胃癌患者血清TNF-a的水平及意义
陈剑群,许统俭,安侠,王营,陈玉林,徐州医学院附属医院消化科 江苏省徐州市 221002
项目负责人:陈剑群,221002,江苏省徐州市淮海西路99号,徐州医学院附属医院消化科. chenjianq@pub.xz.jsinfo.net
电话:0516-5802493 传真:0516-5802297
收稿日期:2002-10-18 接受日期:2002-11-25
摘要
目的:探讨检测肿瘤坏死因子(TNF-a)血清水平对于判断胃癌临床分期的价值和意义.
方法:应用酶联免疫标记法(ELISA)检测胃镜活检病理、手术切除证实的胃癌患者以及晚期姑息治疗的胃癌患者103例血清TNF-a水平，并与26例确诊为浅表性胃炎患者比较.
, 百拇医药
结果:早期、中期、晚期和终末期胃癌患者血清TNF-a水平(135.46±27.5，238.9±55.8， 252.04±34.7和202.86±53.3pg/mL)显著高于胃炎患者(60.41±11.4 pg/mL，P<0.01)，而中晚期患者也显著高于早期患者(P<0.01).
结论:早期检测TNF-a有助于胃癌的临床分期、观察治疗效果和判断预后与复发，可作为辅助诊断指标.
陈剑群,许统俭,安侠,王营,陈玉林.胃癌患者血清TNF-a的水平及意义.世界华人消化杂志 2003;11(5):668-669
0 引言胃癌是消化道肿瘤中最常见的恶性肿瘤，也是发病最为隐袭的肿瘤之一，因而约三分之二的患者出现明显症状就诊时，已经处于中晚期，丧失了手术根治的机会.如果早期通过较为特异手段判断肿瘤的发展阶段，采取合理治疗方法，患者生命质量将得到改善；以免不必要的手术导致病情恶化，加速病情进展使患者死亡.肿瘤坏死因子(TNF-a)是一种由激活的巨噬细胞所分泌的细胞因子，参与机体多种生理、病理和免疫过程.临床研究发现，低浓度TNF-a可活化中性粒细胞，刺激单核细胞，激活巨噬细胞，还可通过T、B淋巴细胞的调节来影响特异和非特异性免疫功能.高浓度TNF-a则可抑制免疫反应，导致机体生理功能紊乱[1-6].本研究检测了胃镜活检及手术治疗确诊的胃癌患者术前TNF-a血清浓度，并按临床分期进行比较，以探讨早期检测的临床意义.
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 材料 全部病例来自1999-02/2002-08消化科门诊行胃镜检查、外科住院手术的患者，终末期胃癌为内科住院患者.共103例，男86例，女17例；年龄25-80岁，平均42.5±16.3岁.根据胃镜活检病理、术后病理及淋巴结检查，病理类型为胃腺癌67例，低分化癌16例，未分化癌15例，印戒细胞癌5例.临床分期：(1)早期胃癌：病灶局限，仅侵犯黏膜下层，无淋巴结转移，共32例；(2)中期胃癌：侵犯黏膜下层，有少数胃周淋巴结转移，共29例；(3)晚期胃癌：手术时有胃周围及腹腔淋巴结转移，伴有腹水，手术仅为姑息性治疗，共25例；(4)终末期胃癌：手术后复发或化疗后晚期胃癌，有各种并发症，治疗仅为支持性维持，共17例.对照组随机选择胃镜检查的浅表性胃炎26例，年龄22-65岁，平均40.8±10.6岁.
1.2 方法 在患者胃镜检查当天或次日晨抽取空腹肘静脉血2mL，用EDTA抗凝，高速离心取上清液待测，或放置-20℃冰箱保存.TNF-a测定按酶联免疫黏附法(ELISA)，以pg/mL为单位表示血清含量.
, http://www.100md.com
统计学处理 用表示血清TNF-a水平，采用PEMS软件包中的方差分析和t检验，统计各组之间的差异性.
2 结果
2.1 胃镜对胃癌分期诊断的评价 由胃镜直接诊断的原位癌仅11例，手术治疗8例，而其中6例手术发现局部浸润，2例已有病理上的局部淋巴结转移.3例原位癌在内镜下微波治疗，目前仍在随访.中晚期胃癌的内镜表现与病理符合率可达80%以上.
