尼美舒利引起肝脏损害14例
关英,徐峰,胡莲,中国人民解放军第一军医大学珠江医院临床药理科广东省广州市 510280
周甘平,湛江市中心人民医院药剂科 广东省湛江市 528475
项目负责人:徐峰,510280,广东省广州市,中国人民解放军第一军医大学珠江医院临床病理科. andrewfxu@sina.com.cn
电话:020-61643555 传真:020-61643899
收稿日期:2003-01-04 接受日期:2003-01-14
摘要
, http://www.100md.com
目的:调查有关应用尼美舒利引起肝脏损害的病例报道，促进尼美舒利的合理用药.
方法:通过《中国生物医学文献数据库》及《美国国立医学图书馆网站》(Pub Med)检索尼美舒利引起肝脏损害的病例报道并进行分析整理.
结果:全球共有14例与应用尼美舒利有关的引起严重的肝损害病例报道，其中女12例(85.71%)，男2例(14.29%) ;13例出现黄疸(92.86%)，6例死亡(42.86%); 2例有后遗症(14.29%)，不合理用药3例(21.43%). 因果关系评估:肯定3例，很可能7例，可能3例，可疑1例.
结论:尼美舒利有极高的致严重肝损害用药风险，建议应用尼美舒利应遵循下列原则:(1)肝脏损害患者禁用尼美舒利.(2)避免与有肝损害的药物联合应用.(3)长期应用尼美舒利的患者应定期检查肝功指标，必要时应及时停止使用.
, 百拇医药
关英,徐峰,胡莲,周甘平.尼美舒利引起肝脏损害14例.世界华人消化杂志 2003;11(6):859-860
0 引言尼美舒利是1985年在意大利上市的新一代的非甾体抗炎镇痛药物[1]，选择性地抑制环氧化酶-2(COX-2)，抑制炎症过程所有递质，抑制组胺的释放，临床上用于风湿痛、外伤痛、癌症疼痛等.尼美舒利因消化道副作用比较小而被临床广泛接受.近年来全球已有多起与应用尼美舒利有关的重度肝脏损害的报道，本文拟对全球因应用尼美舒利有关而造成肝损害的文献报道进行前瞻性调查，并对合理性用药进行初步评价.
1 材料和方法
1.1 材料 检索1996/2002《中国生物医学文献数据库》及《美国国立医学图书馆网站》(MEDLINE/PubMed)有关尼美舒利引起肝脏损害的文献.调查的文献来自以下几个国家:西班牙、爱尔兰、土耳其、中国、比利时、瑞士、美国等.
, http://www.100md.com
1.2 方法 建立表格，按照统一的调查内容对尼美舒利引起肝损害的报道逐项进行登记，包括患者年龄、性别、原患疾病、用药剂量、给药途径、服药天数、用药原因，合并用药、治疗结果、临床诊断、肝损害程度、转归等.因果关系评估方法:药物不良反应因果关系评价按我国卫生部药物不良反应监测中心颁布的标准分为肯定、很可能、可能及可疑4级标准及VanSteenbergen et al [2]采用的法国国际会议上达成共识的评分标准:即药物不良反应因果关系评分结果:>8分为肯定，6-8分为很可能，3-5分为可能，<3分为可疑.不良反应转归按其治疗的进程及结局分治愈、好转、有后遗症和因药物不良反应死亡4项.
2 结果
2.1一般情况 患者年龄22-81岁，平均年龄57.7岁，女12例(85.71%)，男2例(14.29%)，用药剂量分别为100mg/d、200 mg/d，全部为口服给药，用药天数最少有1d(200 mg/d)，最多229d，平均用药60.2d. 用药原因包括:慢性腰痛2例、慢性关节炎2例、膝关节炎2例、类风湿性关节炎1例、关节痛2例，胶原病1例、胰腺癌1例、手外伤1例，变形性骨炎1例，未注明用药原因1例.所有患者否认曾患有肝炎、输血、酗酒、吸毒、吸烟、药物过敏等[2-7].
