抗菌药物临床应用新进展
抗菌药物是临床上应用最多的一类药物，它在医院药费总额中占到40%左右，因此能否合理应用抗菌药物关系重大。近年来有很多不同类别的新抗菌药投入临床使用，同时导致感染性疾病的致病原种类及其耐药性也不断发生变化，这就迫使临床医生要不断更新知识及观念。在日前在京召开的“第三届中国医师论坛”上，中国人民解放军总医院呼吸科主任刘又宁从临床角度就近几年来发展较快的几类抗菌药物及抗菌药物投药新观点做了介绍，可为临床合理用药提供参考。azo, http://www.100md.com
β-内酰胺类抗生素的进展azo, http://www.100md.com
目前β-内酰胺类抗生素仍是应用最广、最重要的一类抗生素，其特点是血药浓度高，抗菌谱广，毒性相对较低。近年来因细菌产生β-内酰胺酶的能力越来越强，一些传统药物的应用价值有所下降，新的耐酶药物不断投入临床应用。azo, http://www.100md.com
β-内酰胺酶与β-内酰胺酶抑制剂：克服细菌产生β-内酰胺酶耐药的方法之一，就是将对β-内酰胺酶不够稳定的药物与β-内酰胺酶抑制剂组成抗生素合剂。合剂中的β-内酰胺酶抑制剂能保护与其组合的β-内酰胺抗生素，使其不被β-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。目前临床常用的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦三种，这些酶抑制剂本身也属于非典型β-内酰胺类抗生素，但当其单独使用时只有很弱的杀菌作用，其主要价值在于保护与其组合的药物不被β-内酰胺酶水解。azo, http://www.100md.com
今后，由β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺抗生素组成的合剂种类会越来越多。但并不是任意两种药物都可以随便组合在一起，原则上组合在一起的两种药物药代动力学特性应很相近，比如半衰期、组织分布、排泄途径等都应尽量一致。另外两药组合毒性不增加而又能起到协同作用也是很重要的因素。azo, http://www.100md.com
应该注意的是，不是加了酶抑制剂后就能解决所有与β-内酰胺酶有关的耐药问题。β-内酰胺酶种类繁多，有些不能被现有的酶抑制剂所抑制。随着β-内酰胺类抗生素的广泛应用，细菌产生β-内酰胺酶的能力及其水解抗生素的能力也越来越强。有学者指出，十年前超广谱酶很罕见，现在已较普遍；十年后可能大多数β-内酰胺酶都具有超广谱酶那样水解抗生素的能力。azo, http://www.100md.com
第四代头孢菌素：开发第四代头孢菌素的主要目的是针对染色体介导的β-内酰胺酶，特别是AMPC(头孢菌素酶)，介导该酶的AMPC基因几乎存在于所有的革兰氏阴性杆菌中，在大肠杆菌中表达很低，不足以引起耐药。但阴沟杆菌、沙雷氏菌等的AMPC基因表达可被β-内酰胺类抗生素诱导而成上千倍升高，引起颇为棘手的耐药问题。与第三代头孢菌素相比，第四代头孢菌素的主要药效学优点是对可产生染色体介导的酶的细菌有效，但目前应用的第四代头孢菌素及第三代头孢菌素对产ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)的细菌无效。此外，它也不适用于厌氧菌感染。
大环内酯类抗生素的意义ll5\m, 百拇医药
