助保肝药. 在CsA减量过程中，CsA谷值浓度低于有效治疗浓度，致使CsA用量不足出现急性排斥反应. 思美泰活性成分为S-腺苷-L-蛋氨酸(思美泰)，肝窦侧细胞膜依赖于思美泰介导磷脂甲黄化作用以恢复肝细胞的流动性和钠泵功能；同时思美泰可促进硫基化合物(即谷胱甘肽)，牛磺酸和硫酸盐等内源性解毒物质的合成，其作用结果使临床症状缓解，胆红素、转氨酶等肝功能指标改善. 本研究结果表明：在不减少CsA用量前提下，使用思美泰可使肝功能指标恢复正常，因CsA使用不足所致急性排斥反应发生率0. 在临床上，CsA肝中毒确实是临床工作者需要探究的重要课题. 而思美泰的问世为我们攻克这个课题提供了一种手段., http://www.100md.com(刘 静 韩志友 韩修武 管德林 高居忠)