, 百拇医药
2.2 合并用药情况 14例肝损害病例的报道中三例合并用药情况分别如下:病例1[3]: 22岁女性，因右手指骨外伤恢复期伤口感染服用尼美舒利200mg/d，合并应用洛美沙星(200mg/d)和三七总苷(150mg/d). 病例2[4]:58岁女性，因患慢性腰痛服用尼美舒利200mg/d，合并应用妊马雌酮(conjugatedoestrogens). 病例3[5]: 57岁女性，因患慢性腰痛服用尼美舒利100mg/d合并应用兰索拉唑(20mg/d)和奥沙西泮(每晚15mg). 上述3例中2例被诊断为:尼美舒利致暴发性肝衰竭并死亡，1例被诊断为药物性肝炎并有后遗症.
2.3肝损害出现的时间、临床表现、临床诊断 14例服用尼美舒利后出现肝损害患者的临床症状都发生在用药1wk以后[2-7]，主要临床症状依出现先后顺序包括:皮疹、恶心、呕吐、皮肤黄染.生化指标显示:肝功异常，AST、ALT持续增高等.影像学检查结果有:胆囊壁增厚、胆汁淤积、肝脏表面不规则.组织学检查结果有:肝细胞坏死、外周小动脉桥坏死等.无心血管疾病、呼吸系统疾病的临床表现.临床诊断分别为:急性肝炎[2]、药物性肝炎[3]、暴发性肝衰竭[4]、重症肝损害[5]、重症肝炎[6]，急性胆汁淤积型肝炎[7]等.
, 百拇医药
2.4因果关系评估及转归[2,3,5] 肯定3例，很可能7例，可能3例，可疑1例.其中6例死亡(42.86%)，2例有后遗症(14.29%)，6例恢复正常(42.86%). 不合理用药3例(21.43%).
3 讨论非甾体类抗炎药物系指化学结构中不含有甾体母核的一类具有解热镇痛抗炎作用的药物，解热作用通过抑制环氧合酶从而抑制PGE大量释放，纠正发热状态时热敏神经元感受温热的域值上调，使体温调节中枢调定点恢复正常值达到降温;镇痛作用是通过抑制PG的合成，阻断PG的致痛作用及增敏作用而镇痛.这一类药物包括有:水杨酸类、苯胺类、砒唑酮类、吲哚美辛和硫茚酸、灭酸类、丙酸类、昔康类等[8]，由于消化系统及肝损害(每年5/10万)[7]等方面副作用比较大，限制了他们的使用.
尼美舒利化学名4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺，选择性抑制环氧合酶-2，其突出的优点是较少的消化系统不良反应，肝损害发生率很低，约1/100万[9]，因而被广泛地应用于炎症性疼痛的治疗.
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然而本次关于尼美舒利引起肝脏损害病例报告调查的结果显示:应用尼美舒利可能会引起严重的肝损害.调研结果显示有以下三个特点:(1)女性为多数(85.71%).(2)肝损害严重(40%死亡). (3)21.43 %与合并应用有潜在的肝损害药物有关.
尼美舒利引起肝损害作用机制目前不清楚,推测可能是非特异性反应、药物代谢动力学参数及分子结构因素的影响[2,3,6,7];人们正在探索尼美舒利引起肝损害的分子作用机制[9,10].Mingatto et al [11]初步证明:尼美舒利可导致离体大鼠肝细胞损害，这种作用可能基于线粒体失偶联使ATP产生减少[11].
虽然尼美舒利造成的肝损害发生率很低，但由于其危害的程度十分严重，已造成了药源性疾病[2-7]，西班牙的药物警戒系统已经向医生发出警告:医生应该警惕尼美舒利引起药物性肝炎的可能性，一旦有可疑问题要及时停药[12].2002-05，西班牙、土耳其、爱尔兰已将该药物由市场撤出[13].
, 百拇医药
近年来药物性肝炎的报道逐渐增加，据统计，至少有1000多种药物可引起药物性肝炎[14]，引起药物性肝炎的因素很多，其中有药物本身因素、个体差异、疾病本身、药物相互作用、药物代谢动力学参数、合理用药、食物因素等.有些药物致药物性肝炎可以达到50%. 及时发现并报道药物性肝炎对促进合理用药、保证药品安全有效、减少药源性疾病的发生意义重大.