与红霉素相比，新大环内酯类抗生素的抗菌谱没有明显扩大，但药代动力学改善和副作用减少是其明显的进步。大环内酯类抗生素与喹诺酮类药物类似：细胞及组织穿透力强，组织中浓度高于血药浓度，细胞内浓度高于细胞外，因此可应用于支原体、衣原体、军团菌等在细胞内繁殖的病原体。ll5\m, 百拇医药
因某些新大环内酯类抗生素，如阿齐霉素，对导致社区获得性肺炎的常见革兰氏阴性致病菌——流感嗜血杆菌有较好的抗菌活性，故目前多认为其可作为治疗社区获得性肺炎第一选择的药物。与β-内酰胺类药物相比，大环内酯类抗生素对导致社区获得性肺炎越来越常见的支原体、衣原体有很好的抗菌活性，故具有一定的优越性。随着艾滋病等免疫能力低下疾病的增多，弓形体、隐孢子虫、非结核分支杆菌条件致病菌引起的感染越来越多，大环内酯类抗生素亦可用来治疗上述条件致病菌引起的感染。近年来令人瞩目的是，大环内酯类抗生素还有一些抗感染以外的作用。如动物实验表明，大环内酯类抗生素对博来霉素所致肺纤维化有抑制作用；对支气管哮喘亦有一定的治疗作用；与某些喹诺酮类药物一样，大环内酯类抗生素对细菌生物被膜有破坏作用。ll5\m, 百拇医药
怎样评价喹诺酮类药物ll5\m, 百拇医药
传统方法将喹诺酮类药物分为三代：第一代为临床已不应用的萘啶酸；第二代为应用于尿路和胃肠道感染的吡哌酸；第三代则囊括了所有氟喹诺酮类药物。此种分类方法已明显过时且临床意义不大，于是有专家提出了新的分类方法。新分类方法将原来的第一、二代合称为第一代；将早期开发的氟喹诺酮类药物总称为第二代；在第二代基础上增加了抗革兰氏阳性球菌活性的药物为第三代；在第三代的基础上增加了抗厌氧菌活性的药物为第四代。此种分类方法更符合喹诺酮类药物的现状，也方便临床应用。第三、第四代喹诺酮类药与第二代相比主要增加了对革兰氏阳性球菌、厌氧菌及支原体、结核杆菌、军团菌等抗菌活性。第三代与第四代喹诺酮类药物对肺炎链球菌具有较好的抗菌活性，可作为社区获得性肺炎的第一线治疗药物。ll5\m, 百拇医药
喹诺酮类药的优点是口服吸收好，抗菌谱广，组织浓度高，较少有过敏反应，对某些特异性致病原亦有较好的疗效，有很好的发展前景。但对于此类药物的一些问题应引起注意：虽然其对多数细菌最低抑菌浓度(MIC)比较理想，但血药峰浓度不够高，有时临床效果与实验室报告不一致；某些药物毒副作用比较严重，可表现在神经系统、肝脏、心脏传导系统等，比如已在美国FDA注册的替马沙星就因毒性严重又被取消应用；近年来已投入临床应用的曲伐沙星、格帕沙星分别被发现偶有较严重的肝与心脏毒性作用发生，目前仍在重新探讨中，此类药物因动物实验中发现可能有潜在的致畸作用及影响幼年动物关节发育作用，故孕妇与儿童不宜应用；一些早期开发的药物与其它药物有较严重的不良相互作用，比如依诺沙星可使血中茶碱浓度提高50%～60%之多；某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快，而细菌对喹诺酮类药物又有交叉耐药性，此种现象持续发展的后果将十分严重，最近刚刚在亚洲地区开始试用的曲伐沙星，就有21.6%的大肠杆菌对其不敏感(耐药或中敏)，这从一个侧面说明了交叉耐药后果之严重；喹诺酮类药直接影响细菌的DNA合成，而该药大多数又是以原形从尿中排泄，因此国外有的生态学家担心其对生活环境会有潜在的不良影响。
PAE与投药间隔的新观点}h0, http://www.100md.com
抗菌药物后效应(PAE)是指抗菌药物全部清除后细菌恢复生长的延迟时间。各种抗菌药物对革兰氏阳性球菌都有程度不同的PAE，氨基糖苷类、碳青霉烯类及第四代头孢菌素对革兰氏阳性杆菌有中等程度的PAE，青霉素类及第一、二、三代头孢菌素则很少。}h0, http://www.100md.com