2.2 临床各期胃癌血清TNF-a浓度测定结果 (见表1)
表1 临床各期胃癌患者血清TNF-a测定结果(x±s,pg/mL)
, http://www.100md.com
aP<0.01，vs 浅表性胃炎; bP <0.01，vs早期胃癌患者.
3 讨论大量的实验和临床研究表明，胃癌的发生与机体免疫功能缺陷有关，而且随着病情恶化免疫功能也明显降低[1,2]. 胃肠道黏膜本身含有大量免疫细胞和淋巴样组织，也是重要的免疫器官.消化道发生肿瘤后，机体免疫功能降低的原因是多方面的，其中由肿瘤自分泌或旁分泌的肿瘤坏死因子a(TNF-a)大量产生，血液中浓度过高，可对机体产生明显的损害，即为原因之一[4-6].晚期胃癌患者已经出现转移浸润免疫器官和组织，直接损害免疫系统，细胞免疫功能和体液免疫功能均明显降低.从本组资料也看出这种趋势.终末期患者由于恶液质，机体缺乏应激能力，TNF-a反而降低.
研究发现TNF-a可抑制某些肿瘤细胞的生长，因而具有抗肿瘤活性，被认为是一种炎性递质.正常机体内分泌少量的TNF-a，可活化中性粒细胞，刺激单核细胞，激活巨噬细胞，起到保护作用[3-15]，有的学者将TNF-a应用于治疗各种肿瘤患者和其他自身免疫性疾病.浅表性胃炎是消化科最常见的一种轻型胃炎，基本不影响机体各项功能，测出低浓度的TNF-a属于正常范围，而胃癌患者血清TNF-a浓度是明显上升的，并与病情发展有关(见表1).当然，升高的TNF-a可促进肿瘤血管生成，使肿瘤组织能吸收更多的营养物质，促进瘤细胞生长；升高的TNF-a还激活金属蛋白酶等某些基质降解酶的活性，使基质分解，有利于癌细胞向周围组织浸润并转移[6-9].因此，肿瘤进展恶化伴随着TNF-a的升高.对于疑诊胃癌患者，早期检测血液TNF-a浓度，可以判断病情、指导治疗.当初诊患者TNF-a显著升高时，肿瘤可能早期转移；手术后TNF-a持续升高，提示复发和广泛转移.
, http://www.100md.com
4 参考文献
1 张学庸主编.胃癌的基础研究与临床.第1版.北京:科学出版社,1996:10-12
2 陈剑群,吴克俭,费素娟,金玉,刘同珞.榄香烯注射液对恶性肿瘤患者外周血T淋巴细胞亚群的影响.中国肿
瘤临床 1996;23:299-300
3 Tsimberidou AM, Giles FJ. TNF-alpha targeted therapeutic approachesin patients with hematologic malignancies.
Expert Rev Anticancer Ther 2002;2:277-286
4 Terlikowski SJ. Tumour necrosis factor and cancer treatment: ahistorical review and perspectives. Rocz Akad Med
, 百拇医药
Bialymst2001;46:5-18
5 van der Veen AH, Seynhaeve AL, Breurs J, Nooijen PT, Marquet RL,Eggermont AM. In vivo isolated kidney perfusion
withtumour necrosis factor alpha(TNF-alpha) in tumour-bearing rats. Br JCancer 1999;79:433-439
6 Lejeune FJ, Ruegg C, Lienard D. Clinical applications of TNF-alphain cancer. Curr Opin Immunol 1998;10:573-580
7 Nakamoto T, Inagawa H, Takagi K, Tashiro K, Yoshimura H, NishizawaT, Honda T, Kanou J, Muto Y, Amm E, Soma
, 百拇医药
G. Pharmacokinetics of isolated hepatic perfusion with high dose tumornecrosis factor in rat model. Anticancer
Res 2000;20:619-622
8 Manusama ER, Nooijen PT, Ten Hagen TL, Van Der Veen AH, De VriesMW, De Wilt JH, Van Ijken MG, Marquet RL,EggermontAM. Tumor necrosisfactor-alpha in isolated perfusion systems in the treatment of cancer:the
Rotterdampreclinical-clinical program. Semin Surg Oncol 1998;14:232-237
, http://www.100md.com
9 Seynhaeve AL, de Wilt JH, van Tiel ST, Eggermont AM, ten Hagen TL. Isolated limb perfusion with actinomycin D and
TNF-alpharesults in improved tumour response in soft-tissue sarcoma-bearing ratsbut is accompanied by severe local