我国对尼美舒利药物不良反应报道较少，可能有以下几个原因:(1)没有. (2)不重视.(3)发现与药物有关的肝损害，由于药物应用较多，不好下结论.(4)许多医院没有ADR监测专职人员.(5)从事ADR监测工作的专业人员的水平.笔者建议对尼美舒利的不良反应做大样本前瞻性的临床观察，指导合理用药.
我国ADR报告制度启动比较发达国家晚30a，至今只有14a的工作经验，临床对ADR报告重视不够，个别医疗单位在评职称过程中忽视或歧视ADR个案报道，误导医务人员追逐名利，急功近利，使许多医务人员放弃报道ADR个案报道，因此失去很多宝贵的临床资料.
, http://www.100md.com
本次调查结果提示应用尼美舒利确实存在潜在的严重肝损害的风险，相信这个数字还会增加.建议应用尼美舒利应遵循下列原则:(1)肝脏损害患者禁用尼美舒利.(2)应用尼美舒利应避免与有潜在肝损害的药物联合应用.(3)长期应用尼美舒利的患者应定期检查肝功指标，必要时应及时停止使用.
4 参考文献1 丁长海,徐叔云,梅俏,徐建华,王金凯,李常玉,魏伟,孙桂华.尼美舒利和萘普生随机双盲对照治疗类风湿关节炎.中国
临床药理学杂志 1998;15:9-13
2 Van Steenbergen W, Peeters P, De Bondt J, Staessen D, Buscher H,Laporta T, Roskams T, Desmet V. Nimesulide-
induced acute hepatitis: evidence from sixcases. J Hepatol 1998;29:135-141
, 百拇医药
3 关英,徐峰.洛美沙星、尼美舒利和三七总苷合用引起肝脏损害.药物不良反应杂志 2002;4:129
4 McCormick PA, Kennedy F, Curry M, Traynor O. COX 2 inhibitor andfulminant hepatic failure. The
Lancet 1999;353: 40-41
5 Merlani G, Fox M, Oehen HP, Cathomas G, Renner EL, Fattinger K,Schneemann M, Kullak-Ublick GA. Fatal
hepatoxicity secondary to nimesulide. Eur JClin Pharmacol 2001;57:321-326
, 百拇医药
6 Andrade RJ, Lucena MI , Fernandez MC, Gonzalez M. Fatal hepatitisassociated with nimesulide. J
Hepatol 2000;32:174
7 Romero-Gomez M, Nevado Santos M, Otero Fernandez MA, Fovelo MJ,Suarez-Garcia E, Castro Fernandez M.
Acute cholestatic hepatitis induced bynimesulide. Liver 1999;19:164-165
8 竺心影.药理学. 第3版.北京:人民卫生出版社, 1987:121-129
, 百拇医药
9 Boelsterli UA. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus onnimesulide. Drug Saf 2002;25:633-648
10 田耕,于皆平,罗和生,余保平,李建英.环氧合酶-2在急性肝损害中的作用机制.世界华人消化杂志 2002;10:24-27
11 Mingatto FE, Rodrigues T, Pigoso AA, Uyemura SA, Curti C, SantosAC. The critical role of mitochondrial
energetic impairment in the toxicity ofnimesulide to hepatocytes. J Pharmacol Exp Ther 2002;303:601-607
, http://www.100md.com
12 Macia MA, Carvajal A, del Pozo JG, Vera E, del Pino A.Hepatotoxicity associated with nimesulide: data from
the Spanish Pharmacovigilance system. ClinPharmacol Ther 2002;72:596-597
13 褚燕君.腺苷蛋氨酸治疗药物性肝炎19例.世界华人消化杂志 2001;9:1344-1345
14 刘静,韩志友,韩修武,管德林,高居忠.思美泰治疗环孢素肝中毒15例.世界华人消化杂志 2001;9:602-603, 百拇医药( 关 英,徐 峰,胡 莲,周甘平)
周甘平,湛江市中心人民医院药剂科 广东省湛江市 528475
项目负责人:徐峰,510280,广东省广州市,中国人民解放军第一军医大学珠江医院临床病理科. andrewfxu@sina.com.cn
电话:020-61643555 传真:020-61643899
收稿日期:2003-01-04 接受日期:2003-01-14
摘要
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目的:调查有关应用尼美舒利引起肝脏损害的病例报道，促进尼美舒利的合理用药.