投药间隔时间取决于抗菌药物的半衰期、有无PAE及时间的长短以及其杀菌作用是否有浓度依赖性。根据抗菌药物的后两个特性，近年来国外学者提倡将抗菌药物分为浓度及时间依赖两大类，此观点已逐渐为我国医生所接受，并开始应用于临床。时间依赖性抗菌药物指抗菌作用不依赖其血药浓度，无PAE或很短，主要有青霉素类、第一、二、三代头孢菌素类等；浓度依赖性抗菌药物指杀菌作用依赖其血药浓度，有较长的PAE，主要有氨基糖苷类、喹诺酮类等；而碳青霉烯类、第四代头孢菌素类、大环内酯类等为介于浓度、时间依赖之间的药物，其杀菌作用不依赖血药浓度，但有一定的PAE。原则上对浓度依赖性抗生素应将一日药量集中使用，适当延长投药间隔，提高血药峰浓度；而时间依赖性抗生素，由于其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的MIC时间，与血药峰浓度关系不大，故其投药原则应缩短间隔时间，使24小时内血药浓度高于致病菌MIC的时间至少在14小时以上，动物实验结果提示，这种药物24小时连续静脉滴注可能比间断用药效果更好。}h0, http://www.100md.com
除药效学外，投药间隔还要考虑药物的副作用与血药浓度的关系。氨基糖苷类抗生素杀菌作用属浓度依赖性，但其毒性却与血药浓度不直接相关。国外已有较多临床报告表明，氨基糖苷类抗生素无论其半衰期长短，相同剂量每日一次应用与分成二、三次应用相比，其药效不变或更好，而肾毒性与高频耳毒性反而降低，因而此类药物可每天只用一次。同样属浓度依赖的喹诺酮类药物，因其毒性与血药浓度相关，故除半衰期很长的药物外，一般不建议每日应用一次。}h0, http://www.100md.com
虽然理论上可以将药物的投药间隔原则做出上述区分，但临床情况是复杂的，比如典型的青霉素类药物，它属于时间依赖性抗菌药物，但在低剂量无效时，如再增大剂量亦可收到良好疗效。其理由可能是在大剂量应用的情况下，其中一部分剂量被用来消耗β-内酰胺酶，剩余足够剂量来发挥杀菌作用。(朱国旺 )
β-内酰胺类抗生素的进展azo, http://www.100md.com
目前β-内酰胺类抗生素仍是应用最广、最重要的一类抗生素，其特点是血药浓度高，抗菌谱广，毒性相对较低。近年来因细菌产生β-内酰胺酶的能力越来越强，一些传统药物的应用价值有所下降，新的耐酶药物不断投入临床应用。azo, http://www.100md.com
β-内酰胺酶与β-内酰胺酶抑制剂：克服细菌产生β-内酰胺酶耐药的方法之一，就是将对β-内酰胺酶不够稳定的药物与β-内酰胺酶抑制剂组成抗生素合剂。合剂中的β-内酰胺酶抑制剂能保护与其组合的β-内酰胺抗生素，使其不被β-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。目前临床常用的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦三种，这些酶抑制剂本身也属于非典型β-内酰胺类抗生素，但当其单独使用时只有很弱的杀菌作用，其主要价值在于保护与其组合的药物不被β-内酰胺酶水解。azo, http://www.100md.com
今后，由β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺抗生素组成的合剂种类会越来越多。但并不是任意两种药物都可以随便组合在一起，原则上组合在一起的两种药物药代动力学特性应很相近，比如半衰期、组织分布、排泄途径等都应尽量一致。另外两药组合毒性不增加而又能起到协同作用也是很重要的因素。azo, http://www.100md.com