toxicity.Br J Cancer 2002;86:1174-1179
10 Lans TE, ten Hagen TL, van Horssen R, Wu PC, van Tiel ST, LibuttiSK, Alexander HR, Eggermont AM. Improved
, 百拇医药
antitumorresponse to isolated limb perfusion with tumor necrosis factor afterupregulation of endothelial
monocyte-activatingpolypeptide II in soft tissue sarcoma. Ann Surg Oncol 2002;9:812-819
11 Lejeune FJ, Ruegg C, Lienard D. Clinical applications of TNF-alpha in cancer. Curr Opin Immunol 1998;10:573-580
12 Saito S, Kasai Y, Nomoto S, Fujiwara M, Akiyama S, Ito K, Nakao A.Polymorphism of tumor necrosis factor in
, 百拇医药
esophageal,gastric or colorectal carcinoma. Hepatogastroenterology 2001;48:468-470
13 Sheen-Chen SM, Chen HS, Ho HT, Chen WJ, Sheen CC, Eng HL. Effect of bile acid replacement on endotoxin-induced
tumornecrosis factor-alpha production in obstructive jaundice. World J Surg 2002;26:448-450
14 Kulik G, Carson JP, VomastekT, Overman K, Gooch BD, Srinivasula S, Alnemri E, Nunez G, Weber MJ. Tumor necrosis
, 百拇医药
factoralpha induces BID cleavage and bypasses antiapoptotic signals in prostatecancer LNCaP cells. Cancer
Res 2001;61:2713-2719
15 De Wilt JH, ten Hagen TL, de Boeck G, van Tiel ST, de Bruijn EA,Eggermont AM. Tumour necrosisfactor alpha
increasesmelphalan concentration in tumour tissue after isolated limb perfusion. BrJ Cancer 2000;82:1000-1003, http://www.100md.com( 陈剑群,许统俭,安 侠, 王 营,陈玉林)
项目负责人:陈剑群,221002,江苏省徐州市淮海西路99号,徐州医学院附属医院消化科. chenjianq@pub.xz.jsinfo.net
电话:0516-5802493 传真:0516-5802297
收稿日期:2002-10-18 接受日期:2002-11-25
摘要
目的:探讨检测肿瘤坏死因子(TNF-a)血清水平对于判断胃癌临床分期的价值和意义.
方法:应用酶联免疫标记法(ELISA)检测胃镜活检病理、手术切除证实的胃癌患者以及晚期姑息治疗的胃癌患者103例血清TNF-a水平，并与26例确诊为浅表性胃炎患者比较.
, 百拇医药
结果:早期、中期、晚期和终末期胃癌患者血清TNF-a水平(135.46±27.5，238.9±55.8， 252.04±34.7和202.86±53.3pg/mL)显著高于胃炎患者(60.41±11.4 pg/mL，P<0.01)，而中晚期患者也显著高于早期患者(P<0.01).
结论:早期检测TNF-a有助于胃癌的临床分期、观察治疗效果和判断预后与复发，可作为辅助诊断指标.
陈剑群,许统俭,安侠,王营,陈玉林.胃癌患者血清TNF-a的水平及意义.世界华人消化杂志 2003;11(5):668-669
0 引言胃癌是消化道肿瘤中最常见的恶性肿瘤，也是发病最为隐袭的肿瘤之一，因而约三分之二的患者出现明显症状就诊时，已经处于中晚期，丧失了手术根治的机会.如果早期通过较为特异手段判断肿瘤的发展阶段，采取合理治疗方法，患者生命质量将得到改善；以免不必要的手术导致病情恶化，加速病情进展使患者死亡.肿瘤坏死因子(TNF-a)是一种由激活的巨噬细胞所分泌的细胞因子，参与机体多种生理、病理和免疫过程.临床研究发现，低浓度TNF-a可活化中性粒细胞，刺激单核细胞，激活巨噬细胞，还可通过T、B淋巴细胞的调节来影响特异和非特异性免疫功能.高浓度TNF-a则可抑制免疫反应，导致机体生理功能紊乱[1-6].本研究检测了胃镜活检及手术治疗确诊的胃癌患者术前TNF-a血清浓度，并按临床分期进行比较，以探讨早期检测的临床意义.