方法:通过《中国生物医学文献数据库》及《美国国立医学图书馆网站》(Pub Med)检索尼美舒利引起肝脏损害的病例报道并进行分析整理.
结果:全球共有14例与应用尼美舒利有关的引起严重的肝损害病例报道，其中女12例(85.71%)，男2例(14.29%) ;13例出现黄疸(92.86%)，6例死亡(42.86%); 2例有后遗症(14.29%)，不合理用药3例(21.43%). 因果关系评估:肯定3例，很可能7例，可能3例，可疑1例.
结论:尼美舒利有极高的致严重肝损害用药风险，建议应用尼美舒利应遵循下列原则:(1)肝脏损害患者禁用尼美舒利.(2)避免与有肝损害的药物联合应用.(3)长期应用尼美舒利的患者应定期检查肝功指标，必要时应及时停止使用.
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关英,徐峰,胡莲,周甘平.尼美舒利引起肝脏损害14例.世界华人消化杂志 2003;11(6):859-860
0 引言尼美舒利是1985年在意大利上市的新一代的非甾体抗炎镇痛药物[1]，选择性地抑制环氧化酶-2(COX-2)，抑制炎症过程所有递质，抑制组胺的释放，临床上用于风湿痛、外伤痛、癌症疼痛等.尼美舒利因消化道副作用比较小而被临床广泛接受.近年来全球已有多起与应用尼美舒利有关的重度肝脏损害的报道，本文拟对全球因应用尼美舒利有关而造成肝损害的文献报道进行前瞻性调查，并对合理性用药进行初步评价.
1 材料和方法
1.1 材料 检索1996/2002《中国生物医学文献数据库》及《美国国立医学图书馆网站》(MEDLINE/PubMed)有关尼美舒利引起肝脏损害的文献.调查的文献来自以下几个国家:西班牙、爱尔兰、土耳其、中国、比利时、瑞士、美国等.
, http://www.100md.com
1.2 方法 建立表格，按照统一的调查内容对尼美舒利引起肝损害的报道逐项进行登记，包括患者年龄、性别、原患疾病、用药剂量、给药途径、服药天数、用药原因，合并用药、治疗结果、临床诊断、肝损害程度、转归等.因果关系评估方法:药物不良反应因果关系评价按我国卫生部药物不良反应监测中心颁布的标准分为肯定、很可能、可能及可疑4级标准及VanSteenbergen et al [2]采用的法国国际会议上达成共识的评分标准:即药物不良反应因果关系评分结果:>8分为肯定，6-8分为很可能，3-5分为可能，<3分为可疑.不良反应转归按其治疗的进程及结局分治愈、好转、有后遗症和因药物不良反应死亡4项.
2 结果
2.1一般情况 患者年龄22-81岁，平均年龄57.7岁，女12例(85.71%)，男2例(14.29%)，用药剂量分别为100mg/d、200 mg/d，全部为口服给药，用药天数最少有1d(200 mg/d)，最多229d，平均用药60.2d. 用药原因包括:慢性腰痛2例、慢性关节炎2例、膝关节炎2例、类风湿性关节炎1例、关节痛2例，胶原病1例、胰腺癌1例、手外伤1例，变形性骨炎1例，未注明用药原因1例.所有患者否认曾患有肝炎、输血、酗酒、吸毒、吸烟、药物过敏等[2-7].