应该注意的是，不是加了酶抑制剂后就能解决所有与β-内酰胺酶有关的耐药问题。β-内酰胺酶种类繁多，有些不能被现有的酶抑制剂所抑制。随着β-内酰胺类抗生素的广泛应用，细菌产生β-内酰胺酶的能力及其水解抗生素的能力也越来越强。有学者指出，十年前超广谱酶很罕见，现在已较普遍；十年后可能大多数β-内酰胺酶都具有超广谱酶那样水解抗生素的能力。azo, http://www.100md.com
第四代头孢菌素：开发第四代头孢菌素的主要目的是针对染色体介导的β-内酰胺酶，特别是AMPC(头孢菌素酶)，介导该酶的AMPC基因几乎存在于所有的革兰氏阴性杆菌中，在大肠杆菌中表达很低，不足以引起耐药。但阴沟杆菌、沙雷氏菌等的AMPC基因表达可被β-内酰胺类抗生素诱导而成上千倍升高，引起颇为棘手的耐药问题。与第三代头孢菌素相比，第四代头孢菌素的主要药效学优点是对可产生染色体介导的酶的细菌有效，但目前应用的第四代头孢菌素及第三代头孢菌素对产ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)的细菌无效。此外，它也不适用于厌氧菌感染。
大环内酯类抗生素的意义ll5\m, 百拇医药
与红霉素相比，新大环内酯类抗生素的抗菌谱没有明显扩大，但药代动力学改善和副作用减少是其明显的进步。大环内酯类抗生素与喹诺酮类药物类似：细胞及组织穿透力强，组织中浓度高于血药浓度，细胞内浓度高于细胞外，因此可应用于支原体、衣原体、军团菌等在细胞内繁殖的病原体。ll5\m, 百拇医药
因某些新大环内酯类抗生素，如阿齐霉素，对导致社区获得性肺炎的常见革兰氏阴性致病菌——流感嗜血杆菌有较好的抗菌活性，故目前多认为其可作为治疗社区获得性肺炎第一选择的药物。与β-内酰胺类药物相比，大环内酯类抗生素对导致社区获得性肺炎越来越常见的支原体、衣原体有很好的抗菌活性，故具有一定的优越性。随着艾滋病等免疫能力低下疾病的增多，弓形体、隐孢子虫、非结核分支杆菌条件致病菌引起的感染越来越多，大环内酯类抗生素亦可用来治疗上述条件致病菌引起的感染。近年来令人瞩目的是，大环内酯类抗生素还有一些抗感染以外的作用。如动物实验表明，大环内酯类抗生素对博来霉素所致肺纤维化有抑制作用；对支气管哮喘亦有一定的治疗作用；与某些喹诺酮类药物一样，大环内酯类抗生素对细菌生物被膜有破坏作用。ll5\m, 百拇医药
怎样评价喹诺酮类药物ll5\m, 百拇医药
传统方法将喹诺酮类药物分为三代：第一代为临床已不应用的萘啶酸；第二代为应用于尿路和胃肠道感染的吡哌酸；第三代则囊括了所有氟喹诺酮类药物。此种分类方法已明显过时且临床意义不大，于是有专家提出了新的分类方法。新分类方法将原来的第一、二代合称为第一代；将早期开发的氟喹诺酮类药物总称为第二代；在第二代基础上增加了抗革兰氏阳性球菌活性的药物为第三代；在第三代的基础上增加了抗厌氧菌活性的药物为第四代。此种分类方法更符合喹诺酮类药物的现状，也方便临床应用。第三、第四代喹诺酮类药与第二代相比主要增加了对革兰氏阳性球菌、厌氧菌及支原体、结核杆菌、军团菌等抗菌活性。第三代与第四代喹诺酮类药物对肺炎链球菌具有较好的抗菌活性，可作为社区获得性肺炎的第一线治疗药物。ll5\m, 百拇医药