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 材料 全部病例来自1999-02/2002-08消化科门诊行胃镜检查、外科住院手术的患者，终末期胃癌为内科住院患者.共103例，男86例，女17例；年龄25-80岁，平均42.5±16.3岁.根据胃镜活检病理、术后病理及淋巴结检查，病理类型为胃腺癌67例，低分化癌16例，未分化癌15例，印戒细胞癌5例.临床分期：(1)早期胃癌：病灶局限，仅侵犯黏膜下层，无淋巴结转移，共32例；(2)中期胃癌：侵犯黏膜下层，有少数胃周淋巴结转移，共29例；(3)晚期胃癌：手术时有胃周围及腹腔淋巴结转移，伴有腹水，手术仅为姑息性治疗，共25例；(4)终末期胃癌：手术后复发或化疗后晚期胃癌，有各种并发症，治疗仅为支持性维持，共17例.对照组随机选择胃镜检查的浅表性胃炎26例，年龄22-65岁，平均40.8±10.6岁.
1.2 方法 在患者胃镜检查当天或次日晨抽取空腹肘静脉血2mL，用EDTA抗凝，高速离心取上清液待测，或放置-20℃冰箱保存.TNF-a测定按酶联免疫黏附法(ELISA)，以pg/mL为单位表示血清含量.
, http://www.100md.com
统计学处理 用表示血清TNF-a水平，采用PEMS软件包中的方差分析和t检验，统计各组之间的差异性.
2 结果
2.1 胃镜对胃癌分期诊断的评价 由胃镜直接诊断的原位癌仅11例，手术治疗8例，而其中6例手术发现局部浸润，2例已有病理上的局部淋巴结转移.3例原位癌在内镜下微波治疗，目前仍在随访.中晚期胃癌的内镜表现与病理符合率可达80%以上.
2.2 临床各期胃癌血清TNF-a浓度测定结果 (见表1)
表1 临床各期胃癌患者血清TNF-a测定结果(x±s,pg/mL)
| 分组 | n | TNF-a |
| 早期胃癌 | 32 | 135.46±27.5a |
| 中期胃癌 | 29 | 238.86±53.3ab |
| 晚期胃癌 | 25 | 252.04±64.7ab |
| 终末期胃癌 | 17 | 202.93±55.8 ab |
| 浅表性胃炎 | 26 | 135.46±11.4 |
, http://www.100md.com
aP<0.01，vs 浅表性胃炎; bP <0.01，vs早期胃癌患者.
3 讨论大量的实验和临床研究表明，胃癌的发生与机体免疫功能缺陷有关，而且随着病情恶化免疫功能也明显降低[1,2]. 胃肠道黏膜本身含有大量免疫细胞和淋巴样组织，也是重要的免疫器官.消化道发生肿瘤后，机体免疫功能降低的原因是多方面的，其中由肿瘤自分泌或旁分泌的肿瘤坏死因子a(TNF-a)大量产生，血液中浓度过高，可对机体产生明显的损害，即为原因之一[4-6].晚期胃癌患者已经出现转移浸润免疫器官和组织，直接损害免疫系统，细胞免疫功能和体液免疫功能均明显降低.从本组资料也看出这种趋势.终末期患者由于恶液质，机体缺乏应激能力，TNF-a反而降低.
研究发现TNF-a可抑制某些肿瘤细胞的生长，因而具有抗肿瘤活性，被认为是一种炎性递质.正常机体内分泌少量的TNF-a，可活化中性粒细胞，刺激单核细胞，激活巨噬细胞，起到保护作用[3-15]，有的学者将TNF-a应用于治疗各种肿瘤患者和其他自身免疫性疾病.浅表性胃炎是消化科最常见的一种轻型胃炎，基本不影响机体各项功能，测出低浓度的TNF-a属于正常范围，而胃癌患者血清TNF-a浓度是明显上升的，并与病情发展有关(见表1).当然，升高的TNF-a可促进肿瘤血管生成，使肿瘤组织能吸收更多的营养物质，促进瘤细胞生长；升高的TNF-a还激活金属蛋白酶等某些基质降解酶的活性，使基质分解，有利于癌细胞向周围组织浸润并转移[6-9].因此，肿瘤进展恶化伴随着TNF-a的升高.对于疑诊胃癌患者，早期检测血液TNF-a浓度，可以判断病情、指导治疗.当初诊患者TNF-a显著升高时，肿瘤可能早期转移；手术后TNF-a持续升高，提示复发和广泛转移.