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2.2 合并用药情况 14例肝损害病例的报道中三例合并用药情况分别如下:病例1[3]: 22岁女性，因右手指骨外伤恢复期伤口感染服用尼美舒利200mg/d，合并应用洛美沙星(200mg/d)和三七总苷(150mg/d). 病例2[4]:58岁女性，因患慢性腰痛服用尼美舒利200mg/d，合并应用妊马雌酮(conjugatedoestrogens). 病例3[5]: 57岁女性，因患慢性腰痛服用尼美舒利100mg/d合并应用兰索拉唑(20mg/d)和奥沙西泮(每晚15mg). 上述3例中2例被诊断为:尼美舒利致暴发性肝衰竭并死亡，1例被诊断为药物性肝炎并有后遗症.
2.3肝损害出现的时间、临床表现、临床诊断 14例服用尼美舒利后出现肝损害患者的临床症状都发生在用药1wk以后[2-7]，主要临床症状依出现先后顺序包括:皮疹、恶心、呕吐、皮肤黄染.生化指标显示:肝功异常，AST、ALT持续增高等.影像学检查结果有:胆囊壁增厚、胆汁淤积、肝脏表面不规则.组织学检查结果有:肝细胞坏死、外周小动脉桥坏死等.无心血管疾病、呼吸系统疾病的临床表现.临床诊断分别为:急性肝炎[2]、药物性肝炎[3]、暴发性肝衰竭[4]、重症肝损害[5]、重症肝炎[6]，急性胆汁淤积型肝炎[7]等.
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2.4因果关系评估及转归[2,3,5] 肯定3例，很可能7例，可能3例，可疑1例.其中6例死亡(42.86%)，2例有后遗症(14.29%)，6例恢复正常(42.86%). 不合理用药3例(21.43%).
3 讨论非甾体类抗炎药物系指化学结构中不含有甾体母核的一类具有解热镇痛抗炎作用的药物，解热作用通过抑制环氧合酶从而抑制PGE大量释放，纠正发热状态时热敏神经元感受温热的域值上调，使体温调节中枢调定点恢复正常值达到降温;镇痛作用是通过抑制PG的合成，阻断PG的致痛作用及增敏作用而镇痛.这一类药物包括有:水杨酸类、苯胺类、砒唑酮类、吲哚美辛和硫茚酸、灭酸类、丙酸类、昔康类等[8]，由于消化系统及肝损害(每年5/10万)[7]等方面副作用比较大，限制了他们的使用.
尼美舒利化学名4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺，选择性抑制环氧合酶-2，其突出的优点是较少的消化系统不良反应，肝损害发生率很低，约1/100万[9]，因而被广泛地应用于炎症性疼痛的治疗.
, http://www.100md.com
然而本次关于尼美舒利引起肝脏损害病例报告调查的结果显示:应用尼美舒利可能会引起严重的肝损害.调研结果显示有以下三个特点:(1)女性为多数(85.71%).(2)肝损害严重(40%死亡). (3)21.43 %与合并应用有潜在的肝损害药物有关.
尼美舒利引起肝损害作用机制目前不清楚,推测可能是非特异性反应、药物代谢动力学参数及分子结构因素的影响[2,3,6,7];人们正在探索尼美舒利引起肝损害的分子作用机制[9,10].Mingatto et al [11]初步证明:尼美舒利可导致离体大鼠肝细胞损害，这种作用可能基于线粒体失偶联使ATP产生减少[11].
虽然尼美舒利造成的肝损害发生率很低，但由于其危害的程度十分严重，已造成了药源性疾病[2-7]，西班牙的药物警戒系统已经向医生发出警告:医生应该警惕尼美舒利引起药物性肝炎的可能性，一旦有可疑问题要及时停药[12].2002-05，西班牙、土耳其、爱尔兰已将该药物由市场撤出[13].
, 百拇医药
近年来药物性肝炎的报道逐渐增加，据统计，至少有1000多种药物可引起药物性肝炎[14]，引起药物性肝炎的因素很多，其中有药物本身因素、个体差异、疾病本身、药物相互作用、药物代谢动力学参数、合理用药、食物因素等.有些药物致药物性肝炎可以达到50%. 及时发现并报道药物性肝炎对促进合理用药、保证药品安全有效、减少药源性疾病的发生意义重大.