喹诺酮类药的优点是口服吸收好，抗菌谱广，组织浓度高，较少有过敏反应，对某些特异性致病原亦有较好的疗效，有很好的发展前景。但对于此类药物的一些问题应引起注意：虽然其对多数细菌最低抑菌浓度(MIC)比较理想，但血药峰浓度不够高，有时临床效果与实验室报告不一致；某些药物毒副作用比较严重，可表现在神经系统、肝脏、心脏传导系统等，比如已在美国FDA注册的替马沙星就因毒性严重又被取消应用；近年来已投入临床应用的曲伐沙星、格帕沙星分别被发现偶有较严重的肝与心脏毒性作用发生，目前仍在重新探讨中，此类药物因动物实验中发现可能有潜在的致畸作用及影响幼年动物关节发育作用，故孕妇与儿童不宜应用；一些早期开发的药物与其它药物有较严重的不良相互作用，比如依诺沙星可使血中茶碱浓度提高50%～60%之多；某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快，而细菌对喹诺酮类药物又有交叉耐药性，此种现象持续发展的后果将十分严重，最近刚刚在亚洲地区开始试用的曲伐沙星，就有21.6%的大肠杆菌对其不敏感(耐药或中敏)，这从一个侧面说明了交叉耐药后果之严重；喹诺酮类药直接影响细菌的DNA合成，而该药大多数又是以原形从尿中排泄，因此国外有的生态学家担心其对生活环境会有潜在的不良影响。
PAE与投药间隔的新观点}h0, http://www.100md.com
抗菌药物后效应(PAE)是指抗菌药物全部清除后细菌恢复生长的延迟时间。各种抗菌药物对革兰氏阳性球菌都有程度不同的PAE，氨基糖苷类、碳青霉烯类及第四代头孢菌素对革兰氏阳性杆菌有中等程度的PAE，青霉素类及第一、二、三代头孢菌素则很少。}h0, http://www.100md.com
投药间隔时间取决于抗菌药物的半衰期、有无PAE及时间的长短以及其杀菌作用是否有浓度依赖性。根据抗菌药物的后两个特性，近年来国外学者提倡将抗菌药物分为浓度及时间依赖两大类，此观点已逐渐为我国医生所接受，并开始应用于临床。时间依赖性抗菌药物指抗菌作用不依赖其血药浓度，无PAE或很短，主要有青霉素类、第一、二、三代头孢菌素类等；浓度依赖性抗菌药物指杀菌作用依赖其血药浓度，有较长的PAE，主要有氨基糖苷类、喹诺酮类等；而碳青霉烯类、第四代头孢菌素类、大环内酯类等为介于浓度、时间依赖之间的药物，其杀菌作用不依赖血药浓度，但有一定的PAE。原则上对浓度依赖性抗生素应将一日药量集中使用，适当延长投药间隔，提高血药峰浓度；而时间依赖性抗生素，由于其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的MIC时间，与血药峰浓度关系不大，故其投药原则应缩短间隔时间，使24小时内血药浓度高于致病菌MIC的时间至少在14小时以上，动物实验结果提示，这种药物24小时连续静脉滴注可能比间断用药效果更好。}h0, http://www.100md.com
除药效学外，投药间隔还要考虑药物的副作用与血药浓度的关系。氨基糖苷类抗生素杀菌作用属浓度依赖性，但其毒性却与血药浓度不直接相关。国外已有较多临床报告表明，氨基糖苷类抗生素无论其半衰期长短，相同剂量每日一次应用与分成二、三次应用相比，其药效不变或更好，而肾毒性与高频耳毒性反而降低，因而此类药物可每天只用一次。同样属浓度依赖的喹诺酮类药物，因其毒性与血药浓度相关，故除半衰期很长的药物外，一般不建议每日应用一次。}h0, http://www.100md.com
虽然理论上可以将药物的投药间隔原则做出上述区分，但临床情况是复杂的，比如典型的青霉素类药物，它属于时间依赖性抗菌药物，但在低剂量无效时，如再增大剂量亦可收到良好疗效。其理由可能是在大剂量应用的情况下，其中一部分剂量被用来消耗β-内酰胺酶，剩余足够剂量来发挥杀菌作用。(朱国旺 )