, http://www.100md.com
4 参考文献
1 张学庸主编.胃癌的基础研究与临床.第1版.北京:科学出版社,1996:10-12
2 陈剑群,吴克俭,费素娟,金玉,刘同珞.榄香烯注射液对恶性肿瘤患者外周血T淋巴细胞亚群的影响.中国肿
瘤临床 1996;23:299-300
3 Tsimberidou AM, Giles FJ. TNF-alpha targeted therapeutic approachesin patients with hematologic malignancies.
Expert Rev Anticancer Ther 2002;2:277-286
4 Terlikowski SJ. Tumour necrosis factor and cancer treatment: ahistorical review and perspectives. Rocz Akad Med
, 百拇医药
Bialymst2001;46:5-18
5 van der Veen AH, Seynhaeve AL, Breurs J, Nooijen PT, Marquet RL,Eggermont AM. In vivo isolated kidney perfusion
withtumour necrosis factor alpha(TNF-alpha) in tumour-bearing rats. Br JCancer 1999;79:433-439
6 Lejeune FJ, Ruegg C, Lienard D. Clinical applications of TNF-alphain cancer. Curr Opin Immunol 1998;10:573-580
7 Nakamoto T, Inagawa H, Takagi K, Tashiro K, Yoshimura H, NishizawaT, Honda T, Kanou J, Muto Y, Amm E, Soma
, 百拇医药
G. Pharmacokinetics of isolated hepatic perfusion with high dose tumornecrosis factor in rat model. Anticancer
Res 2000;20:619-622
8 Manusama ER, Nooijen PT, Ten Hagen TL, Van Der Veen AH, De VriesMW, De Wilt JH, Van Ijken MG, Marquet RL,EggermontAM. Tumor necrosisfactor-alpha in isolated perfusion systems in the treatment of cancer:the
Rotterdampreclinical-clinical program. Semin Surg Oncol 1998;14:232-237
, http://www.100md.com
9 Seynhaeve AL, de Wilt JH, van Tiel ST, Eggermont AM, ten Hagen TL. Isolated limb perfusion with actinomycin D and
TNF-alpharesults in improved tumour response in soft-tissue sarcoma-bearing ratsbut is accompanied by severe local
toxicity.Br J Cancer 2002;86:1174-1179
10 Lans TE, ten Hagen TL, van Horssen R, Wu PC, van Tiel ST, LibuttiSK, Alexander HR, Eggermont AM. Improved
, 百拇医药
antitumorresponse to isolated limb perfusion with tumor necrosis factor afterupregulation of endothelial
monocyte-activatingpolypeptide II in soft tissue sarcoma. Ann Surg Oncol 2002;9:812-819
11 Lejeune FJ, Ruegg C, Lienard D. Clinical applications of TNF-alpha in cancer. Curr Opin Immunol 1998;10:573-580
12 Saito S, Kasai Y, Nomoto S, Fujiwara M, Akiyama S, Ito K, Nakao A.Polymorphism of tumor necrosis factor in
, 百拇医药
esophageal,gastric or colorectal carcinoma. Hepatogastroenterology 2001;48:468-470
13 Sheen-Chen SM, Chen HS, Ho HT, Chen WJ, Sheen CC, Eng HL. Effect of bile acid replacement on endotoxin-induced
tumornecrosis factor-alpha production in obstructive jaundice. World J Surg 2002;26:448-450
14 Kulik G, Carson JP, VomastekT, Overman K, Gooch BD, Srinivasula S, Alnemri E, Nunez G, Weber MJ. Tumor necrosis
, 百拇医药
factoralpha induces BID cleavage and bypasses antiapoptotic signals in prostatecancer LNCaP cells. Cancer
Res 2001;61:2713-2719
15 De Wilt JH, ten Hagen TL, de Boeck G, van Tiel ST, de Bruijn EA,Eggermont AM. Tumour necrosisfactor alpha
increasesmelphalan concentration in tumour tissue after isolated limb perfusion. BrJ Cancer 2000;82:1000-1003, http://www.100md.com( 陈剑群,许统俭,安 侠, 王 营,陈玉林)