我国对尼美舒利药物不良反应报道较少，可能有以下几个原因:(1)没有. (2)不重视.(3)发现与药物有关的肝损害，由于药物应用较多，不好下结论.(4)许多医院没有ADR监测专职人员.(5)从事ADR监测工作的专业人员的水平.笔者建议对尼美舒利的不良反应做大样本前瞻性的临床观察，指导合理用药.
我国ADR报告制度启动比较发达国家晚30a，至今只有14a的工作经验，临床对ADR报告重视不够，个别医疗单位在评职称过程中忽视或歧视ADR个案报道，误导医务人员追逐名利，急功近利，使许多医务人员放弃报道ADR个案报道，因此失去很多宝贵的临床资料.
, http://www.100md.com
本次调查结果提示应用尼美舒利确实存在潜在的严重肝损害的风险，相信这个数字还会增加.建议应用尼美舒利应遵循下列原则:(1)肝脏损害患者禁用尼美舒利.(2)应用尼美舒利应避免与有潜在肝损害的药物联合应用.(3)长期应用尼美舒利的患者应定期检查肝功指标，必要时应及时停止使用.
4 参考文献1 丁长海,徐叔云,梅俏,徐建华,王金凯,李常玉,魏伟,孙桂华.尼美舒利和萘普生随机双盲对照治疗类风湿关节炎.中国
临床药理学杂志 1998;15:9-13
2 Van Steenbergen W, Peeters P, De Bondt J, Staessen D, Buscher H,Laporta T, Roskams T, Desmet V. Nimesulide-
induced acute hepatitis: evidence from sixcases. J Hepatol 1998;29:135-141
, 百拇医药
3 关英,徐峰.洛美沙星、尼美舒利和三七总苷合用引起肝脏损害.药物不良反应杂志 2002;4:129
4 McCormick PA, Kennedy F, Curry M, Traynor O. COX 2 inhibitor andfulminant hepatic failure. The
Lancet 1999;353: 40-41
5 Merlani G, Fox M, Oehen HP, Cathomas G, Renner EL, Fattinger K,Schneemann M, Kullak-Ublick GA. Fatal
hepatoxicity secondary to nimesulide. Eur JClin Pharmacol 2001;57:321-326
, 百拇医药
6 Andrade RJ, Lucena MI , Fernandez MC, Gonzalez M. Fatal hepatitisassociated with nimesulide. J
Hepatol 2000;32:174
7 Romero-Gomez M, Nevado Santos M, Otero Fernandez MA, Fovelo MJ,Suarez-Garcia E, Castro Fernandez M.
Acute cholestatic hepatitis induced bynimesulide. Liver 1999;19:164-165
8 竺心影.药理学. 第3版.北京:人民卫生出版社, 1987:121-129
, 百拇医药
9 Boelsterli UA. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus onnimesulide. Drug Saf 2002;25:633-648
10 田耕,于皆平,罗和生,余保平,李建英.环氧合酶-2在急性肝损害中的作用机制.世界华人消化杂志 2002;10:24-27
11 Mingatto FE, Rodrigues T, Pigoso AA, Uyemura SA, Curti C, SantosAC. The critical role of mitochondrial
energetic impairment in the toxicity ofnimesulide to hepatocytes. J Pharmacol Exp Ther 2002;303:601-607
, http://www.100md.com
12 Macia MA, Carvajal A, del Pozo JG, Vera E, del Pino A.Hepatotoxicity associated with nimesulide: data from
the Spanish Pharmacovigilance system. ClinPharmacol Ther 2002;72:596-597
13 褚燕君.腺苷蛋氨酸治疗药物性肝炎19例.世界华人消化杂志 2001;9:1344-1345
14 刘静,韩志友,韩修武,管德林,高居忠.思美泰治疗环孢素肝中毒15例.世界华人消化杂志 2001;9:602-603, 百拇医药( 关 英,徐 峰,胡 莲,周甘平)
